Nefrolitíase – Orson W Moe Khashayar Sakhaee Naim M Maalouf

Nefrolitíase – Orson W. Moe, Khashayar Sakhaee, Naim M. Maalouf

Orson W. Moe, MD

Professor, Department of Internal Medicine, Charles and Jane Pak Center for Mineral Metabolism and Clinical Research, University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, TX

Khashayar Sakhaee, MD

Professor, Department of Internal Medicine, Charles and Jane Pak Center for Mineral Metabolism and Clinical Research, University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, TX

Naim M. Maalouf, MD

Assistant Professor, Department of Internal Medicine, Charles and Jane Pak Center of Mineral Metabolism and Clinical Research, University for Texas Southwestern Medical Center, Dallas, TX

Definição da doença

         O termo nefrolitíase, frequentemente empregado como sinônimo de urolitíase, refere-se à formação de cálculos sólidos constituídos de proteína e materiais cristalinos, junto ao lúmen do trato urinário, fixos ao uroepitélio. Existe um número desconhecido e provavelmente amplo de indivíduos com nefrolitíase subclínica, que não apresentam sinais nem sintomas. A nefrolitíase tem afligido os seres humanos desde os primeiros registros históricos e tem sido observada em uma ampla gama de animais. O rim de um mamífero terrestre enfrenta um desafio formidável ao ser incumbido da tarefa de excretar uma enorme quantidade de solutos altamente insolúveis contidos em um volume bastante pequeno. Numerosos mecanismos de defesa contribuem para evitar que os cristais se formem e fiquem aderidos ao uroepitélio. Contudo, a fisiologia é imperfeita, e a falha no desempenho desta tarefa resulta na nefrolitíase. Esta condição, vale lembrar, não constitui um “diagnóstico” verdadeiro, uma vez que os cálculos renais podem se formar devido a uma ampla gama de doenças subjacentes. Conceitualmente, o diagnóstico de nefrolitíase por si só é um diagnóstico tanto quanto o são  febre ou edema. É dever do clínico procurar e descobrir a patofisiologia subjacente, bem como a causa da formação dos cálculos renais.

Epidemiologia

         A nefrolitíase constitui um problema de saúde global que permeia todas as regiões geográficas e classes econômicas. As estimativas atuais apontam uma incidência anual de 1%, prevalência de 3 a 5% e um risco vitalício de 25%.¹ A incidência da urolitíase tem aumentado com o passar do tempo.² A nefrolitíase é recorrente na maioria dos casos e este aspecto, na maioria dos indivíduos, transforma-a em uma aflição que persiste por toda a vida.³ Trata-se de uma condição mais comum entre os homens do que entre as mulheres durante a maior parte da fase adulta, exceto na 6ª década da vida, quando sua incidência é nivelada.⁴ Existem variações geográficas em termos de prevalência dos cálculos, tendo sido identificados “cinturões de cálculos” regionais que foram atribuídos a fatores genéticos e ambientais (p. ex., clima quente [perda de líquidos] e exposição ao Sol [vitamina D]). A prevalência entre hispânicos e asiáticos é intermediária entre aquela observada nas populações de brancos e afrodescendentes.⁴ O risco de nefrolitíase é mais alto em indivíduos obesos.^2,5 Um índice de massa corporal ou uma circunferência de cintura maiores e um ganho de peso da ordem de 15,9 kg desde o início da fase adulta são fatores que estão associados a maior risco de formação de cálculos.⁵ A distribuição dos tipos de cálculos no mundo ocidental difere de um estudo para outro, mas pode ser representada pelas seguintes estimativas: oxalato de cálcio, 65%; fosfato de cálcio, 15%; ácido úrico, 10%; cistina, 2%; e estruvita, 5%.^6,7

         O Urological Diseases in America Project calculou para o ano de 2000, nos Estados Unidos, uma estimativa de gasto conservadora anual com casos de nefrolitíase da ordem de alguns bilhões de dólares. Esta estimativa demonstra a carga nos  indivíduos em idade produtiva e na sociedade em geral. As estratégias de tratamento que empregam testes simples e terapias farmacológicas econômicas mostraram-se eficazes e custo-efetivas.⁸ Um estudo retrospectivo de pacientes seguidos durante 20 anos demonstrou a eficácia sustentada da terapia médica na promoção de melhora dos parâmetros bioquímicos e eventos clínicos.⁹

Etiologia e genética

         Conforme já mencionado, a nefrolitíase pode surgir a partir de uma ampla variedade de etiologias subjacentes. Definitivamente, não é do melhor interesse para o paciente quando o clínico trata a nefrolitíase como um diagnóstico final, sem investigar de forma mais aprofundada a etiologia subjacente. A natureza recorrente dos cálculos renais e o fato de haver numerosas etiologias subjacentes tratáveis e potencialmente prejudiciais exigem um grau mínimo de avaliação de todos os pacientes formadores de cálculos. A Tabela 1 apresenta uma lista de etiologias, e mais detalhes são fornecidos na seção sobre diagnóstico, adiante. O baixo volume de urina atribuído à baixa ingesta de líquidos ou às perdas cutâneas e/ou intestinais constitui um fator de risco universal.¹⁰ Uma elevada ingesta proteica impõe um risco 3 vezes maior de desenvolvimento de hipercalciúria, hipocitratúria e hiperuricosúria.¹¹ Uma elevada ingesta de sal invariavelmente aumenta a excreção de cálcio¹² e tem o potencial de diminuir a concentração de citrato na urina. Uma ampla variedade de doenças metabólicas sistêmicas aumenta o risco de formação de cálculos [Tabela 1]. O hiperparatireoidismo e algumas doenças granulomatosas, como a sarcoidose, acarretam elevação da excreção urinária de cálcio.¹³ A gota, o diabetes de tipo 2 e a síndrome metabólica estão associados a um risco geral aumentado de formação de cálculos, contudo foi comprovada a relação destes fatores com cálculos de ácido úrico.^14,15 Uma variedade de doenças intestinais pode acarretar a formação de cálculos renais via mecanismos que se sobrepõem a algumas condições já discutidas: perda de sódio e líquidos (baixo volume de urina), perda de potássio e álcali (hipocitratúria) e formação de complexos de cálcio e gordura com consequente aumento da absorção intestinal de oxalato. Quando a investigação de etiologias conhecidas é infrutífera, recorre-se aos termos descritivos (p. ex., “hipercalciúria idiopática”) sobretudo para fins de comunicação. A hipercalciúria idiopática consiste em uma coleção heterogênea de anormalidades, que inclui a hiperabsorção intestinal de cálcio, reabsorção óssea aumentada e vazamento de cálcio urinário.¹⁶ Há também pacientes que apresentam excreção aumentada de oxalato, mas sem causas intestinais ou metabólicas identificáveis. Conforme é detalhado a seguir [ver História], os fármacos podem alterar a composição bioquímica da urina e aumentar o risco de formação de cálculos ou, em alguns casos inusitados, os próprios fármacos podem se precipitar na urina e produzir um nefrólito de fármaco.

Tabela 1. Etiologia da nefrolitíase

*Os tipos de cálculo raros foram omitidos.

         Em muitas doenças mendelianas monogênicas incomuns, os cálculos renais integram as manifestações da condição.^17,18 Ainda que seja pouco comum, os clínicos devem saber da existência destas condições, as quais estão resumidas na Tabela 2. Os tipos mais comuns de cálculos renais encontrados na prática são mais provavelmente traços complexos poligênicos associado a componentes ambientais. Este último tipo é discutido nesta seção. O agrupamento familiar da nefrolitíase foi observado já no início do século XIX.¹⁹ A evidência de um componente genético determinante de cálculos renais é bem aceita, embora a maioria dos dados se baseiem na demonstração de relações de correlação, em vez de relações causativas. Os estudos epidemiológicos que empregam modelos estatísticos foram realizados no contexto de estudos sobre agregação familiar e gêmeos. Também foram realizadas tentativas de se estabelecer uma associação de genótipo-fenótipo ou uma ligação com genes candidatos específicos. Além disso, foram conduzidos estudos de associação genômica ampla. Um breve resumo de diversos estudos populacionais indica que cerca de 40% dos pacientes formadores de cálculo apresentam história familiar positiva, com um risco relativo aproximado de 4 vezes para um familiar e uma contribuição genética geral para o risco de formação de cálculos em torno de 50%. Em um estudo envolvendo a análise de 2.000 gêmeos monozigóticos e 1.400 gêmeos dizigóticos, observou-se uma taxa de concordância de 32% entre os gêmeos monozigóticos e de 17% entre os gêmeos dizigóticos.²⁰ No caso dos pares de gêmeos discordantes, parte do efeito poupador presente no irmão não afetado pode ser potencialmente atribuída a fatores ambientais.

Tabela 2. Causas monogênicas de nefrolitíase*

AD = autossômico dominante; AR = autossômico recessivo; dATR = acidose tubular renal distal; LX = ligado ao X; PTH = paratormônio.

*Foram omitidas numerosas doenças monogênicas raras distintas que estão associadas à disfunção tubular proximal e à suscetibilidade à nefrolitíase hipercalciúrica. Alguns exemplos de doenças (gene e proteína entre parênteses) incluem a tirosemia de tipo 1 (FAH, fumarilacetoacetato hidrolase), doença do armazenamento de glicogênio de tipo 1a (G6PC, glicose-­6-fosfatase), doença de Wilson (ATP7B, ATPase translocadora de cobre de tipo P), síndrome de Liddle (SCNN1B/G, subunidades do canal de sódio epitelial) e pseudo- hipoaldosteronismo de tipo 2 (WNK4, serina-treonina quinase sem lisina).

Patofisiologia

         É bem reconhecido que a nefrolitíase é uma doença sistêmica.²¹ Mesmo quando o paciente apresenta envolvimento aparente apenas do trato urinário, existem múltiplas anormalidades subclínicas subjacentes à síndrome. Este conceito é importante por vários motivos. Do ponto de vista de um clínico, é importante estar a par da natureza multiórgãos para que seja possível estabelecer um diagnóstico correto e prescrever as devidas medidas terapêuticas. Os formadores de cálculo renal apresentam menor densidade óssea e risco aumentado de fraturas.²² A hiperoxalúria pode ser útil como sentinela da patologia intestinal. A formação de cálculos de ácido úrico pode ser precursora de um diabetes de tipo 2 subjacente. Em termos de patofisiologia, a natureza sistêmica da doença representa a chave para a descoberta da raiz das anormalidades bioquímicas urinárias e para o planejamento de uma terapia específica.

         É possível considerar a patofisiologia em 3 categorias conceituais amplas. Para haver formação de cálculos, são necessários (1) uma concentração excessiva de soluto(s) com excesso de solubilidade na urina; (2) desequilíbrio de modificadores (promotores e inibidores) de cristalização na urina; e (3) anormalidades epiteliais que permitam a fixação e subsequente desenvolvimento destes cristais em nefrólitos [Figura 1]. Estes fatores atuam em conjunto e eventualmente resultam na formação de um cálculo renal.

 

         A concentração excessiva de solutos modestamente solúveis na urina pode ser causada por uma gama bastante ampla de anormalidades sistêmicas. Uma explicação detalhada sobre este aspecto foge ao escopo deste capítulo. Todavia, as anormalidades associadas a cada um dos solutos listados na Figura 1 podem resultar de múltiplos mecanismos e frequentemente ocorrem combinadas em um dado paciente. Mais uma vez, isto destaca a importância da realização de pelo menos 1 tipo de avaliação da patofisiologia subjacente da nefrolitíase na prática clínica. Como os solutos que contribuem diretamente para a formação de cálculos estão sempre presentes em concentrações superiores a suas próprias solubilidades, até mesmo na urina normal, estes solutos permanecem em solução somente por meio da ação protetora dos inibidores de cristalização, aglomeração e crescimento.²³ A lista de inibidores putativos é longa, e muitos ainda são pouco conhecidos.²⁴ O inibidor de cálculos mais bem estudado é o citrato. O citrato quela o cálcio com alta afinidade em um complexo solúvel, prevenindo a ligação do cálcio ao oxalato e fosfato para formação de complexos insolúveis.^25,26 Além disso, o citrato inibe a aglomeração e o desenvolvimento dos cristais.^25,26 O distúrbio envolvendo este inibidor (hipocitratúria) constitui uma das principais causas identificáveis e tratáveis da nefrolitíase. Embora a cristalúria seja comumente observada em indivíduos normais, estes cristais não aderem ao uroepitélio nem se transformam em nefrólito. Os fatores epiteliais que permitem a formação de cálculos são conhecidos apenas para os cálculos de oxalato de cálcio comuns. As informações existentes sobre os outros tipos de cálculos são bastante limitadas. O evento primário parece ser a deposição de fosfato de cálcio no interstício medular renal, que eventualmente sofre disseminação, erosão e se projeta para dentro do lúmen do ducto coletor, junto às papilas, atuando como uma placa que serve de âncora e plataforma de adesão para aglomeração e crescimento [Figura 1].²⁷ Por fim, a prevenção bem-sucedida da formação de cálculos está apoiada na compreensão da patofisiologia da formação destas placas.

Diagnóstico

Apresentação clínica

         Os cálculos renais podem ser assintomáticos e apresentar-se como um achado incidental. A lombalgia e a dor no flanco constituem as manifestações clínicas mais comuns de cálculos renais. Estas manifestações surgem com o deslocamento do cálculo renal no ureter. A dor resulta do aumento da pressão intraluminal e da estimulação das terminações nervosas na mucosa do ureter. Originando-se nas costas ou no flanco e irradiando para a virilha, esta dor geralmente é intensa e do tipo cólica. A localização do cálculo no ureter determina o sítio da dor. Os cálculos localizados na porção superior do ureter podem gerar dor testicular, enquanto os cálculos localizados na porção média do ureter podem mimetizar uma apendicite de lado direito ou uma diverticulite no lado esquerdo. A cólica renal pode estar associada a náuseas e vômitos, pois o trato gastrintestinal compartilha a inervação com o sistema geniturinário. A aproximação do cálculo renal da bexiga urinária frequentemente é acompanhada da manifestação de sintomas, como frequência urinária, disúria e incontinência urinária. Nestes casos, a condição pode mimetizar ou coexistir com uma infecção do trato urinário. Entretanto, estas manifestações podem ser observadas em distúrbios do trato urinário diferentes da doença do cálculo renal, como na pielonefrite ou na obstrução ureteral extrínseca, em decorrência de várias anormalidades, incluindo as lesões ginecológicas, retroperitoneais e vasculares. Os cálculos renais também podem ser acompanhados por uma hematúria grosseira e pela eliminação de coágulo sanguíneo.²⁸

História

         A obtenção de uma história conduzida de forma detalhada exerce papel importante no diagnóstico e tratamento dos cálculos renais. Uma história abrangente deve considerar as etiologias [Tabela 1] e identificar as anormalidades sistêmicas, como a presença de doença intestinal, distúrbios da homeostasia do cálcio (incluindo o hiperparatireoidismo primário) e condições associadas à superprodução extrarrenal de 1,25-di-hidroxivitamina D (como as doenças granulomatosas). Outras condições incluem a artrite gotosa, diabetes de tipo 2, infecções recorrentes no trato urinário e distúrbios neurológicos que requerem cateterismo vesical de demora ou intermitente, instrumentações urológicas repetidas, vários tratamentos farmacológicos e cirurgia bariátrica.

         Alguns fatores ambientais importantes que influenciam o desenvolvimento de cálculos renais são o clima e a frequência e intensidade dos exercícios. Foi sugerido que os cálculos renais são mais prevalentes no sul dos Estados Unidos (devido às temperaturas mais altas), durante os verões mais prolongados, em grupos de militares que treinam em ambientes de alta temperatura, em trabalhadores submetidos a exposição diária a condições quentes e em indivíduos que se engajam na prática de exercícios físicos durante os meses de verão.^29,30

         A dieta também exerce papel importante como fator de risco para a formação de cálculos renais. Constatou-se que o consumo de grandes quantidades de sal e proteína aumenta bastante a formação de cálculos renais.^31,32 Isto resulta do efeito calciúrico destes fatores. Além disso, o consumo elevado de proteínas pode aumentar o risco de formação de cálculos de oxalato de cálcio por aumentar as cargas dietéticas de ácido e purina, com consequente diminuição do pH e do conteúdo de citrato da urina e aumento da concentração urinária de ácido úrico.

         Apesar de o papel da ingesta aumentada de cálcio não ter sido diretamente explorado em pacientes formadores de cálculos renais, estudos epidemiológicos sugeriram a existência de uma associação entre menor risco de formação de cálculos renais e maior ingesta de cálcio da dieta.^33-35 Ao contrário do cálcio da dieta, o aumento da suplementação de cálcio e vitamina D foi associado ao risco aumentado de nefrolitíase.³⁶ Entretanto, o mecanismo patofisiológico por trás da ação protetora do cálcio aumentado da dieta ainda não foi totalmente elucidado. Foi proposto que este mecanismo pode envolver a complexação do oxalato luminal intestinal e, desta forma, diminuir a excreção urinária de oxalato.

         Também foi demonstrado que vários fármacos vendidos sem prescrição médica e/ou suplementos dietéticos aumentam o risco de formação de cálculos renais.³⁷ Este risco aumentado é atribuído a uma alteração metabólica que afeta os fatores de risco de formação de cálculos renais ou resulta da cristalização do fármaco na urina atribuível a uma baixa solubilidade. No primeiro grupo, estão incluídos os suplementos de cálcio e vitamina D, os inibidores de anidrase carbônica (acetazolamida, topiramato e zonisamida), laxantes, probenecida, ácido ascórbico e tratamento com álcali em excesso. A outra classe inclui o triamtereno, inibidores de protease (indinavir, atazanavir e nelfinavir), guaifenesina, efedrina, antiácidos (trissilicato de magnésio) e antimicrobianos (sulfonamidas e quinolonas).

         Os fatores genéticos exercem impacto sobre o risco de nefrolitíase, atuando como um traço complexo poligenético. Além disso, há doenças monogênicas raras e distintas que se manifestam como cálculos renais [Tabela 2]. A ocorrência familiar de nefrolitíase hipercalciúrica entre indivíduos do sexo masculino associada a comprometimento renal e proteinúria de baixo peso molecular pode estar relacionada a um distúrbio ligado ao X recessivo, encontrado em pacientes com doença de Dent.³⁸ A ocorrência familiar de cálculos renais e nefrocalcinose em indivíduos do sexo masculino com glaucoma ou catarata em fase inicial é sugestiva da síndrome de Lowe.³⁹ Uma herança recessiva autossômica foi observada em pacientes com hiperoxalúria primária,⁴⁰ sendo que tanto os traços autossômicos recessivos como os traços autossômicos dominantes com penetrância incompleta foram encontrados em pacientes com cistinúria.⁴¹ Além disso, tanto a herança autossômica dominante como a herança autossômica recessiva foram descritas em pacientes com acidose tubular renal distal (dATR).⁴²

Exame físico

         No contexto de uma condição aguda, os achados do exame físico incluem a sensibilidade junto ao ângulo costovertebral, hipertensão e taquicardia, que são mais provavelmente atribuíveis a uma dor severa e persistente. A febre é pouco frequente e, quando detectada, implica na necessidade de exclusão da hipótese de infecção no trato urinário. Ocasionalmente, o paciente pode apresentar espasmo muscular na região inferior das costas. No contexto da doença crônica, o exame físico pode fornecer achados que refletem doenças subjacentes predisponentes à formação de cálculos renais.

Achados laboratoriais

Bioquímica sérica

         A avaliação laboratorial de todos os pacientes formadores de cálculos renais requer a determinação de todos os componentes bioquímicos do soro em jejum (eletrólitos [incluindo cálcio e fósforo], função renal e ácido úrico) e dos níveis de paratormônio (PTH). A medida das concentrações séricas de calcitriol é o exame ideal e pode ser considerada para situações específicas ou para fins de pesquisa. O achado de níveis séricos baixos de potássio e CO₂ é sugestivo de uma acidose sem aumento do anion gap que, por sua vez, é indicativa da presença de dATR ou de uma condição de diarreia crônica. A hiperuricemia é sugestiva do diagnóstico de nefrolitíase por ácido úrico. Uma concentração sérica de cálcio total elevada e baixos níveis de fósforo no soro associados a uma alta concentração de PTH indicam o diagnóstico de hiperparatireoidismo primário. O achado de baixos níveis séricos de fósforo associados a níveis séricos de PTH normais são sugestivos da ocorrência de vazamento de fósforo renal. Nesta última condição, o paciente pode desenvolver hipercalciúria em decorrência da elevada concentração sérica de calcitriol, como resultado da hipofosfatemia, com consequente aumento da absorção intestinal de cálcio.

Análise dos cálculos

         A análise dos cálculos é valiosa quando estes são recuperados. O achado cristalográfico de um cálculo ajuda a identificar a ocorrência de cálculos que são encontrados com pouca frequência, como os cálculos de cistina e aqueles induzidos por infecção, o quepode mudar o planejamento do tratamento. A análise de cálculos também é útil para estabelecer o diagnóstico de cálculos de ácido úrico e de cálculos extremamente raros, como os cálculos de 2,8-hidroxiadenina ou aqueles induzidos por fármacos (p. ex., cálculos de triamtereno, inibidor de protease, antimicrobianos e efedrina). A presença de cálculos de urato de amônio indica o uso abusivo de laxantes e é observada com mais frequência em pacientes infectados pelo HIV/aidéticos,⁴³ como resultado de uma diarreia prolongada.

Urinálise

         O teste urina com fita reagente é útil. A piúria é sugestiva de uma infecção no trato urinário que pode ser adicionalmente comprovada com uma cultura de urina positiva. O teste de urina com fita reagente também ajuda a encontrar cristais de anéis de benzeno, que são indicativos de cistinúria. Entretanto, os cristais de oxalato de cálcio, fosfato de cálcio e ácido úrico são inespecíficos e também podem ser encontrados na urina de indivíduos normais.

         Todos os pacientes – independentemente do grau de severidade da doença do cálculo renal – devem passar por uma avaliação metabólica. Contudo, foi sugerido que uma avaliação metabólica simplificada deve ser considerada em casos de pacientes formadores de cálculo renal único, enquanto uma avaliação extensiva é necessária em casos de formadores recorrentes de cálculo renal e indivíduos que apresentam alto risco de formação recorrente de cálculos, como os pacientes com hiperparatireoidismo, dATR, diarreia crônica ou cálculos de ácido úrico, bem como os indivíduos obesos e populações pediátricas com cálculos renais [Tabela 3].

Tabela 3. Exames diagnósticos para pacientes com nefrolitíase

PTH = paratormônio.

Avaliação metabólica simplificada

         Além dos exames sorológicos, uma avaliação simples inclui a obtenção de um perfil urinário de 24 horas aleatório único composto por volume total, pH, creatinina, cálcio, oxalato, citrato, sulfato, ácido úrico, cloreto e amônio [Tabela 4]. Entretanto, falta consenso quanto ao número de coletas de urina de 24 horas aleatórias necessárias para determinar o risco de formação de cálculo renal.^44-46 Contudo, como estas são coletas ambulatoriais sob uma dieta ao acaso, os médicos da prática devem considerar a ingesta dietética do paciente (p. ex., sal e proteína). Está comprovado, por exemplo, que o consumo elevado de sal aumenta a excreção de cálcio na urina.³¹ Nestas circunstâncias, deve ser adotado um fator de correção de 40 mg/dia de cálcio para cada incremento de 100 mEq de uma concentração urinária de sódio acima do valor desejado de 100 mEq/dia.

Tabela 4. Interpretação dos perfis bioquímicos urinários

dATR = acidose tubular renal distal; ECA = enzima conversora de angiotensina; GI = gastrintestinal.

Estes limites estão expressos em média ± 2 desvios padrões (para cálcio, oxalato, ácido úrico, pH, sódio, sulfato e fósforo) ou em média –2 desvios padrões (para citrato, pH e magnésio) em relação ao normal.³¹

Avaliação metabólica extensiva

         Além da coleta de urina de 24 horas aleatória para análise bioquímica, conforme descrito anteriormente, uma avaliação extensiva também consiste na obtenção de uma amostra de urina de 24 horas após um período de 1 semana sob uma dieta orientada que forneça cerca de 400 mg/dia de cálcio, 100 mEq/dia de sódio e restrição de alimentos ricos em oxalato.⁴⁷ Existem 3 exames adicionais que podem ser realizados ao final da coleta de urina de 24 horas restrita: proporção cálcio-creatinina de jejum na urina de 2 horas; excreção de fósforo fracionada urinária; e proporção cálcio-creatinina na urina de 4 horas após uma carga oral de 1 g de cálcio. Entretanto, estes são testes opcionais que podem ser úteis apenas como ferramenta de pesquisa ou em clínicas especializadas em cálculos. Devido à alta prevalência de fraturas ósseas em formadores de cálculos de cálcio, a análise de densidade mineral óssea via absorciometria por raios X de dupla energia é realizada em algumas clínicas especializadas. A interpretação destes perfis bioquímicos urinários é ilustrada na Tabela 4.

Supersaturação urinária

         A utilidade clínica da medida de supersaturação urinária não obteve ampla aceitação. Entretanto, as razões de supersaturação urinária têm sido relatadas como parte do exame de bioquímica urinária por alguns laboratórios comerciais. Um estudo realizado em um centro especializado em cálculos renais demonstrou a diminuição da supersaturação de oxalato de cálcio acompanhada da diminuição do número de cálculos renais formados.⁴⁸ Em um método – a razão de supersaturação relativa (RSR) – a supersaturação urinária é definida como sendo a razão do produto da atividade calculado para determinada amostra de urina pelo produto da respectiva solubilidade termodinâmica.⁴⁹ Neste caso, valores maiores do que 1 indicam supersaturação e valores menores do que 1 apontam subsaturação. Outro método descrito – a supersaturação relativa (SR) urinária – é calculado como razão do produto de atividade (ou concentração de ácido úrico não dissociado) em determinada amostra de urina em particular pela média do produto de atividade correspondente (ou ácido úrico não dissolvido) de indivíduos normais. O limite superior normal para SR de oxalato de cálcio, brushita, urato monossódico e ácido úrico é definido como sendo igual a 2.⁵⁰

Exames de imagem

         Além da história clínica e da avaliação laboratorial, os pacientes com suspeita de terem cálculos renais devem ser submetidos a exames de imagem, que podem incluir exame de radiografia abdominal para visualização dos rins, ureteres e bexiga (RUB), exame de ultrassonografia, tomografia computadorizada sem contraste (TCSC), pielografia endovenosa (PIV) e ressonância magnética (RM).

Radiografia dos rins, ureteres e bexiga (RUB)

         A radiografia simples apresenta sensibilidade (45 a 58%) e especificidade limitadas (60 a 77%) para o diagnóstico de cálculos renais.²⁸ Os pacientes que eliminam os cálculos renais espontaneamente podem ser seguidos via exame de radiografia de RUB.

Ultrassonografia

         A ultrassonografia é uma técnica confiável, não invasiva e rápida que, mais significativamente, exclui a radiação ionizante e o uso de material de contraste. Por isso, pode ser usada com segurança como método de avaliação para crianças, gestantes com suspeita de nefrolitíase e pacientes com comprometimento da função renal.⁵¹ Uma de suas limitações pode ser a perda de 20 a 30% dos casos de obstrução do trato urinário aguda causada pela presença de um cálculo no ureter. A ultrassonografia também pode fornecer um diagnóstico falsamente positivo de obstrução em casos de pacientes com pielonefrite, refluxo vesicoureteral e dilatação residual subsequente ao alívio da obstrução.

Tomografia computadorizada (TC)

         Todos os cálculos renais, seja qual for a composição (com exceção dos cálculos de indinavir), podem ser visualizados por TCSC. Esta é uma técnica rápida que dispensa o uso de material de contraste endovenoso e, assim, diminui a incidência de complicações por reação alérgica. A TCSC consegue detectar cálculos bastante pequenos (de até 1 mm). Sua sensibilidade é de 94 a 100%, e a especificidade é da ordem de 92 a 99%.^51,52 A desvantagem desta técnica reside na exposição à radiação e na impossibilidade de viabilizar uma avaliação funcional do rim ou o grau de obstrução. Além disso, outra preocupação é o custo elevado, em comparação à ultrassonografia renal e à PIV. Nos últimos anos, as técnicas mais modernas foram adaptadas para proporcionar uma menor exposição à radiação.⁵³

Pielografia endovenosa (PIV)

         Tradicionalmente, a PIV era usada como abordagem de imagem de 1ª linha para diagnosticar a nefrolitíase. Seu uso diminuiu com a introdução dos procedimentos menos invasivos. A PIV continua sendo empregada após a TCSC em certos casos, para guiar os procedimentos cirúrgicos endoureterais ou percutâneos. Esta técnica também pode ser usada em casos de pacientes diabéticos com cólica renal que mimetiza os cálculos renais porém decorrente de necrose papilar.²⁸

Ressonância magnética (RM)

         A RM atualmente está sendo explorada como alternativa à TCSC ou à PIV no diagnóstico da nefrolitíase e da obstrução do trato urinário. Quando comparada às outras técnicas, a RM proporciona a vantagem de não transmitir radiação ionizante. Como resultado, esta é uma técnica particularmente útil em casos que envolvam gestantes, crianças e adolescentes.⁵⁴ Foi relatado que uma técnica relacionada – a urografia de ressonância magnética – constitui uma ferramenta importante para o diagnóstico da obstrução do trato urinário, especificamente em gestantes.⁵⁵ As desvantagens da RM são o alto custo e a disponibilidade limitada.

         De uma forma geral, os pacientes com história comprovada de cólica renal prévia resultante de doença por cálculo podem ser inicialmente avaliados por exame de radiografia de RUB ou ultrassonografia. O uso de TCSC deve ser limitado em casos de pacientes sem diagnóstico prévio e de pacientes com manifestações clínicas atípicas. A ultrassonografia é considerada o método de escolha para pacientes gestantes e crianças com doença por cálculo renal. A PIV deve ser considerada após a realização da TCSC, caso nenhum cálculo tenha sido detectado, ou durante o planejamento de uma avaliação endoscópica ou intervenção aberta com o intuito de auxiliar o urologista no mapeamento do trato urinário. Nas áreas em que a TCSC está indisponível, os exames de avaliação inicial podem ser a radiografia de RUB e a ultrassonografia, considerando o uso de PIV somente para os casos em que estas técnicas falhem em diagnosticar os cálculos renais. No seguimento de pacientes, devido ao alto risco de radiação cumulativa, é recomendável optar pela radiografia de RUB e ultrassonografia até que uma TCSC mais moderna e de baixo nível de radiação seja disseminada.

Tratamento

Eliminação ativa do cálculo

         O tamanho e a localização do cálculo junto ao trato urinário constituem os principais determinantes da probabilidade de eliminação espontânea. Os cálculos menores (< 4 mm) e mais distalmente localizados no ureter tendem a ser eliminados de modo espontâneo em um período de 48 horas após o aparecimento de um episódio agudo de cólica renal.⁵⁶ Durante este período, é comum os pacientes necessitarem de tratamento de suporte ambulatorial, incluindo medicações para alívio da dor (fármacos anti-inflamatórios não hormonais e opiáceos),⁵⁷ hidratação forçada e, ocasionalmente, antieméticos. O uso de medicações auxiliares (p. ex., bloqueadores de canais de cálcio, alfabloqueadores e/ou glicocorticoides) facilita a eliminação ureteral de cálculos com tamanho inferior a 10 mm, diminuindo o tempo de eliminação dos cálculos e a quantidade necessária de analgésicos.⁵⁸

         As indicações para internação do paciente incluem a infecção, obstrução, dor severa ou vômito intratável. Até 20% dos pacientes com cálculo renal necessitam de alguma forma de intervenção para eliminarem o cálculo. A nefrostomia emergencial alivia a obstrução e pode ser seguida de uma litotripsia extracorpórea por ondas de choque (LEOC), litotripsia percutânea, ureteroscopia com litotripsia a laser e/ou remoção do cálculo em cesta retrógrada, além da remoção cirúrgica aberta do cálculo, que é realizada apenas em casos raros.⁵⁹

Tratamento urológico: nefrolitíase crônica e recorrente

         A meta do tratamento a longo prazo dos pacientes com nefrolitíase recorrente consiste em diminuir a carga atual de cálculos e prevenir não só a formação de novos cálculos como o crescimento daqueles já formados. Para tanto, é possível reduzir a concentração dos componentes formadores de cálculo presentes na urina, manipulando o milieu iônico urinário para favorecer a solubilização destes constituintes geradores de cálculo e corrigindo quaisquer anormalidades mecânicas ou estruturais que estejam associadas à estase junto ao trato urinário.

         Embora a prevenção deva ser sempre o foco principal da terapia, a remoção do cálculo exerce papel importante na avaliação inicial. A modalidade apropriada para um determinado caso depende primariamente do tamanho, localização e tipo do cálculo. A LEOC e a ureteroscopia constituem as 2 modalidades terapêuticas primárias a serem adotadas diante da necessidade de remoção do cálculo. Nestes casos, a ureteroscopia anterógrada percutânea e a ureterolitotomia cirúrgica aberta e laparoscópica constituem as modalidades de tratamento secundárias.⁵⁹

         LEOC emprega ondas de choque de alta energia produzidas por uma descarga elétrica dirigida diretamente para o cálculo, com auxílio de fluoroscopia biplanar. A resultante liberação de energia sobre a superfície do cálculo fragmenta este em pequenos pedaços que podem ser facilmente eliminados. A ureteroscopia envolve o exame do trato urinário superior por meio de um endoscópio, que é passado diretamente através da uretra. Os cálculos visualizados são removidos diretamente ou fragmentados por litotripsia a laser. Em comparação com a LEOC, a ureteroscopia parece estar associada a resultados melhores (taxas livres de cálculo) para cálculos ureterais maiores (> 10 mm) e mais distais, apesar da inexistência de estudos clínicos randomizados que tenham comparado estes 2 tratamentos.⁵⁹

Tratamento clínico: nefrolitíase recorrente crônica

Cálculos contendo cálcio

         A estratégia terapêutica inicial adotada para pacientes com litíse renal recorrente consiste em tratar o distúrbio subjacente. As terapias específicas são evidentemente indicadas para certas condições implicadas na patogênese dos cálculos contendo cálcio. Exemplificando, os pacientes com hiperparatireoidismo primário requerem cirurgia da paratireoide, enquanto aqueles com dATR necessitam de terapia com álcali, e aqueles com sarcoidose requerem terapia à base de glicocorticoides ou outra terapia específica.

         Dieta. As evidências atuais sustentam o ponto de vista de que a redução das concentrações urinárias prevalentes dos constituintes potencialmente insolúveis dos cálculos renais por meio do aumento da ingesta de líquidos e modificação da dieta são ações efetivas na prevenção da formação de cálculos contendo cálcio. Um estudo controlado prospectivo, com duração de 5 anos, sobre a ingesta de água em pacientes que apresentavam o 1º cálculo contendo cálcio, demonstrou que o aumento do volume de urina para cerca de 2,5 L/dia com consequente redução da saturação relativa da urina em relação ao oxalato de cálcio diminuiu a recorrência de cálculos para 10%, em comparação à taxa de 25% observada em indivíduos que não aumentaram a ingesta de água.⁶⁰ Na prática clínica, os incrementos do volume de urina alcançados por meio do aconselhamento dos formadores de cálculo costumam ser modestos.⁶¹ O tipo de líquido consumido é importante, pois o suco de laranja diminui a supersaturação de oxalato de cálcio urinário,⁶² enquanto o suco de grapefruit pode aumentar o risco de nefrolitíase.⁶³

         Os benefícios da terapia dietética para os pacientes com formação de cálculos recorrente ainda não passaram por testes rigorosos em estudos controlados. Uma ingesta dietética de 800 a 1.200 mg/dia de cálcio foi associada a uma menor formação de cálculos, em comparação à menor ingesta de cálcio.³³ Contudo, os suplementos de cálcio elevam o risco de nefrolitíase,³⁶ sobretudo quando tomados à parte das refeições.³⁴ A restrição dos precursores dietéticos de oxalato (p. ex., nozes, chocolate, vegetais verdes, vegetais folhosos) é sensível em pacientes com hiperoxalúria, embora nenhum estudo randomizado tenha sido conduzido sobre esta medida. Doses altas de vitamina C⁶⁴ e a restrição do cálcio também devem ser evitadas por pacientes hiperoxalúricos. Como a ingesta de altas concentrações de sódio e proteína da dieta aumenta a excreção de cálcio na urina, a restrição da ingesta de sódio (para < 100 mEq/dia) e proteínas (< 1 g/kg/dia) deve ser recomendada, ainda que a aderência a este tipo de dieta possa se difícil. Em um estudo randomizado sobre pacientes com cálculos contendo cálcio recidivantes, a ingesta restrita de proteína animal e sal combinada a uma ingesta normal de cálcio (1.200 mg/dia) diminuiu a recorrência dos cálculos ao longo de 5 anos e de forma mais efetiva do que a dieta pobre em cálcio.³²

         As coletas programadas de urina para determinação do volume, creatinina, ureia, sulfato, oxalato, cálcio e sódio são úteis para o monitoramento da complacência. Muitos pacientes podem ser beneficiados pela modificação da dieta e, com isso, evitar a adesão ao uso vitalício de medicações para prevenir a formação recorrente de cálculos. Entretanto, se os pacientes continuarem apresentando hipercalciúria persistente mesmo com a modificação da dieta ou se estes pacientes continuarem apresentando formação de cálculos, então a terapia farmacológica deve ser considerada. Este conceito é sustentado por uma metanálise.⁶⁵

         Hipercalciúria. Os diuréticos tiazídicos, mais frequentemente a hidroclorotiazida, bem como os fármacos de ação mais prolongada (p. ex., clortalidona e o diurético indapamida, que é similar aos tiazídicos) podem ser usados para diminuir a excreção urinária de cálcio. A terapia com hidroclorotiazida mostrou-se altamente efetiva na redução da formação de novos cálculos em 2 estudos clínicos controlados randomizados.^66,67 O uso dos diuréticos tiazídicos diminui a incidência da nefrolitíase por cálcio recorrente em cerca de 80%.⁶⁸ Uma dose diária total de 50 a 100 mg de hidroclorotiazida (administrada 2 vezes/dia) diminui efetivamente a excreção de cálcio. A falha desta terapia costuma resultar de um aumento marcante da ingesta de sódio (que promove hipercalciúria) ou de hipocalemia.

         O impacto dos efeitos colaterais produzidos pelos tiazídicos, como a hiperlipidemia, intolerância à glicose e hipocalemia branda, ainda não foi extensivamente estudado em pacientes com nefrolitíase. Contudo, foi demonstrado que a mineralização óssea provavelmente aumenta em indivíduos tratados com tiazídicos por tempo prolongado e, assim, diminui o risco de osteoporose.⁶⁹ Os pacientes com distúrbios subjacentes envolvendo o metabolismo do cálcio (p. ex., hiperparatireoidismo primário ou distúrbios granulomatosos) ou aqueles sob tratamento com suplementos de vitamina D podem apresentar risco de hipercalcemia se receberem terapia com tiazídicos.

         A adição de amilorida ao tratamento com hidroclorotiazida da nefrolitíase por cálcio pode ser vantajosa, porque promove uma discreta redução adicional do cálcio urinário e pode evitar o desenvolvimento de hipocalemia severa.⁷⁰ O citrato de potássio diminui significativamente a excreção urinária de cálcio,⁷¹ reduzindo o risco de formação recorrente de cálculos em pacientes formadores de cálculos de cálcio.⁷²

         Hipocitratúria. Alguns pacientes com cálculos contendo cálcio apresentam uma acentuada hipocitratúria, em vez de hipercalciúria. Esta anormalidade pode resultar de um distúrbio metabólico ou de uma carga ácida crônica, ou ainda de acidose metabólica. A suplementação dietética com sal contendo citrato a uma dosagem de 1 mEq/kg de peso corporal eleva os níveis de excreção urinária de citrato. Este efeito resulta principalmente da carga álcali produzida pela suplementação de citrato e não do aparecimento direto na urina do citrato ingerido. A terapia com citrato promove a diminuição efetiva da frequência de formação de novos cálculos.⁷³ Uma terapia equivalente com bicarbonato de sódio pode promover o mesmo efeito hipocitratúrico, mas a ingesta aumentada de sódio pode produzir efeitos adversos sobre a resposta à terapia ao aumentar a excreção urinária de cálcio.⁷⁴

         Hiperoxalúria. Em pacientes com hiperoxalúria entérica, os suplementos de cálcio como o carbonato de cálcio (500 mg de cálcio elementar, 4 vezes/dia) podem ligar-se ao oxalato intestinal e diminuir sua absorção.⁷⁵ A piridoxina (vitamina B₆) atua como cofator no metabolismo do oxalato, e a deficiência desta vitamina aumenta a produção de oxalato e a oxalúria. Embora uma dosagem de vitamina B₆ da ordem de 25 a 50 mg/dia reduza significativamente a excreção urinária de oxalato em um subgrupo de pacientes com hiperoxalúria primária de tipo 1,⁷⁶ seu papel em outros contextos ainda não foi comprovado. Oxalobacter formigenes, uma bactéria que usa oxalato como fonte de energia e com frequência coloniza o intestino humano, está sendo avaliada como probiótico para uso no tratamento da hiperoxalúria.

         Hiperuricosúria. O alopurinol, a uma dosagem de 100 a 300 mg/dia, é o tratamento preferido para redução da excreção de ácido úrico em pacientes com hiperuricosúria. Foi demonstrado que o alopurinol diminui a formação recorrente de cálculos de cálcio em pacientes com nefrolitíase por cálcio hiperuricosúricos, em um estudo controlado randomizado.⁷⁷ Entre os efeitos colaterais, estão as erupções cutâneas e outras reações de hipersensibilidade. O febuxostate é um inibidor de xantina oxidase aprovado recentemente para uso, o qual pode ser útil em promover a diminuição da excreção urinária de ácido úrico em pacientes incapazes de tolerar o alopurinol.⁷⁸

Cálculos de ácido úrico

         Na maioria dos pacientes com cálculos de ácido úrico, a urina excessivamente ácida (pH urinário < 5,5) constitui a principal anormalidade bioquímica. Nestes pacientes, a terapia com álcali para manutenção do pH de urina de 24 horas entre 6 e 6,5 não só é efetiva na diminuição da formação recorrente de cálculos⁷⁹ como pode até mesmo dissolver os cálculos já formados.⁸⁰ Para tanto, administra-se citrato de potássio a uma dosagem de 60 a 80 mEq/dia dividida em 2 a 3 doses. Um aspecto negativo dos sais álcalis de sódio reside no aumento da excreção urinária de cálcio e na maior propensão à formação de cálculos de cálcio,⁷⁴ sendo necessário monitorar os níveis séricos de potássio em pacientes com insuficiência renal que fazem uso de citrato de potássio. Em pacientes com excreção aumentada de ácido úrico, as opções terapêuticas incluem a restrição de purinas na dieta e a administração de alopurinol.

Cálculos de estruvita

         A prevenção da formação recorrente de cálculos de estruvita é uma tarefa difícil e requer a esterilização bem-sucedida da urina. Como os organismos podem estar presentes nos interstícios do material oriundo dos cálculos, é necessário remover totalmente este material do trato urinário. Uma combinação de litotripsia percutânea e LEOC pode produzir resultados favoráveis. Para tanto, pode ser necessário realizar 1 ou mais procedimentos de fragmentação ureteroscópica do cálculo utilizando uma sonda de ultrassonografia e, após 2 a 3 dias, realizar a LEOC para quebrar os fragmentos menores. O material oriundo do cálculo pode ser removido com sucesso pelo uso combinado da remoção cirúrgica do cálculo e irrigação do trato urinário com uma solução de ácidos orgânicos fortes, como a hemiacidrina (um composto contendo ácido cítrico a 10%).⁸¹ Esta abordagem, combinada à terapia antimicrobiana prolongada (duração de até 4 semanas) organismo-específica, pode resultar na cura completa dos cálculos de estruvita em cerca de 70% dos pacientes tratados, se todos os fragmentos do cálculo forem removidos durante a terapia inicial.⁸² A TCSC pode ser empregada para documentar a remoção de todos os cálculos e para fins de seguimento futuro. Nos raros casos em que os procedimentos urológicos não podem ser realizados, o uso da terapia médica é indicado como abordagem de 2ª linha. O ácido aceto-hidroxâmico é um inibidor de urease bacteriana oralmente ativo.⁸³ Este agente é efetivo na prevenção do desenvolvimento do cálculo até mesmo diante da persistência de fragmentos do cálculo e da infecção bacteriana. Contudo, o ácido aceto-hidroxâmico produz vários efeitos colaterais significativos, incluindo anemia hemolítica, cefaleia intratável e, possivelmente, tromboflebite.⁸⁴

Cálculos de cistina

         O tratamento dos cálculos de cistina consiste na redução da concentração urinária de cistina por meio da hidratação, aumento da solubilidade da cistina via alcalinização da urina e diminuição da concentração de cistina na urina com o uso de penicilamina ou tiopronina. A terapia ideal não só diminui o risco de formação de novos cálculos como também dissolve aqueles já formados.⁸⁵ A solubilidade da cistina na urina é de aproximadamente 300 mg/L (1,25 mM). Para prevenir a formação ou o crescimento de cálculos em pacientes que ingerem mais de 1.000 mg/dia de cistina é necessário um volume de urina mínimo de 4 L/dia, distribuído de maneira uniforme ao longo de 24 horas, que em geral acarreta o fracasso da terapia à base de líquidos.  Quando combinada a uma ingesta adequada de líquidos, a terapia com álcali é benéfica porque permite duplicar a solubilidade da cistina (para 600 mg/L de urina) no pH urinário de 7,5 a 7,8 geralmente alcançado com a terapia álcali (p. ex., citrato de potássio) ou pelo uso ocasional da acetazolamida como adjunto.⁸⁷ Um potencial efeito colateral deste grau de alcalinização consiste na maior propensão à formação de cálculos de fosfato de cálcio, de modo que pode ser mais seguro estabelecer como meta atingir um pH igual 7.⁸⁵ Uma diminuição da ingesta dietética de sódio (50 mEq/dia) pode ser útil por aumentar a reabsorção renal de cistina e, com isso, diminuir a carga urinária.⁸⁸

         Alguns pacientes podem necessitar de terapia com D-penicilamina (1 a 2 g/dia divididas em 3 a 4 doses) ou tiopronina (400 a 1.200 mg/dia divididas em 3 a 4 doses).⁸⁹ Estes compostos formam dissulfitos solúveis mistos com a cisteína e, desta forma, evitam a formação de cálculos de cistina. A produção de cistina também pode cair. Contudo, a penicilamina é suspendida em até 90% dos pacientes, em decorrência de uma reação adversa. Os efeitos colaterais variam de insônia e disgesia à alergia, náusea, vômitos, febre, erupções, diarreia, artralgias, leucopenia, trombocitopenia, proteinúria e síndromes lupus like. Os efeitos adversos graves com necessidade de suspensão da terapia são aproximadamente 50% menos frequentes com o uso de tiopronina do que com o uso de penicilamina.⁸⁹ Foi demonstrado que o captopril, um composto contendo tiol que forma complexos captopril-cisteína, aumenta a solubilidade da cistina in vitro. Entretanto, a concentração de captopril na urina pode ser insuficiente para complexar efetivamente as grandes quantidades de cisteína presentes.⁹⁰ Os estudos clínicos sobre captopril na cistinúria apresentaram resultados variáveis.^91-93

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