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Inibidor da Transglutaminase 2 na Doença Celíaca

Autor:

Lucas Santos Zambon

Doutorado pela Disciplina de Emergências Clínicas Faculdade de Medicina da USP; Médico e Especialista em Clínica Médica pelo HC-FMUSP; Diretor Científico do Instituto Brasileiro para Segurança do Paciente (IBSP); Membro da Academia Brasileira de Medicina Hospitalar (ABMH); Assessor da Diretoria Médica do Hospital Samaritano de São Paulo.

Última revisão: 13/10/2021

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Contexto Clínico

 

A doença celíaca é caracterizada porinflamação do intestino delgado e afeta 0,2 a 2,0% da população na maioria dospaíses. O único tratamento disponível para a doença celíaca é a adesão ao longoda vida a uma dieta sem glúten, que é difícil de manter, e muitos pacientes coma doença relatam sintomas persistentes, apesar da adesão à esta dieta. Assim,há necessidade de um tratamento adjunto eficaz a uma dieta sem glúten.

A transglutaminase 2, o autoantígenocelíaco, é expressada na mucosa intestinal. A droga ZED1227 inibe atransglutaminase 2 com alta especificidade e evita a formação de glútendesamidado e, supostamente, as etapas iniciais da ativação de células Tinduzida por glúten. Assim, é uma droga promissora, mas que carece de estudosconsistentes para demonstrar sua eficácia.

 

O Estudo

 

Apresentamos umensaio clínico de fase 2 que avaliou a eficácia e a segurança de um tratamentode 6 semanas com ZED1227, um inibidor seletivo da transglutaminase 2 oral, emtrês níveis de dose em comparação com o placebo em adultos com doença celíacabem controlada que foram submetidos a um desafio diário de glúten. O desfechoprimário foi a atenuação do dano à mucosa induzido pelo glúten, conforme medidopela razão entre a altura das vilosidades e a profundidade das criptas namucosa intestinal. Os desfechos secundários incluíram a densidade de linfócitosintraepiteliais, o escore do Celiac Symptom Index e o escore do Celiac DiseaseQuestionnaire (para avaliação da qualidade de vida relacionada à saúde).

Dos 41 pacientes atribuídos ao grupo de10 mg de ZED1227, dos 41 atribuídos ao grupo de 50 mg, dos 41 atribuídos aogrupo de 100 mg e dos 40 atribuídos ao grupo de placebo, 35, 39, 38 e 30 pacientes,respectivamente, tiveram amostras de biópsia duodenal adequadas para aavaliação do desfecho primário. O tratamento com ZED1227 em todos os trêsníveis de dose atenuou a lesão da mucosa duodenal induzida por glúten. Adiferença estimada do placebo na mudança na proporção média da altura dasvilosidades para a profundidade da cripta desde o início até a semana 6 foi de0,44 (IC 95%, 0,15 a 0,73) no grupo de 10 mg (P = 0,001), 0,49 (IC 95%, 0,20 a0,77) no grupo de 50 mg (P < 0,001) e 0,48 (IC 95%, 0,20 a 0,77) no grupo de100 mg (P < 0,001). As diferenças estimadas em relação ao placebo na mudançada densidade de linfócitos intraepiteliais foram de -2,7 células por 100células epiteliais (IC 95%, -7,6 a 2,2) no grupo de 10 mg, -4,2 células por 100células epiteliais (IC 95%, -8,9 a 0,6) no grupo de 50 mg e -9,6 células por100 células epiteliais (IC 95%, -14,4 a -4,8) no grupo de 100 mg. O uso da dosede 100 mg pode ter melhorado os escores de sintomas e qualidade de vida. Oseventos adversos mais comuns, cujas incidências foram semelhantes em todos osgrupos, foram cefaleia, náusea, diarreia, vômito e dor abdominal. Erupçãocutânea ocorreu em 3 de 40 pacientes (8%) no grupo de 100 mg.

 

Aplicação Prática

 

Neste estudo de fase 2, randomizado,duplo-cego, controlado por placebo, de 6 semanas, a eficácia da inibição datransglutaminase 2 com o inibidor da transglutaminase 2 oral ZED1227 foidemonstrada em pacientes com doença celíaca que foram desafiados com umaquantidade moderada (3 g) da ingestão diária de glúten. Importante destacar queo estudo avaliou um desfecho substitutivo, que foi uma avaliação histológica damucosa intestinal, a qual se presta a aumentar a probabilidade de um efeitoclínico, mas não responde a pergunta de eficácia voltada a desfechos para opaciente. Apesar dos altos níveis de adesão dos pacientes ao regime medicamentosoe ao desafio do glúten, o que maximizou os dados que puderam ser avaliados, sãonecessários estudos futuros com ZED1227 em mais pacientes, que avaliem desfechosclinicamente relevantes para fornecer evidências adicionais de eficácia domedicamento.

 

Bibliografia

 

1.            Schuppan D et al. A Randomized Trial of aTransglutaminase 2 Inhibitor for Celiac Disease. N Engl J Med 2021; 385:35-45

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