Trombólise Guiada por Ressonância Magnética para Acidente Vascular Cerebral

Contexto Clínico

A trombólise com alteplase é o tratamento de escolha para acidente vascular cerebral isquêmico (AVCi) dentro de até 4,5 horas após o início dos sintomas. Em até 27% dos casos de AVCi, o tempo exato decorrido desde o início dos sintomas não pode ser determinado com clareza, como nos pacientes que acordam com déficit neurológico. Esses pacientes não são candidatos a trombólise, sendo que apenas uma parcela deles é elegível para trombectomia mecânica.

Acredita-se que uma parcela substancial dos pacientes pode ter tido o evento nas últimas horas, estando dentro da janela de trombólise. A ressonância nuclear magnética (RNM) cerebral pode auxiliar na identificação de eventos que ocorreram há até 4,5 horas pela detecção de mismatch, definido como a presença de lesão isquêmica visível na difusão que não corresponde à hipersinal na mesma região cerebral no Flair. Dessa forma, o objetivo do WAKE-UP Trial foi determinar se o tratamento com alteplase poderia melhorar os desfechos funcionais em pacientes com tempo de início dos sintomas de um AVCi desconhecido e mismatch presente na RNM.

O Estudo

O WAKE-UP Trial foi um ensaio clínico randomizado, multicêntrico e placebo controlado. Foram incluídos pacientes entre 18 e 80 anos, previamente funcionais, com apresentação clínica de AVC que tinham acordado com déficit ou que não eram capazes de informar o tempo de início dos sintomas (como em pacientes com afasia ou confusão significativas) que tivessem sido vistos normais pela última vez há mais de 4,5 horas e que apresentassem mismatch na RNM cerebral. Foram excluídos pacientes com sinais de hemorragia intracraniana na RNM, AVCi acometendo mais de um terço do território da artéria cerebral média, aqueles com escore NIHSS maior que 25 (candidatos à trombectomia mecânica) ou que tivessem contraindicações à trombólise.

Os pacientes incluídos foram randomizados para receber 0.9mg/kg de alteplase ou placebo, sendo estratificados de acordo com a idade (maior ou menor que 60 anos) e NIHSS (maior ou menor que 10). O restante do esquema terapêutico seguiu as recomendações dos guidelines locais para tratamento de AVCi. O desfecho primário de eficácia foi desfecho clínico favorável, definido como um escore de 0 ou 1 na escala Rankin modificada (Rankin) após 90 dias.

Vários desfechos secundários de eficácia também foram avaliados, incluídos valor ordinal do Rankin, proporção de pacientes com resposta ao tratamento, volume do infarto cerebral na RNM após 22 e 36 horas, além de outras escalas de funcionalidade e qualidade de vida. O desfecho primário de segurança foi morte ou um composto de morte ou desenvolvimento de dependência, definida como Rankin de 4 a 6 em 90 dias. Os desfechos secundários de segurança foram hemorragia intracraniana sintomática levando a piora de sintomas neurológicos e hematoma parenquimatoso tipo 2 (>30% da área infartada na RNM cerebral) após 22 e 36 horas.

O WAKE-UP Trial foi interrompido precocemente após a suspenção do financiamento pela União Europeia. Foram incluídos 503 pacientes, dos 800 inicialmente planejados (62,8%), com predominância de homens (65%) e com idade média de 65 anos. A maioria dos pacientes tinha acordado com déficit neurológico novo (89%), com NIHSS médio de 6 (4?9), e tinha sido vista normal pela última vez há cerca de 7 horas. O tempo médio decorrido desde a última vez que o paciente foi visto bem e a administração de alteplase ou placebo foi de cerca de 10,3 horas.

Na análise do desfecho primário de eficácia, o tratamento com alteplase foi associado a desfecho favorável, com 53,3% dos pacientes no grupo alteplase tendo um Rankin de 0 ou 1 em 90 dias, em comparação a 41,8% no grupo placebo (OR ajustado: 1,61/IC 95%: 1,09 a 2,36/P = 0,02), o que representou uma redução absoluta do risco (RAR) de 12,5% com número necessário a tratar (NNT) de 8. Na análise dos desfechos secundários de eficácia, o uso de alteplase também foi associado a menor Rankin médio em 90 dias e a maior proporção de pacientes com resposta ao tratamento em 90 dias.

Na análise dos desfechos primários de segurança, não houve diferença significativa entre alteplase e placebo em mortalidade geral (4,1% versus 1,2%/OR ajustado: 3,38/IC 95%: 0,92 a 12,52/P = 0,07) ou no desfecho composto de morte ou incapacidade de viver de forma independente (13,5% versus 18,3%/OR ajustado: 0,68/IC 95%: 0,39 a 1,18/P = 0,17), definido como Rankin de 4 a 6. Na análise dos desfechos secundários de segurança, a hemorragia parenquimatosa do tipo 2 ocorreu mais no grupo alteplase que no grupo placebo (4% versus 0,4%/OR ajustado: 10,46/IC 95%: 1,32 a 82,77/P = 0,03), sem diferenças significativas em hemorragias intracranianas sintomáticas.

Aplicação Prática

O WAKE-UP Trial demonstrou que o uso de alteplase em pacientes que apresentam AVCi com tempo de início desconhecido (superior a 4,5 horas) e mismatch na RNM cerebral está associado a melhor desfecho funcional em 90 dias, com aumento absoluto da ocorrência desfecho favorável (Rankin 0 ou 1) de 12,5%, com NNT de 8 para benefício com uso de alteplase. Tal observação é válida sobretudo para pacientes com sintomas leves a moderados e que, habitualmente, não são candidatos à trombectomia, uma vez que a maior parte dos pacientes incluídos tinha um NIHSS baixo.

Adicionalmente, não se observou aumento significativo de morte ou hemorragia intracraniana sintomática com o uso do alteplase em comparação ao placebo. Contudo, é exatamente nesse ponto que é necessário ter cautela na interpretação do WAKE-UP Trial. Como explicitado previamente, o estudo foi interrompido precocemente pela suspensão do financiamento, com inclusão de apenas 62,8% dos pacientes planejados. Dessa forma, houve perda expressiva de poder, o que aumenta substancialmente a propensão à ocorrência de erro tipo 2 (não detectar uma diferença significativa que exista de fato na população).

Assim, é possível que a maior taxa de eventos não significativa observada no grupo alteplase para mortalidade (4,1% versus 1,2%) e sangramento intracraniano sintomático se torne significativa caso a amostra seja aumentada. Assim, o benefício em desfecho funcional observado com uso de alteplase poderia ser contrabalanceado por esse aumento potencial de eventos adversos, com possível redução do benefício líquido. Dessa forma, estudos adicionais ainda são necessários para estabelecer qual a real segurança e qual o benefício líquido da trombólise nesse grupo de pacientes.

Bibliografia

1.             Thomalla, G. el al. MRI-Guided Thrombolysis for Stroke with Unknown Time of Onset. N Engl J Med 2018;379:611-22. Disponível em: https:/www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1804355

2.             Jovin, TG. MRI-Guided Intravenous Alteplase for Stroke - Still Stuck in Time. N Engl J Med 2018;379:611-22. Disponível em: https:/www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMe1805796?query=recirc_curatedRelated_article

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