Medicações Vasopressoras e Inotrópicas

Os vasopressores são potentes agentes farmacológicos usados para aumentar a pressão arterial (PA) e a pressão arterial média (PAM) por vasoconstrição, o aumento da resistência vascular sistêmica, e eventualmente por ação inotrópica. São medicações comumente reservadas para casos de hipotensão persistente e hipoperfusão tecidual após o uso de volume sem sucesso.

A maioria dos vasopressores tem múltiplas ações no coração e vasculatura, bem como uma propensão para causar arritmias. As medicações com ação inotrópica são utilizadas para melhorar o volume de saída do ventrículo esquerdo, particularmente em pacientes com insuficiência ventricular e choque cardiogênico; algumas delas têm também ação inotrópica.

Vasopressores

Entre as medicações vasopressoras, se destacam as aminas simpaticomiméticas, substâncias utilizadas para tratar situações de hipoperfusão/choque em indivíduos já ressuscitados volemicamente. As aminas simpaticomiméticas têm a capacidade de aumentar a contratilidade miocárdica (inotropismo, via estímulo ß1) e induzir a vasoconstrição (estímulo a).

Dopamina

A dopamina é uma catecolamina endógena e um precursor metabólico da norepinefrina e da epinefrina que atua sobre os receptores dopaminérgicos, a1, ß1 e ß2 de uma forma dependente da dose. A dopamina é indicada em condições de choque hemodinâmico em que o problema é o déficit contrátil (falência de bomba), bradicardia relativa ou absoluta ou vasodilatação periférica desproporcional (choques distributivos).

Em doses intermediárias (5 a 15µg/kg/min), a dopamina aumenta o fluxo, a frequência cardíaca, a contratilidade cardíaca e o débito cardíaco. Em altas doses (>15µg/kg/min), os efeitos a-adrenérgicos da dopamina predominam, levando à vasoconstrição e ao aumento da PA. Em baixas doses, as doses renais de dopamina poderiam aumentar o fluxo e o débito urinário, e já foram preconizadas para nefroproteção, mas não são mais recomendadas para esse fim devido à falta de evidência de benefício.

A dopamina aumenta o débito cardíaco, a PA e perfusão periférica, sendo é indicada para reverter a hipotensão significativa causada por infarto agudo do miocárdio (IAM), trauma, coração, insuficiência renal quando a ressuscitação volêmica é mal sucedida ou não indicada.

Com base nas diretrizes do Surviving Sepsis 2012, a dopamina não é mais recomendada como um vasopressor inicial de escolha no choque séptico, considerando os dados que mostram menor mortalidade a curto prazo e arritmias em pacientes recebendo noradrenalina versus dopamina.

Em um grande estudo, a dopamina, em comparação com a noradrenalina, teve efeitos semelhantes na sobrevida em pacientes com choque, mas foi mais associada a arritmias e a eventos cardiovasculares associados, e, no subgrupo de pacientes com choque cardiogênico, foi associada com aumento de mortalidade ? por esse motivo, a norepinefrina é considerada a medicação preferencial.

A dopamina pode ser considerada como um agente vasopressor alternativo à norepinefrina somente em pacientes altamente selecionados (isto é, pacientes com taquiarritmias) e bradicardia absoluta ou relativa. Embora seja considerada um agente de primeira linha, a dopamina também pode ser usada para o tratamento da bradicardia sintomática (particularmente se associada à hipotensão) que não responde à atropina.

A dopamina é administrada como uma infusão IV contínua (acesso venoso central recomendado), e deve ser titulada para a resposta desejada. A infusão contínua é regulada por bomba de infusão em uma faixa de concentrações que vai de 5 a 20µg/kg/min (com crescente incremento de atividade a ? vasoconstritora).

A apresentação é na forma de ampolas de 50mg em 10mL; uma sugestão de diluição seriam 5 ampolas em 200mL de soro glicosado (1mg/mL de dopamina; em uma pessoa de 60kg, 18mL/h correspondem a 5µg/kg/min). Caso se opte por diluições mais concentradas (para economia de volume, podem ser diluídas 10 ampolas em 150mL de soro glicosado: dopamina, 2mg/mL de solução). Quando se interrompe a infusão, a dose deve ser gradualmente diminuída para evitar a hipotensão.

Os efeitos adversos da dopamina incluem dor torácica, hipotensão (doses baixas), hipertensão (doses mais elevadas), batimentos ectópicos, palpitações, náuseas, vômitos, cefaleia, gangrena e taquicardia, sendo as arritmias as maiores complicações de seu uso. O extravasamento de dopamina pode causar necrose tecidual e descamação, e pode ser tratado por infiltração local com fentolamina.

A dopamina é contraindicada em pacientes com feocromocitoma ou taquiarritmias/fibrilação ventricular. Pode ocorrer interação medicamentosa com o uso concomitante com metildopa, guanetidina, inibidores da mono-amino-oxidase, fenitoína e antidepressivos tricíclicos.

Norepinefrina

A noradrenalina é uma catecolamina endógena que estimula seletivamente os receptores a-adrenérgicos, resultando em vasoconstrição periférica, aumento da resistência vascular sistêmica e aumento da PA, bem como nos receptores ß-adrenérgicos (ß1>ß2), levando à estimulação inotrópica do coração e à vasodilatação coronária. É utilizada para o tratamento de sepse e choque séptico refratário à ressuscitação volêmica e em hipotensão grave, acarretando aumento da resistência vascular sistêmica, frequência cardíaca, débito cardíaco e PA.

Anteriormente, era indicada como medicação de suporte hemodinâmico em pacientes com hipotensão severa já ressuscitados volemicamente ou em doses altas de dopamina (maiores do que 10µg/Kg/min). Atualmente, o Surviving Sepsis Campaign 2012 também considera a norepinefrina o vasopressor inicial de escolha para o tratamento da sepse grave e choque séptico refratário à ressuscitação volêmica adequada.

Como já pontuado, a norepinefrina e a dopamina tiveram, em estudos, resultados similares, porém com mais efeitos adversos com dopamina e aumento de mortalidade no grupo dopamina em pacientes com disfunção cardíaca. Os efeitos adversos da norepinefrina incluem bradicardia, arritmias, isquemia periférica (digital), hipertensão arterial, angina pectoris, náusea, vômitos, cefaleia, ansiedade, acidose metabólica e parada cardíaca. O extravasamento de norepinefrina pode causar necrose tecidual e descamação, e pode ser tratado com infiltração local com fentolamina.

A medicação deve ser administrada por via endovenosa em infusão contínua ? idealmente, através de bomba de infusão – nas doses de 0,05 a 2µg/kg/min. Classicamente, não há descrição de dose máxima de infusão de noradrenalina, mas doses acima da preconizada tendem a não trazer melhora adicional do perfil hemodinâmico. Uma sugestão de diluição seria através do uso 4 ampolas (ampolas de 4mg) ou 16mg em 250mL de soro glicosado; cada mL/h corresponde, aproximadamente, a 1µg/min. O efeito da noradrenalina pode ser modificado pelo uso concomitante de guanetidina, IMAO, metildopa, fenotiazinas ou antidepressivos tricíclicos.

Fenilefrina

A fenilefrina é um agonista seletivo a1-adrenérgico que, essencialmente, carece de atividade ß-adrenérgica. O efeito cumulativo da fenilefrina resulta em vasoconstrição arterial sistêmica, levando ao aumento da resistência vascular e a elevações dose-dependentes na pressão sistólica e na pressão sanguínea diastólica. A fenilefrina não tem efeitos diretos no coração; entretanto, bradicardia reflexa e redução do débito cardíaco podem ocorrer, especialmente em pacientes com insuficiência cardíaca ou choque cardiogênico.

A fenilefrina é indicada para o tratamento da hipotensão e choque. O uso de fenilefrina não é recomendado para o tratamento de choque cardiogênico ou séptico. A medicação é administrada como uma infusão contínua, IV, de 50 a 150µg/min, ou 0,02 a 2µg/kg/min, e deve ser titulada com base em parâmetros hemodinâmicos e efeito clínico. A fenilefrina também pode ser administrada como um bolo, IV, para o controle da pressão sanguínea aguda. O intervalo de dose normal do bolo é de 100 a 500µg/dose, IV, a cada 10 a 15 minutos, conforme necessário.

A ressuscitação volêmica adequada deve ocorrer antes que a fenilefrina seja usada em pacientes hipotensos. Os efeitos adversos da fenilefrina incluem hipertensão, débito cardíaco diminuído, bradicardia reflexa e arritmias (raras). O uso da fenilefrina também pode levar à isquemia renal, mesentérica e miocárdica, bem como isquemia e necrose das extremidades. O extravasamento IV pode resultar em necrose e descamação local do tecido afetado.

Se ocorrer extravasamento, a infusão deve ser interrompida imediatamente, e a fentolamina deve ser administrada. A fenilefrina deve ser usada com cautela em pacientes com bradicardia, hipertireoidismo, bloqueio cardíaco e doença arterial coronariana. O uso de fenilefrina não é recomendado para choque cardiogênico porque pode piorar ainda mais o débito cardíaco devido à bradicardia reflexa. A ressuscitação volêmica adequada é realizada, normalmente, antes que a fenilefrina seja usada em pacientes hipotensos.

Epinefrina ou Adrenalina

A adrenalina aumenta a perfusão cerebral e coronariana e a pressão de perfusão cerebral durante a ressuscitação; portanto, é usada em vários algoritmos avançados de suporte à vida cardíaca, incluindo parada cardíaca. A adrenalina é indicada, ainda, para o tratamento de anafilaxia, reações de hipersensibilidade e exacerbações agudas da asma. A medicação tem efeitos predominantemente ß-adrenérgicos em doses baixas, com efeitos a-adrenérgicos, tornando-se mais clinicamente significativa em doses mais elevadas.

Com base nas atuais diretrizes avançadas de suporte cardíaco de vida, é indicada no tratamento de parada cardíaca (ou seja, taquicardia ventricular sem pulso/fibrilação ventricular, broncoespasmo grave, atividade elétrica sem pulso e assistolia), pois melhora o retorno da circulação espontânea (mas não melhora a sobrevida ou a função), e também pode ser usado para bradicardia sintomática não responsiva à atropina ou à estimulação.

As diretrizes da Surviving Sepsis Campaign de 2012 recomendam epinefrina (adicionada e potencialmente substituída por norepinefrina) quando um agente adicional é necessário para manter a PA adequada em pacientes com sepse grave ou choque séptico, e deve ser evitada em pacientes com choque cardiogênico. Os efeitos adversos da epinefrina incluem angina, palpitações, arritmias, hipertensão, taquicardia, náusea, vômitos, cefaleia, ansiedade e edema pulmonar. O extravasamento de epinefrina pode causar necrose tecidual e descamação, e pode ser tratado por infiltração local com fentolamina.

A epinefrina tem como apresentação ampolas de 1mL com 1mg/mL. Pode ser administrada de maneira endovenosa sob infusão contínua, em solução através de bomba de infusão, nas situações de choque com hipotensão grave não responsiva à expansão do intravascular ou às demais aminas vasoativas. O uso subcutâneo ou intramuscular, preferencialmente, é realizado nos casos de choque anafilático ou edema de glote e em solução para nebulização nos casos de broncoespasmo severo.

A dose endovenosa em bolo de 1mg é utilizada nos casos de parada cardiorrespiratória a cada 3 a 5min até o retorno da atividade contrátil cardíaca efetiva. Em geral, a administração intravenosa deve ser reservada para pacientes que são profundamente hipotensos ou estão em parada cardiorrespiratória refratária à ressuscitação volêmica e várias injeções de epinefrina.

Ao administrar como uma infusão IV contínua, a administração por acesso venoso central é mais indicada. A epinefrina é recomendada nas diretrizes do ACLS para ritmos sem pulso; no entanto, alguns estudos mostraram resultados piores, enquanto outros não mostraram melhora na sobrevida a longo prazo e, principalmente, na função neurológica.

Vasopressina

A vasopressina é um vasopressor não adrenérgico endógeno, que estimula os receptores V1 no músculo liso vascular, causando vasoconstrição periférica direta e subsequentes aumentos na resistência vascular sistêmica e PA, além de melhorar a perfusão cerebral e cardíaca. Não apresenta efeitos inotrópicos ou cronotrópicos no coração e pode causar diminuição da frequência cardíaca e do débito cardíaco.

A vasopressina também age nos receptores V2 nos rins, causando um efeito antidiurético; é indicada, ainda, para o tratamento do diabetes insípido e em pacientes com alterações da hemostasia primária e sangramento como em casos de uremia. De acordo com as diretrizes avançadas de suporte cardíaco, uma única dose de vasopressina pode ser usada para substituir a primeira ou segunda dose de epinefrina no tratamento da parada cardíaca (ou seja, taquicardia ventricular sem pulso/fibrilação ventricular, assistolia e atividade elétrica sem pulso) para melhorar o retorno.

De acordo com as diretrizes da Surviving Sepsis Campaign 2012, a vasopressina (até 0,03 unidades/min) pode ser adicionada à norepinefrina para aumentar a PAM para agir de forma adjuvante ou diminuir a dose de noradrenalina, mas não deve ser usada como única dose inicial.

Doses superiores a 0,03 a 0,04 unidades/min devem ser reservadas para terapia de resgate (falha na obtenção de PAM adequada com outros agentes vasopressores). Não se deve interromper a infusão abruptamente. Lentamente, deve-se reduzir a dose para evitar a hipertensão rebote. Pode ser utilizada via endotraqueal se não houver acesso intravenoso à infusão IV: 0,01 a 0,04 unidades/min (em combinação com 1 a 2 catecolaminas adicionais).

Os efeitos adversos da vasopressina incluem diaforese, náuseas, vômitos, cefaleia, urticária, gangrena, arritmias, isquemia mesentérica, dor torácica, IAM; o intervalo de manutenção de perfusão brônquica é de 40 a 60µg/min para manter a PA. Os efeitos adversos associados ao uso de milrinona incluem arritmias ventriculares e supraventriculares, hipotensão, angina e cefaleia. Trombocitopenia e testes de função hepática anormais são raros, mas também podem ocorrer.

Ao contrário da dobutamina, o uso de milrinona não é recomendado para uso em choque séptico. A milrinona pode exacerbar a hipotensão e as arritmias; extrema cautela é justificada quando usada nessas circunstâncias. A ressuscitação volêmica e a correção eletrolítica devem ocorrer antes de iniciar o milrinona. O tratamento a longo prazo da terapia inotrópica tem sido associado ao aumento da mortalidade, e deve ser limitado à terapia de curto prazo na maioria dos casos.

Medicações Inotrópicas

São medicações associadas, por diferentes mecanismos, com o aumento do débito cardíaco. O uso de inotrópicos deve ser reservado para pacientes com importante redução do débito cardíaco com comprometimento significativo da perfusão de órgãos vitais, principalmente para aqueles que apresentam hipotensão arterial, excluído o mecanismo hipovolêmico.

Os inotrópicos tradicionais atuam por meio do aumento do AMPc intramiocárdico, permitindo maior entrada de cálcio nas células e aumentando o acoplamento actina-miosina. Eles agem via ativação de receptores ß-adrenérgicos (dopamina e dobutamina) ou via inibição da fosfodiesterase cardíaca-específica tipo III (milrinona e amrinona) e são administrados parenteralmente.

Os inibidores da fosfodiesterase em pacientes sem hipotensão e hipoperfusão tecidual foram associados com aumento de complicações e da mortalidade; mesmo a dobutamina está associada ao aumento de frequência cardíaca e a arritmias. Os inotrópicos podem salvar vidas em pacientes com choque cardiogênico, sendo indicados em pacientes com hipoperfusão periférica e adequado volume intravascular, mas não de rotina em indivíduos com disfunção cardíaca, podendo, inclusive, aumentar a mortalidade de acordo com os resultados de alguns estudos.

A dobutamina é um agonista ß seletivo; ela pode exacerbar a hipotensão e induzir taquiarritmias. A dopamina deve ser preferencialmente utilizada em pacientes com pressão arterial sistólica (PAS) <80mmHg. A taquicardia e o aumento da resistência vascular periférica, induzidos pela dopamina, podem aumentar a isquemia miocárdica. Em algumas situações, a associação das duas medicações pode ser benéfica. Em casos de hipotensão refratária, a norepinefrina pode ser necessária para manter a pressão de perfusão tecidual.

Dobutamina

A dobutamina é um análogo sintético da dopamina com potentes efeitos inotrópicos e vasodilatadores e cronotrópicos leves, sendo a medicação inotrópica mais utilizada. Ligam-se e estimulam-se competitivamente os receptores a e ß (ß1>ß2>a), resultando nos principais efeitos do aumento da contratilidade e da frequência cardíaca, com efeitos principalmente neutros na PA. A dobutamina é indicada para o tratamento de curto prazo de pacientes com descompensação cardíaca aguda, particularmente daqueles com choque cardiogênico, sendo o agente de escolha para indivíduos com PAS >80mmHg; deve ser utilizada em associação com algum vasopressor, preferencialmente a norepinefrina se a PAS <75mmHg.

A dobutamina também pode ser usada para choque séptico como monoterapia ou em adição a vasopressores em pacientes com disfunção miocárdica, baixo débito cardíaco ou sinais persistentes de hipoperfusão; ela é administrada em infusão contínua com uma dose inicial normal de 2µg/kg/min titulados até uma dose máxima de 40µg/kg/min com base no efeito clínico. A dose máxima recomendada para choque séptico é de 20µg/kg/min.

A apresentação é na forma de ampolas com 20mL, 12,5mg/mL. A diluição sugerida é diluir 1 ampola em 230mL de soro glicosado (em um indivíduo de 60kg, 18mL/h dessa solução correspondem a 5µg/kg/min). Pode-se lançar mão de soluções mais concentradas para economia de volume (por exemplo, 2 ampolas em 210mL de soro glicosado ou 4 ampolas em 170mL, respectivamente, 2 e 4mg/mL de solução de dobutamina).

Os efeitos adversos associados à dobutamina incluem hipertensão, hipotensão, taquicardia, arritmias, isquemia miocárdica, angina e hipocalemia. O extravasamento de dobutamina IV pode causar flebite, inflamação local e raramente necrose tecidual. O uso de dobutamina em pacientes com fibrilação atrial deve ser com cautela devido ao potencial para aumentar a resposta ventricular. Também deve ser usado com cuidado em pacientes pós-IAM devido ao aumento da demanda de oxigênio pelo miocárdio.

A dobutamina é ineficaz na presença de estenose aórtica e deve ser evitada. O uso concomitante de inibidores da monoaminoxidase pode resultar em hipertensão prolongada e deve ser evitado; os seus efeitos podem, ainda, ser modificados pelo uso concomitante de ß-bloqueadores, metildopa, guanetidina, hidrocarbonetos halogenados e antidepressivos tricíclicos. A dobutamina deve ser limitada ao uso em curto prazo quando possível. A terapia inotrópica prolongada tem sido associada ao aumento da mortalidade.

Milrinona

O milrinona é um inotrópico com propriedades vasodilatadoras (“inodilatador”) que inibe seletivamente a enzima fosfodiesterase tipo III, resultando na inibição da degradação da adenosina monofosfato cíclica nas células musculares lisas miocárdicas e vasculares. Níveis aumentados de adenosina monofosfato cíclicos resultam em aumento da contratilidade cardíaca, bem como em vasodilatação arterial e venosa periférica.

Os efeitos cumulativos da milrinona incluem aumento do débito cardíaco e redução da resistência vascular sistêmica. O milrinona é indicada para o tratamento de curto prazo da insuficiência cardíaca aguda descompensada, sendo administrado como uma dose de ataque opcional e uma infusão contínua. A dose de ataque típica de milrinona é de 50µg/kg, IV, durante 10 minutos, enquanto a dose de manutenção deve ser iniciada em 0,25 a 0,75µg/kg/min e titulado para efeito.

A dose de ataque é comumente omitida, particularmente em pacientes que são hipotensos. A milrinona deve ser ajustada por via renal se a depuração da creatinina for inferior a 50mL/min. A apresentação é na forma de frasco-ampola com 20mL, com 1mg/mL. A medicação é associada, em comparação com a dobutamina, com mais hipotensão, arritmias e, inclusive, piora de desfechos como mortalidade e reinternação, de forma que deve ser evitada, especialmente em pacientes com miocardiopatia isquêmica.

Levosimendan

Trata-se de um novo agente inotrópico da classe dos sensibilizadores de cálcio. Apresenta duplo mecanismo de ação; age sensibilizando a troponina C ao cálcio, melhorando o efeito do cálcio sobre os miofilamentos durante a sístole e, consequentemente, a contratilidade, com baixo gasto de energia.

Como a sensibilização é dependente da concentração de cálcio, a qual diminui na diástole, permitindo um bom relaxamento diastólico, ao contrário dos inotrópicos que agem por meio da via adrenérgica, os quais comprometem o relaxamento diastólico. Ele também causa vasodilatação através da abertura de canais de potássio. Devido a essas ações inotrópicas e vasodilatadoras, o levosimendan aumenta o débito cardíaco sem aumentar o consumo miocárdico de oxigênio.

Estudos iniciais, embora promissores, foram seguidos de outros que não mostraram benefício com a medicação; devido ao seu alto custo e à impossibilidade de ser usada em pacientes com disfunção renal, ela tem sido pouco utilizada para tratamento da insuficiência cardíaca. Uma recente metanálise da Cochrane sobre vasodilatadores e inotrópicos em choque cardiogênico demonstrou que apenas o levosimendan foi associado a melhores desfechos em curto prazo. É importante recordar que todos os pacientes que receberem inotrópicos precisam receber monitorização eletrocardiográfica contínua.

A dose de ataque recomendada é de 12 a 24µg/kg, infundidos em 10 minutos, seguido por dose de manutenção de 0,1 a 0,2µg/kg/min por 24 horas; essa dose é titulada conforme resposta clínica e tolerabilidade. A apresentação é na forma de ampolas de 5mL (12,5mg) e de 10mL (25mg). A medicação é, em geral, bem tolerada; um dos efeitos colaterais mais reportados são as reações cutâneas no sítio de aplicação, ocorrendo em 3% dos casos.

Alterações de ritmo e frequência cardíaca ocorrem em 10% dos pacientes e cefaleia, em 14%. A hipotensão arterial é relatada em 7% dos casos. No estudo LIDO, 42% dos pacientes apresentaram algum tipo de efeito adverso, sendo, em sua maioria, cefaleia e hipotensão. Nos estudos clínicos, a necessidade de descontinuar a medicação devido a efeitos adversos foi de 0 a 8%. A medicação é contraindicada em condições que alteram enchimento ventricular, hipotensão, taquicardia, em especial torsade de pointes e insuficiência renal e hepática severas.

Bibliografia

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2- Drug information Handbook Lexi-Comp 2018.

3- Pauly DF. Managing Acute Decompensated Heart Failure. Cardiol Clin 32 2014: 145-149.

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