Alirocumab e Desfechos Cardiovasculares Após Síndrome Coronariana Aguda

Contexto Clínico

Pacientes que tiveram uma síndrome coronariana aguda (SCA) no passado têm um alto risco de sofrerem novos eventos cardiovasculares (CV) no futuro. Esse risco pode ser atribuído, pelo menos em parte, a fatores de risco de CV mal controlados, como níveis elevados de lipoproteína de baixa intensidade (LDL) e outras lipoproteínas aterogênicas. É estabelecido que o uso de estatinas reduz o LDL e a incidência de eventos CV nesses pacientes.

Os inibidores de PCSK9 são capazes de reduzir o LDL e a incidência de eventos CV isquêmicos em pacientes com doença arterial coronariana (DAC) estável que não conseguem alcançar as metas de LDL apenas com o uso de estatinas em altas doses. Contudo, seu papel em pacientes similares que tenham se apresentado com uma SCA no passado recente ainda não havia sido determinado.

O objetivo do ODYSSEY OUTCOMES foi avaliar se o uso de alirocumab; um anticorpo monoclonal inibidor da PCSK9 poderia reduzir o risco de recorrência de eventos CV, em comparação ao placebo, em pacientes que tiveram uma SCA nos últimos 1 a 12 meses e mantivessem níveis de lipoproteínas aterogênicas acima da meta estabelecida a despeito do uso de estatinas de alta intensidade em altas doses ou na dose mais alta tolerada.

O Estudo

O ODYSSEY OUTCOMES foi um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, placebo controlado e multicêntrico. Foram incluídos pacientes com idade igual ou superior a 40 anos, que tivessem sido hospitalizados com um quadro de SCA, infarto agudo do miocárdio (IAM) ou angina instável (AI), entre 1 e 12 meses antes da randomização. Para serem incluídos, os pacientes deveriam ter níveis de LDL =70mg/dL, não-HDL =100mg/dL ou apolipoproteína B =80mg/dL, que deveriam ser dosados após, pelo menos, 2 semanas de tratamento com atorvastatina, 40?80mg/dia, ou rosuvastatina, 20?40mg/dia, ou na maior dose tolerada pelo paciente.

Após a inclusão, os pacientes seriam submetidos a uma fase de run-in na qual iriam receber instruções para se autoinjetar com placebo e teriam seus níveis lipídicos dosados para avaliar a elegibilidade. Os pacientes que preenchessem os critérios de inclusão seriam, então, randomizados (1:1) para receber alirocumab, 75mg, por via subcutânea a cada 2 semanas ou placebo. Após isso, a dose do alirocumab seria titulada para manter níveis de LDL entre 25 e 50mg/dL, sendo que a dose seria reduzida caso o LDL caísse abaixo de 15mg/dL. Estratégias foram adotadas para proteger o cegamento durante o processo de titulação de dose.

O desfecho primário foi um composto de morte por DAC, IAM não fatal, acidente vascular cerebral isquêmico (AVCI) não fatal ou AI que necessitou de hospitalização. Múltiplos desfechos secundários pré-especificados de eficácia também foram avaliados. Foram realizadas duas análises interinas com 50 e 75% da amostra coletada que não levaram à interrupção precoce do estudo, que foi conduzido conforme planejado. Em virtude disso, o nível crítico de significância estatística (P) foi ajustado para multiplas análises na análise do desfecho primário.

Foram incluídos 18.924 pacientes provenientes de 57 países. Houve predominância de homens (75%), caucasianos (79%) e com idade média de 58 anos. Observou-se alta prevalência de hipertensão (64%), diabetes melito (29%), tabagismo ativo (24%) e história familiar de DAC prematura (36%). O motivo da internação foi IAM em 83% dos casos, com 48% de IAM sem supra de ST e 34% com supra, e AI em 16,6%. Dos pacientes em ambos os grupos, 72% foram submetidos à angioplastia ou à cirurgia de revascularização miocárdica em virtude da SCA. Dos pacientes, 88% estavam em uso de estatina em altas doses no momento da randomização. A aderência ao tratamento foi alta para ambos os grupos, sendo superior a 80% em 3 anos. O tempo mediano de seguimento foi de 2,8 anos.

Na análise de eficácia, se observou que o desfecho primário composto de eventos CV ocorreu em 9,5% dos pacientes do grupo alirocumab, em comparação aos 11,1% do grupo placebo (HR = 0,85/IC 95% = 0,78 a 0,93/P <0,001). Adicionalmente, os níveis séricos de LDL do grupo alirocumab foram, em média, 54,7% menores que no grupo placebo após 48 meses. Houve tendência à queda progressiva no percentual de redução média do LDL no grupo alirocumab em relação ao placebo com o passar do tempo (62,7% em 4 meses, 61% em 12 meses e 54,7% em 24 meses).

Na análise dos desfechos secundários, houve redução significativa no grupo alirocumab, em comparação ao placebo, dos desfechos compostos de qualquer evento associado a DAC, eventos maiores associados a DAC, qualquer evento CV e para o desfecho composto de morte por qualquer causa, IAM não fatal e AVCI não fatal. Não houve diferenças significativas para os desfechos secundários de morte por DAC, morte por causas CV ou morte por qualquer causa.

Também não houve diferenças significativas na análise dos diferentes subgrupos pré-especificados. Em uma análise post-hoc de subgrupos, observou-se que havia interação significativa entre o efeito do tratamento com alirocumab e o nível sérico basal de LDL, com maior redução absoluta do risco em pacientes com LDL =100mg/dL. Na análise de segurança, houve maior incidência de reação no local e aplicação da injeção no grupo alirocumab em relação ao placebo (3,8% versus 2,1%). Não houve outras diferenças significativas entre os dois grupos na incidência de outros eventos adversos.

Aplicação Prática

O ODYSSEY OUTCOMES concluiu que, em pacientes com história prévia de SCA que não conseguiam alcançar a meta lipídica com altas doses de estatinas de alta potência (ou maior dose tolerada), o uso de alirocumab reduziu significativamente o risco de ocorrência do desfecho composto de morte por DAC, IAM não fatal, AVCI não fatal ou AI que necessitou de hospitalização em comparação ao placebo. Outro ponto interessante foi a observação de que não houve diferenças entre a incidência de eventos adversos graves entre os dois grupos, o que reforça a segurança da medicação em curto a médio prazo. No entanto, ainda são necessários novos estudos para estabelecer a real segurança dos inibidores de PCSK9 em longo prazo.

É importante observar que a redução absoluta do risco (RAR) observada de 1,6%, a qual determina um NNT de 62,5 pacientes tratados para prevenir um evento, é modesta. Os autores estimaram, por meio da Kaplan-Meier probability estimate, que o benefício poderia ser maior em 4 anos, com RAR de 2% e NNT de 49 (IC 95% = 28 a 164), e ainda melhor para pacientes com LDL =100mg/dL, com RAR de e NNT de 16 (IC 95% = 11 a 34). Contudo, tais benefícios são apenas teóricos e devem ser interpretados com cautela, sobretudo ao se considerar a tendência de queda do percentual médio de redução do LDL do grupo alirocumab ao longo do tempo e a falta de dados sobre sua segurança em longo prazo.

Atualmente, a Diretriz Brasileira de Dislipidemia e Prevenção de Aterosclerose recomenda o uso de inibidores de PCSK9 em pacientes com risco cardiovascular elevado, em tratamento otimizado com estatinas na maior dose tolerada e que não tenham alcançado as metas de LDL ou não-HDL recomendadas. Apesar das ressalvas expostas, é altamente provável que os resultados do ODYSSEY OUTCOMES venham a modificar as recomendações de diretrizes e guidelines de SCA no futuro próximo, com inclusão dessas medicações também no tratamento de pacientes após a SCA que não alcancem as metas lipídicas com uso de estatina na maior dose tolerada.

Bibliografia

1.             Schwartz GG, Steg PG, Szarek M, et al. Alirocumab and cardiovascular outcomes after acute coronary syndrome. N Engl J Med 2018 November 7. Disponível em: https:/www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1801174

2.             Faludi, AA et. al. Atualização da Diretriz Brasileira de Dislipidemias e Prevenção da Aterosclerose. Arq Bras Cardiol 2017; 109(2Supl.1):1-76.