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Autor:
Rodrigo Antonio Brandão Neto
Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP
Última revisão: 21/09/2011
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Paciente de 60 anos de idade, do sexo masculino, apresentou alteração da fosfatase alcalina com valor de 3.000 u/L (normal até 100 u/L). Na pesquisa subsequente foi pedida dosagem de bilirrubina total e frações e gamaglutamiltransferase (gamaGT), que vieram normais. O que acontece com este paciente?
Paciente com aumento da fosfatase alcalina, alteração presente tanto em doenças hepáticas como ósseas. Como o paciente apresenta gamaGT normal, o mais provável é que a causa seja uma doença óssea; osteomalácia e doença de Paget seriam boas hipóteses diagnósticas. Foram solicitados marcadores de reabsorção óssea urinários, fósforo, cálcio e vitamina D.
O paciente tem apresentado cefaleia de início há cerca de 6 meses, sintoma não mencionado previamente. Há cerca de uma semana, vem apresentando quadro de perda auditiva. A dosagem de fósforo, cálcio e vitamina D foram normais, mas os marcadores de reabsorção óssea estão aumentados.
A dosagem de cálcio, fósforo e vitamina D normais tornam o diagnóstico de osteomalácia improvável. A presença de cefaleia é um sintoma que pode ocorrer em doença de Paget com envolvimento ósseo e surdez é uma complicação possível. A doença de Paget justifica os marcadores de reabsorção elevados e níveis tão aumentados de fosfatase alcalina também são compatíveis com doença de Paget em crânio, mesmo que a doença seja mono-óstica.
A radiografia de crânio mostra alargamento de base de crânio e cintilografia óssea com hipercaptação em crânio foram sugestivos de doença de Paget.
A doença de Paget, também conhecida como osteíte deformante, é uma doença localizada do metabolismo ósseo. Seu processo é iniciado por aumento da reabsorção mediado pelos osteoclastos, com subsequente aumento compensatório com formação de osso novo.
O processo resulta em formação de um mosaico desorganizado de osso lamelar nos sítios esqueléticos afetados. Esta alteração estrutural produz osso de tamanho expandido, menos compacto, mais vascularizado e mais suscetível a deformidade e fratura do que o osso normal. A maioria dos pacientes é assintomática.
É a segunda causa mais comum de doença óssea após a osteoporose, com forte influência genética, como evidenciado pelo fato de ser bem mais comum em famílias (14 a 25% de familiares desenvolvem a doença) e poder ter transmissão vertical. A prevalência é indefinida, mas em algumas populações mais suscetíveis, ocorre em cerca de 3 a 3,7% em pessoas acima de 40 anos de idade.
Alguns estudos mostram herança de padrão autossômico dominante, mas nenhuma anormalidade genética conhecida que explica a doença de Paget familiar foi detectada até hoje. Um lócus genético predominante nestes pacientes é o 18q; outra mutação descrita é no gene SQSTM1.
A doença é comum em algumas partes nos EUA, assim como na Europa, Austrália e Nova Zelândia, sendo rara em asiáticos.
Por mais de 30 anos de estudos, sugeriu-se que a doença se originaria de uma infecção crônica por paramixovírus (que são encontrados nos osteoclastos de pacientes com doença de Paget. Também foram encontrados os vírus do sarampo e vírus sincicial respiratório, entre outros, nos osteoclastos destes pacientes.
A lesão inicial é um aumento da reabsorção óssea, que ocorre em associação com anormalidades nos osteoclastos encontrados nos sítios afetados. Os osteoclastos pagéticos são mais numerosos e com núcleo maior. Em resposta a aumento da reabsorção óssea, numerosos osteoblastos são recrutados para sítios pagéticos onde ativamente produzem rápida formação óssea.
Nas primeiras fases predomina, portanto, a reabsorção óssea com a lesão chamada de lytic wedge em ossos longos e crânio, com osteoporose circunscrita.
Depois ocorre acelerada produção óssea anormal: as novas fibras de colágeno ficam depositadas desorganizadamente, formando, assim, osso não lamelar, ou seja um osso com alto turnover com padrão mosaico.
Os pacientes apresentam aumento na excreção óssea de biomarcadores de reabsorção óssea como telopeptídeos urinários, refletindo, portanto, a lesão primária da doença que é o aumento da reabsorção óssea. O aumento da atividade osteoblática é demonstrado pelo aumento da fosfatase alcalina (FA). Quando o aumento da FA for maior que 10 vezes o limite superior da normalidade, é provável que o crânio seja um dos sítios envolvidos.
Doença pode ser mono-óstica ou polióstica, dependendo de um ou mais sítios ósseos envolvidos. Em doença mono-óstica ativa que envolva outro sítio que não o crânio, os valores da FA são, em geral, menores que 3 vezes o limite superior da normalidade, mas mesmo leves elevações da FA, quando em doença altamente localizada (p. ex., tíbia próximal), pode ser associada com sintomas e clara progressão no sítio localizado.
A FA é considerada o melhor e mais barato marcador da doença, mas é preciso diferenciar se a origem é hepática ou óssea. A ausência de aumento concomitante da gamaGT sugere que a FA seja óssea; pode-se ainda dosar a isoenzima da FA específica para osso. A dosagem de osteocalcina, por sua vez, não parece ser útil nestes pacientes.
Cerca de 15 a 20% dos pacientes com doença de Paget podem ter hiperparatireoidismo secundário, principalmente se a FA estiver aumentada. Este aumento do PTH decorre da necessidade de se aumentar disponibilidade do cálcio para osso em fases de muita atividade de formação óssea. Também são descritas elevações de ácido úrico e citrato, mas de significado incerto.
A doença afeta ambos os sexos na maioria das séries, com predomínio marcante em homens. Raramente ocorre em pacientes com menos de 25 anos de idade. A observação clínica sugere que, na maioria dos pacientes, os sítios afetados pela doença de Paget na apresentação sejam os únicos com alteração pagética ao longo do tempo, embora o aparecimento de novos sítios seja descrito. Os sítios mais comuns são pelve, fêmur, coluna, crânio e tíbia. A maioria dos pacientes são assintomáticos na apresentação inicial e o diagnóstico ocorre quando FA aparece aumentada em exames de rotina. Os sintomas e as complicações da doença são dependentes do sítio envolvido.
A dor óssea no sítio envolvido é o principal sintoma da doença e aparece tanto ao repouso como ao movimento, sendo que a causa direta é difícil de determinar. O osso pagético apresenta aumento da vascularidade, que leva a aumento da temperatura que alguns descrevem como sensação desagradável; podem ainda aparecer luscências tranversas pequenas ao longo da camada cortical dos ossos que carregam peso.
Deformidades em arco do fêmur ou tíbia, também denominadas como bowing podem levar a dor. O membro deformado pode causar alterações de equílibrio, o que aumenta o estresse mecânico, que pode, por sua vez, levar à artrite deformativa. Quando existe envolvimento de coluna, as complicações incluem estenose da coluna e cifose. Por decorrência de compressão óssea, pode haver perda de função neural. Perda auditiva pode ocorrer como resultado de anormalidades isoladas, condutivas e neurossensoriais. Também é descrito o acometimento de nervos cranianos envolvendo II, VI e VII pares, embora seja raro. Alguns pacientes apresentam envolvimento ósseo extenso, que amolece a base do crânio. Pode ocorrer a invaginação basilar, às vezes com migração do processo odontoide, eventualmente com compressão medular. O envolvimento pagético dos ossos faciais pode causar deformidade facial, alterações dentárias e, raramente, estreitamento das vias aéreas.
Como o osso destes pacientes é muito vascularizado, pode haver sangramento muito importante quando ocorre trauma com fratura. A degeneração neoplásica de osso pagético é rara, ocorrendo em menos de 1% dos casos. Entretanto, o prognóstico é ruim e a sobrevida em cinco anos é de 10 a 20%. O sítio mais comum é a pelve, seguido de fêmur e úmero. A maioria são sarcomas osteogênicos, mas fibrossarcomas e condrossarcomas também são descritos.
Pode ainda acontecer insuficiência cardíaca de alto débito, mas é rara e, para tanto, mais de 20% do esqueleto tem de ser envolvido. A estenose aórtica por calcificação é mais frequente na doença severa que na leve a moderada (12% contra 4%) e pode ser secundária ao hiperparatireoidismo. Anormalidades na condução cardíaca são descritas, incluindo bloqueios atrioventriculares completo e incompleto e bloqueios de ramo, com aumento de 5 a 8 vezes do risco de aparecimento destas alterações comparado à população sem a doença.
O cálcio e o fósforo são usualmente normais, mas pode ocorrer hipercalcemia e hipocalciúria principalmente por imobilização e fratura; pode ainda ter hiperparatireoidismo secundário, como já discutido.
A avaliação diagnóstica inclui história médica cuidadosa e exame físico. Verificar história familiar, procurar história de doença aórtica calcificada na família e se houve piora recente de insuficiência cardíaca e de doença cardíaca estrutural. A avaliação laboratorial inclui dosagem de FA e marcadores urinários de reabsorção aumentados. Assim como aumento hidroxiprolina urinária, é ainda necessário realizar radiografia dos sítios suspeitos e sítios mais comuns, como pelve, entre outros.
A avaliação visa a excluir outras doenças ósseas, de modo que a dosagem de 1,25 vitamina D e fósforo são importantes. Caso sejam normais, podem excluir osteomalácia, raramente é necessário realizar biópsia óssea para confirmação do diagnóstico. A cintilografia óssea é a forma mais sensível de determinar sítios da doença. Posteriormente, os sítios afetados devem ser avaliados com radiografia.
Existem dois motivos para tratar estes pacientes: a melhora dos sintomas e a prevenção das complicações. As indicações de consenso para o tratamento são:
presença de sintomas de doença ativa;
distribuição de sítios da doença no esqueleto, implicando maiores riscos;
presença de sítio com alta atividade metabólica em cintilografia e, portanto, com alto turnover e com risco de complicações;
consequências potenciais do crescimento ósseo nas regiões afetadas.
Antes de iniciar o tratamento, é importante normalizar os níveis séricos de cálcio, fósforo e vitamina D. Assim, faz parte do tratamento a reposição destes conforme necessidade.
Dentre os sintomas da doença de Paget, dores ósseas, aumento de temperatura óssea e cefaleia (quando há envolvimento do crânio) são os sintomas com maior probabilidade de apresentar melhora; já deformidades e surdez não apresentam melhora.
Dentre as medicações, os bifosfonados são os mais estudados. Seu uso é descrito a seguir.
1. Etidronato: bifosfonado menos potente; o comprimido é de 200 a 400 mg e a dose para doença de Paget de 5 mg/kg/dia, porém, menos de 50% dos pacientes apresentam queda de indicadores bioquímicos, mas ainda assim a maioria dos pacientes apresenta alguma melhora dos sintomas. Não é indicado para pacientes com doença com lise óssea em ossos que carregam peso.
2. Tiludronato: cerca de 10 vezes mais potente que o etidronato, a dose é de 400 mg/dia, sendo mantida por três meses com observação por mais três meses.
3. Pamidronato: é 100 vezes mais potente que o etidronato; na maioria dos pacientes ocorre normalização, e não supressão dos índices de atividade da doença, como FA e marcadores urinários. A dose recomendada é de 30 mg diluída em 500 mL de salina isotônica infundida de 3 a 4 horas, dada diariamente por três dias. Na doença leve, uma dose única de 60 mg endovenosa pode ser suficiente. Outra opção para doença moderada a severa é uma dose de 60 a 90 mg uma vez por semana a cada duas semanas.
4. Alendronato: cerca de 700 vezes mais potente que o etidronato, a medicação normaliza a FA em 63% dos casos. A dose usual é de 40 mg/dia por seis meses.
5. Risedronato: mais de 1.000 vezes mais potente que etidronato. A dose recomendada é de 30 mg/dia por dois a três meses, diminui a FA em 80% dos casos, com normalização em cerca de 50% dos casos.
6. Calcitonina: medicação de outra classe, tem benefício em analgesia de osso. A dose inicial é de 100 U SC diariamente, na primeira semana, e depois 50 a 100 U a cada dois dias ou três vezes por semana; em geral, a terapia é continuada indefinidamente com a calcitonina. Os principais efeitos colaterais são náuseas, mal-estar com sensação de flushing em orelhas e nariz. A calcitonina intranasal é uma opção, sendo a dose ótima de 200 U uma vez ao dia.
7. Ácido zolendrônico: outra medicação do grupo dos bifosfonados. Quando usado em dose única de 5 m EV, em comparação ao risedronato 30 mg dia por 60 dias, demonstrou-se superior. Outro estudo comparativo com pamidronato mostrou superioridade do ácido zolendrônico. Pode-se administrar uma segunda dose se os sintomas voltarem ou por mais de 6 meses sem normalizar a FA.
Em geral, recomenda-se utilizar bifosfonado endovenoso como pamidronato, assim como reposição diária de 1 a 1,5 g de cálcio/dia e de vitamina D 400 a 800 unidades ao dia.
Outros tratamentos indicados são o uso de analgésicos e anti-inflamatórios não hormonais (AINH) para controle da dor. Pode ser necessário tratamento cirúrgico em sítios afetados com risco de fratura, assim como osteotomia para evitar arqueamento da tíbia. Em pacientes com comprometimento neurológico por fraturas ou compressão, pode ser necessária a avaliação de um neurocirurgião.
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Prescrição |
Comentário |
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Carbonato de cálcio 500 mg 3 vezes/ia |
Paciente com alto turnover ósseo com indicação de reposição de cálcio. |
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Vitamina D 800 unidades ao dia |
Reposição indicada pelo alto turnover ósseo. |
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Ácido zolendrônico 5 mg EV dose única |
Medicação que demonstrou maior benefício para tratamento da doença de Paget. |
Reduz o risco de fraturas de colo de fêmur e coluna em pacientes com fraturas prévias e pacientes com fatores de risco. Vários estudos têm sido realizados com os bifosfonatos parenterais.
São análogos dos pirofosfatos. Suprimem a reabsorção mediada por osteoclastos por estimularem a apoptose nestes e diminuem indiretamente a atividade dos osteoblastos.
Tratamento da osteoporose nas mulheres na pós-menopausa, homens e induzida por glicocorticoides.
Prevenção da osteoporose em mulheres na pré-menopausa e em pacientes em uso crônico de corticosteroides em altas doses (equivalentes a 7,5 mg de prednisona por 3 meses) – alendronato.
doença de Paget.
Devem ser tomados em jejum com um ou dois copos de água. Não ingerir alimentos ou outros medicamentos e não deitar por no mínimo 30 min após a administração do bifosfonato, a fim de reduzir risco de esofagite e melhorar sua absorção.
Alendronato: dose diária de 5 a 10 mg ou semanal de 70 mg;
Risendronato: dose diária de 5 mg ou semanal de 35 mg.
Gastrintestinais: são os efeitos colaterais mais frequentes. Os principais sintomas são náuseas, vômito e queimação retroesternal resultantes da inflamação e, raramente, ulceração esofágica.
Metabolismo do cálcio: 20% dos pacientes apresentam hipocalcemia laboratorial, com o nadir no primeiro mês e retorno aos níveis normais com o uso continuado. Hipocalcemia sintomática ocorre em pacientes com osteomalácia ou com deficiência de vitamina D.
Alendronato sódico: Alendil®, Cleveron®, Endronax®, Endrox®, Osteonan®, Osteoform®, Fosamax®: comprimidos de 5, 10 e 70 mg. Medicamento genérico: comprimido de 10 mg.
Risendronato sódico: Actonel®: comprimidos de 5 e 35 mg.
Marcadores de reabsorção óssea em três a seis meses. Cálcio e fósforo séricos. Densitometria óssea em 1 ano.
Classe C.
Antiácidos e sais de cálcio: pode diminuir a absorção dos bifosfonatos, que devem ser administrados duas horas antes.
AAS, cafeína, depressores do sistema nervoso central: podem aumentar o risco de eventos gastrintestinais.
O mesmo que os bifosfonatos orais.
Osteoporose: embora seu uso ainda não tenha sido aprovado para tal fim. Seu potencial uso está em pacientes com má adesão ao tratamento ou nos que não toleram bifosfonatos por via oral.
doença de Paget.
Hipercalcemia oncogênica.
Pamidronato sódico: dose de 30 mg a cada dois a três meses. Reconstituir o pó em 5 a 10 mL de água destilada e, posteriormente, diluir em 250 mL de solução fisiológica a 0,9% ou soro glicosado a 5%. A taxa de infusão não deve exceder a 60 mg/h (1 mg/min) e a concentração de pamidronato na solução de infusão não deve exceder a 90 mg/250 mL. Uma dose de 90 mg é geralmente infundida em 4 horas.
Ácido zoledrônico: dose de 4 mg anualmente. Reconstituir o pó em 100 mL de solução fisiológica a 0,9% ou soro glicosado a 5% em 15 min.
Reação de fase aguda: estão associados a manifestações como febre, mialgias e linfopenia. Geralmente ocorrem apenas na primeira dose. Devem-se excluir infecções antes da 1ª dose dos bifosfonatos parenterais, já que a febre é um sintoma frequente. O tratamento destas reações é feito com sintomáticos.
Outras: inflamação de estruturas oculares, alterações de enzimas hepáticas e reações alérgicas.
Pamidronato sódico – Aredia®: frascos de 15, 30, 60 e 90 mg, liofilizado.
Ácido zoledrônico – Zometa®: frascos de 4 mg, liofilizado.
Para osteoporose, os mesmo exames para bifosfonatos parenterais.
Classe D.
Aminoglicosídeos parenterais e agentes nefrotóxicos: pode aumentar o risco de hipocalcemia e nefrotoxicidade. Monitorar cálcio sérico e função renal.
Diuréticos de alça: aumento do risco de hipocalcemia. Monitorar cálcio sérico.
É um hormônio produzido pelas células para foliculares e atua fisiologicamente no metabolismo do cálcio.
Liga-se ao seu receptor nos osteoclastos diminuindo sua atividade. Diminui o cálcio sérico e tem potente efeito analgésico.
Osteoporose em mulheres 5 anos após a menopausa;
hpercalcemia oncogênica;
pode ser considerada para tratamento de mulheres com osteoporose e fraturas em virtude de seu efeito analgésico;
em mulheres que não respondem ou não toleram bifosfonatos e para pacientes com insuficiência renal nos quais os bifosfonatos são contraindicados.
Dose diária de 50 a 100 U SC ou EV e 200U intranasal.
Náusea, vômitos, flushing na face e mãos, são em geral leves e dose-dependente.
Ampolas de 50 e 100 UI para uso parenteral. Nomes comerciais: Calsynar®, Miacalcic®, Serocalcin®.
Frascos com 100 U/dose para uso intranasal: Acticalcin® spray nasal, Calsynar® solução nasal, Miacalcic® solução nasal, Serocalcin® spray nasal.
Marcadores de reabsorção óssea em três a seis meses. Cálcio e fósforo séricos. Densitometria óssea em 1 ano.
Classe C.
Nenhuma interação medicamentosa descrita.
Na osteoporose senil, verifica-se menor absorção intestinal de cálcio, redução na síntese de vitamina D, redução na produção de calcitriol e, com isto, o desenvolvimento de hiperparatireoidismo secundário.
Em geral, há necessidade de complemento do cálcio na dieta, principalmente em idosos acima dos 70 anos de idade nos quais a absorção está diminuída. O risco de calculose renal deve ser considerado nos pacientes com história de calculose anterior e quando apresentam hipercalciúria (excreção cálcio urinário nas 24 horas maior que 4 mg /kg de peso). Deve-se avaliar a ingestão diária de cálcio antes de prescrever os suplementos. A ingestão diária recomendada de cálcio elementar na dieta varia de 1.000 a 1.500 mg/dia (Tabela 1).
Tabela 1. Percentagem de cálcio elementar nos vários tipos de sais
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Sal de cálcio |
Cálcio elementar (%) |
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Carbonato de cálcio |
40 |
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Fosfato de cálcio |
39 |
|
Acetato de cálcio |
25 |
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Citrato de cálcio |
21 |
|
Lactato de cálcio |
13 |
|
Gluconato de cálcio |
9 |
|
Glucobionato de cálcio |
6,5 |
Prevenção da osteoporose;
hipocalcemia;
raquitismo.
Dose diária de cálcio elementar: de 1.000 a 1.500 g. A suplementação de cálcio varia de 500 a 1.000 g conforme a quantidade de cálcio na dieta Os principais tipos de sais são:
1. carbonato de cálcio – é o mais barato e comumente usado. Deve ser dado após as refeições por sua melhor absorção no meio ácido. Caso seja necessária apenas uma dose diária, deve ser dada à noite. Efeitos colaterais: constipação intestinal, náuseas, dispepsia, hipercalcemia e hipercalciúria.
2. Citrato de cálcio – a absorção de cálcio a partir do citrato de cálcio é superior que a do carbonato de cálcio, é pouco afetada pela presença de alimentos e não sofre variação significante nos pacientes com hipo ou acloridria. Efeitos adversos: constipação intestinal, anorexia, náuseas, vômitos, dor abdominal, cefaleia, confusão mental, hipofosfatemia, hipercalcemia, hipercalciúria e síndrome milk-alcali.
Serão descritas as apresentações dos sais de cálcio associados ou não à vitamina D:
Calcijex®: ampolas de 1 mL com 1 mcg de calcitriol. Utilizado para o tratamento da hipocalcemia em pacientes submetidos à diálise renal cronicamente.
Calcium Sandoz + Vitamina C®: comprimidos efervescentes com 1.000 mg de carbonato e lactobionato de cálcio associado ao ácido ascórbico.
Calcium Sandoz F®: comprimidos efervescentes com 500 mg de cálcio na forma de lactobionato e carbonato de cálcio.
Calcium Sandoz F F®: comprimidos efervescentes com 1.000 mg de cálcio na forma de lactobionato e carbonato de cálcio.
Calcium Sandoz F® Xarope: frasco com 200 mL de glucobionato e lactobionato de cálcio.
Os-cal 500®: comprimidos com 500 mg de cálcio na forma de carbonato de cálcio.
Os-Cal 500 + D®: comprimidos com 500 mg de cálcio na forma de carbonato de cálcio + Vitamina D 125 UI.
Miocalven®: sachês com 500 mg de cálcio na forma de citrato de cálcio.
Miocalven D®: sachês com 500 mg de cálcio na forma de citrato de cálcio + vitamina D.
Aderogil D3®: solução oral em gotas com vitaminas A e D3.
Rocaltrol®: comprimidos com 0,25 mcg de calcitriol.
Cálcio, fósforo e creatinina séricos e cálcio urinário a cada 3 meses. Se houver hipercalciúria (> 4 mg/kg/dia), pode-se associar diurético tiazídico para reduzir o risco de nefrolitíase, tendo-se cuidado para não produzir hipercalcemia.
Classe C.
Diuréticos tiazídicos: aumento do risco de hipercalcemia, principalmente se associados a inibidor do receptor da angiotensina II, inibidor da enzima de conversão da angiontensina, betabloqueadores;
bifosfonatos orais: diminuem a absorção dos bifosfonatos e devem ser dados após duas horas da ingestão dos bifosfonatos;
digoxina: aumento do risco de arritmias;
hormônios tireoidianos, fenitoína, tetraciclina, sais de ferro, fosfato, quinolonas orais: diminuem a absorção destes compostos e devem ser administrados uma a duas horas após ou quatro horas antes destes.
A suplementação com vitamina D nas doses de 400 a 800 UI ou 0,25 a 0,50 mcg de calcitriol ao dia são usadas como tratamento adjunto às outras terapias para osteoporose, tanto antirreabsortivas quanto estimuladoras da formação óssea. Combinado com cálcio, reduz perda óssea e incidência de fraturas não vertebrais em pacientes.
Estimula a absorção de cálcio no intestino.
Prevenção da osteoporose;
hipocalcemia.
Doses de 400 a 800 UI vitamina D2 ou 0,25 a 0,50 mcg/dia calcitriol (vitamina D3).
Sintomas gastrintestinais, hipercalcemia, hipercalciúria, calcificação metastática.
Descrita em conjunto com os sais de cálcio.
Os mesmos que os sais de cálcio.
Classe D.
Resinas quelantes de sais biliares e orlistat (Xenical®): diminuem a absorção de vitaminas lipossolúveis. A vitamina D deve ser administrada duas horas antes ou após orlistat e duas horas antes ou quatro horas após resinas.
1. Whyte MP. Clinical practice. Paget’s disease of bone. N Engl J Med 2006; 355(6):593.
2. Kelepouris N. Clinical manifestations and diagnosis of Paget disease of bone. www.uptodate.com. Acessado em 24/8/2011.
3. Seton M. Treatment of Paget disease of the bone. www.uptodate.com. Acessado em 24/8/2011.
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