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Pancreatite Crônica

Autor:

Rodrigo Antonio Brandão Neto

Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Última revisão: 11/12/2020

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Apancreatite crônica é baseada histologicamente na inflamação crônica, na fibrosee na destruição de ductos pancreáticos, mas esses estudos histológicosraramente estão disponíveis e achados clínicos como dor abdominal einsuficiência pancreática exócrina e endócrina fazem seu diagnóstico. Emboravários fatores de risco para o desenvolvimento de pancreatite crônica tenhamsido identificados, a causa da pancreatite, em alguns casos, permanece incerta.

Entre osfatores de risco estabelecidos, a ingestão de álcool está associada a 60 a 70%dos casos de pancreatite crônica. Além disso, obstrução ductal, doençaautoimune, doença tropical e associação com outras doenças sistêmicas, comoesclerodermia e hipertrigliceridemia, foram descritas. Recentemente, novas ideiasforam obtidas sobre as bases genéticas e moleculares associadas às formashereditárias de pancreatite crônica. Estudos epidemiológicos demonstramclaramente que o tabagismo é um fator de risco independente para odesenvolvimento de pancreatite crônica.

 

Patogênese

 

Asalterações morfológicas associadas à pancreatite crônica incluem alteraçõesductais, parenquimatosas e nervosas e diferentes etiologias causam alteraçõeshistológicas similares com exceção da pancreatite autoimune, que cursa cominfiltrado mononuclear característico. Os dutos pancreáticos podem se tornardilatados e irregulares. Enquanto isso, o próprio tecido glandular éfrequentemente caracterizado pela substituição irregular da arquitetura celularnormal das células acinares por fibrose. As características morfológicas daneurite e da hipertrofia podem ser responsáveis por parte da síndrome da dor.

Váriashipóteses foram levantadas para explicar os mecanismos subjacentes à patogêneseda pancreatite crônica, que enfocam:

·              Papel do estresse oxidativo

·              Causas metabólicas tóxicas

·              Causas obstrutivas

·              Necrose-fibrose

 

A hipótesedo estresse oxidativo atribui dano pancreático ao refluxo de bile rico emsubprodutos da oxidação reativa. A teoria tóxico-metabólica envolve danosdiretos às células acinares pancreáticas de estímulos nocivos, como o álcool. Ateoria obstrutiva atribui a maioria das lesões à lesão do ducto pancreáticoresultante de obstruções relacionadas ao aumento da litogenicidade.

Finalmente,a hipótese necrose-fibrose descreve a pancreatite crônica como um processocontínuo iniciado precocemente por um ataque de pancreatite aguda, com lesãorecorrente subsequente e a remodelação, que levam à fibrose pancreática. Essahipótese ganhou mais apoio com a observação da progressão da pancreatitecrônica desde a infância até a idade adulta de pacientes com um distúrbio raroconhecido como pancreatite hereditária. Esse distúrbio, causado por uma mutaçãode ganho de função no tripsinogênio catiônico, leva a crises recorrentes depancreatite aguda, com início tardio de pancreatite crônica. Essas explicaçõesnão são mutuamente exclusivas.

A recentecaracterização das células estreladas pancreáticas é associada às unidadesacinares, ocupando o espaço periacinar. Acredita-se que essas célulasdesempenham um papel na manutenção da arquitetura pancreática normal, que pode evoluirpara fibrogênese no caso de pancreatite crônica. Acredita-se que o álcool ou osestímulos adicionais levam à destruição mediada por metaloproteinase da matrizdo colágeno normal no parênquima pancreático, que, posteriormente, leva aoremodelamento pancreático.

Ascitocinas pró-inflamatórias, fator de necrose tumoral-a (TNF-a), interleucina(IL) -1 e IL-6, bem como complexos oxidantes, são capazes de induzir a atividadedessas células e a síntese de colágeno. Além de serem estimuladas porcitocinas, oxidantes ou fatores de crescimento, as células estreladas também têmvias autócrinas autoativadas mediadas pelo fator de crescimento transformador-ß(TGFß), o que pode explicar a progressão da doença na pancreatite crônica,mesmo após a remoção de estímulos nocivos.

 

Achados Clínicos

 

Ascaracterísticas marcantes da pancreatite crônica são dor abdominal einsuficiência pancreática. A doença avançada também pode estar associada àperda de peso e a diabetes melito. A possibilidade de pancreatite crônica deveser considerada em qualquer paciente com sintomas de dor abdominal crônica. Outrascaracterísticas na história incluem dor pós-prandial desencadeada por refeiçõescom alto teor de gordura ou proteína.

A dorabdominal associada à pancreatite crônica é descrita como epigástrica, geralmentecom radiação nas costas. A dor é, frequentemente, implacável e difícil detratar, podendo ser associada a náusea e vômito. No início do curso da doença,a dor é descrita como ocorrendo em episódios discretos (dor tipo A). Noentanto, à medida que a doença progride, a dor pode se tornar contínua (dortipo B). Por fim, o padrão e o curso dos sintomas da dor são altamentevariáveis entre os pacientes com pancreatite crônica. Até 20 a 45% dospacientes com evidência objetiva de disfunção endócrina ou exócrina pancreáticapodem não ter dor. Assim, a dor não é um pré-requisito para o diagnóstico depancreatite crônica.

A segundacaracterística da pancreatite crônica é o desenvolvimento de disfunção exócrinae endócrina pancreática com doença avançada. Em comparação com a dor dapancreatite crônica, os sintomas de insuficiência pancreática são manejados comrelativa facilidade. A má absorção proteica clinicamente significativa e adeficiência de gordura não ocorrem até que mais de 90% da função pancreáticasejam perdidas.

Normalmente,a esteatorreia precede o início da má absorção de proteínas. A má absorção degordura pode se manifestar clinicamente como fezes oleosas, gordurosas, malformadas.Embora a absorção de vitaminas lipossolúveis possa ser reduzida, raramente érelatada deficiência clinicamente significativa de vitaminas.

Existemrelatos de doença óssea metabólica em pacientes com insuficiência pancreática.Um estudo epidemiológico recente relatou alta prevalência de fratura de baixotrauma na pancreatite crônica quando comparada aos controles pareados por idadee gênero. De fato, as chances de fraturas na pancreatite crônica se aproximavamdas outras doenças gastrintestinais de alto risco, como a doença inflamatóriaintestinal, para as quais existem diretrizes de rastreamento da osteoporose.

A insuficiênciaendócrina pancreática se apresenta como diabetes melito, sendo uma ocorrênciatardia. Observou-se que pacientes com pancreatite calcificada crônica ou comhistórico familiar de diabetes melito correm um risco aumentado de desenvolveressa complicação, embora o diabetes melito associado à pancreatite crônicaexija uso de insulina e os pacientes também apresentem risco aumentado dehipoglicemia devido à diminuição da síntese de glucagon resultante dadestruição das células a pancreáticas.

 

Achados Laboratoriais

 

Aavaliação inicial da pancreatite crônica deve começar com testes relativamentesimples e baratos. Amilase e lipase são frequentemente elevadas duranteepisódios de dor aguda no início da história natural da doença. Por outro lado,níveis normais ou mesmo baixos de amilase ou lipase podem ser encontrados empacientes com pancreatite crônica moderada a avançada.

Aelastase-1 pancreática fecal (FPE-1) é um marcador da função pancreáticaexócrina. O FPE-1 é avaliado por um ensaio imunossorvente ligado à enzima (Elisa),realizado em amostras de fezes com um nível >200µg/g, considerado normal, sendoque níveis de FPE-1 <100µg/g fecal se correlacionam com insuficiênciapancreática exócrina grave. É importante notar que a suplementação de enzimaspancreáticas não interfere na interpretação dos resultados dos testes. A ampladisponibilidade dos testes de FPE-1 reduziu a necessidade de quantificação degordura nas fezes por 24 horas para avaliar a esteatorreia.

Umsubconjunto de pacientes com síndrome do intestino irritável predominante pordiarreia apresenta níveis anormais de elastase fecal, sugerindo a presença deinsuficiência exócrina no pâncreas. A insuficiência exócrina pancreática foidetectada em 6,1% dos pacientes que preencheram os critérios de Rome II parasíndrome do intestino irritável, em um estudo. Nesses indivíduos, a terapiaenzimática pancreática pode reduzir a diarreia e a dor abdominal. Assim, ainsuficiência exócrina pancreática deve ser considerada em pacientes comsíndrome do intestino irritável.

Testesadicionais que podem ser úteis na avaliação da pancreatite crônica incluem ahemoglobina A1c (para investigar a intolerância à glicose) e marcadores depancreatite crônica autoimune, incluindo imunoglobulina G4, fator reumatoide eanticorpo antinuclear. A elevação dos testes da função hepática pode sinalizara compressão da porção pancreática do ducto biliar por fibrose, edema oudesenvolvimento de tumores.

 

Estudos de Imagem

 

Radiografiasabdominais simples podem revelar calcificações no pâncreas (comum empancreatites alcoólicas e tropicais). Em geral, o ultrassom transabdominal temsido associado à baixa sensibilidade no diagnóstico de pancreatite crônica,exceto em pacientes com doença grave. A tomografia computadorizada (TC) comcontraste e a ressonância nuclear magnética (RNM) oferecem visualização dopâncreas e estruturas adjacentes. Essas duas últimas modalidades de imagemtornaram-se a base de técnicas de imagem não invasivas para o diagnóstico depancreatite crônica.

Além devisualizar calcificações, a TC com contraste permite a avaliação da arquiteturado parênquima. Complicações como pseudocistos, pseudoaneurismas e trombosesvenosas são bem caracterizadas pela TC. A RNM, especificamente a colangiopancreatorressonância(MRCP), tem a capacidade de visualizar estruturas cheias de líquido, permitindoa caracterização do ducto pancreático.

Quandocomparada à colangiopancreatografia endoscópica retrógrada (CPRE), a colangiorressonânciamagnética demonstra capacidade semelhante para detectar anormalidades do ductoprincipal, mas não é tão precisa na avaliação da doença do ramo lateral. Emboraestudos definitivos não tenham sido publicados, foi demonstrado que aadministração de secretina melhora a visualização do ducto pancreáticoprincipal e dos ramos laterais, o que pode ser particularmente útil empacientes com doença precoce antes do início da dilatação ductal.

Um dosdesafios dos testes não invasivos continua sendo o diagnóstico de pancreatite crônicaleve e precoce. O ultrassom endoscópico (EUS) tem desempenhado um papel nessegrupo de doenças. Os critérios endossonográficos previamente estabelecidos parao diagnóstico de pancreatite crônica incluem características parenquimatosas(atrofia, focos hiperecoicos, encalhamento, cistos e lobularidade) ecaracterísticas ductais (estreitamento, dilatação, irregularidade, cálculo,dilatação de ramo lateral e paredes hiperecoicas).

Odiagnóstico, em geral, requer a identificação de cinco (ou mais) dos 9 a 11critérios. O significado diagnóstico de alguns recursos pode ser maisimportante (critério principal) do que outros (menores), mas é uma área deinvestigação ativa. O EUS também parece ser particularmente benéfico naavaliação de lesões císticas ou neoplasias que se acredita estarem surgindo coma pancreatite crônica, bem como no exame do parênquima quando a presença dadoença é ambígua.

A CPRE tambémoferece a possibilidade de intervenção terapêutica, como a remoção de cálculosdo ducto pancreático. No entanto, dados os riscos associados à indução depancreatite aguda, a CPRE costuma ser reservada para situações em que aintervenção terapêutica é provável. Combinar EUS com RNM/CPRM é uma alternativaprática, menos invasiva e segura para avaliar a anatomia pancreático-móvelantes de tentar a CPRE na pancreatite crônica.

 

Testes Especiais

 

O papel doteste genético para pacientes com suspeita de formas hereditárias depancreatite crônica continua a evoluir. As formas hereditárias e idiopáticas dapancreatite crônica são responsáveis por até 20 a 30% dos casos. As alteraçõesgenéticas associadas à pancreatite crônica incluem mutações no gene dotripsinogênio catiônico. Embora a triagem generalizada ainda não tenha sidopraticada rotineiramente, ela é indicada em pacientes com início inexplicávelde pancreatite crônica ou história familiar sugestiva.

Aamostragem de líquido pancreático estimulado por secretina a partir deaspirados duodenais permite, teoricamente, a detecção da função pancreáticaprejudicada antes do início de anormalidades estruturais. A técnica maisdifundida consiste na aspiração de suco duodenal por meio de um lúmen duplo(tubo de Dreiling) a cada 15 minutos, durante um total de 60 minutos após aadministração de secretina. Um pico de concentração de bicarbonato <80mEq/Lé consistente com o diagnóstico de pancreatite crônica.

Maisrecentemente, o teste da função pancreática endoscópica tem sido uma modalidadealternativa para amostragem direta de aspirados duodenais. O teste endoscópicoda função do pâncreas é muito útil na avaliação de pacientes com síndromes dedor crônica e imagem ambígua para pancreatite crônica precoce. Também pode sercombinado com o EUS para avaliar simultaneamente a estrutura e a fisiologiasecretora. Além disso, recentemente foi demonstrado que o teste da respiração éequivalente às medições de gordura fecal e pode permitir um meio não invasivode monitorar a terapia.

O testerespiratório misturado com triglicerídeos 13C (MTG) foi avaliado como umaferramenta potencial para avaliar o efeito da terapia enzimática na gordura dadigestão na pancreatite crônica. O MTG é equivalente ao coeficiente de absorçãode gordura (CFA) na detecção de esteatorreia e pode ser usado para direcionar aterapia enzimática para melhorar os parâmetros nutricionais e a má absorção dagordura.

Oacompanhamento, durante 1 ano, de pacientes com pancreatite crônica usando MTGpara ajustar a suplementação de enzima pancreática mostrou melhora no índice demassa corporal, proteína de ligação à retina e albumina sérica. É importantenotar que a terapia direcionada ao MTG revelou doses de enzimas tão altasquanto 60.000 unidades de lipase por refeição e, em alguns casos, exigia uminibidor da bomba de prótons.

 

Complicações

 

Ascomplicações associadas à pancreatite crônica incluem pseudocisto, obstruçãoductal ou duodenal biliar, ascite pancreática ou derrame pleural, trombosevenosa esplênica, fístulas pancreáticas, pseudoaneurismas e aumento do risco decâncer de síndrome do intestino, além de transtornos psicogênicos ou factícios debusca de medicações. Esses fatores devem ser ainda mais discriminados por meio decuidadosa avaliação clínica. A má digestão associada à pancreatite crônica deveser diferenciada de outros distúrbios de má absorção, como má absorção decarboidratos e doença celíaca.

 

Tratamento

 

Otratamento da pancreatite crônica começa com modificações no estilo de vida,incluindo a interrupção do álcool, o consumo de pequenas refeições com poucagordura e o abandono do tabagismo. Uma terapia adicional deve ser direcionadaao tratamento dos sintomas e guiada pela causa suspeita subjacente. De longe, oaspecto mais difícil do tratamento da pancreatite crônica está relacionado aotratamento da dor crônica.

Otratamento deve ser direcionado à analgesia, reduzindo a inflamação e superandoa pressão intrapancreática. Cada vez mais, é reconhecido que muitos pacientesmarcados com o diagnóstico de pancreatite crônica podem não ter realmente dorvisceral. Esses pacientes têm muito menos probabilidade de responder à terapia.Outra causa comum de dor que pode ser observada na pancreatite crônica é a constipaçãopelo uso de opioides.

Osmecanismos que causam dor na pancreatite têm sido foco de intenso estudo devidoà sua natureza enigmática. Os fatores multifatoriais relatados que contribuempara a dor na pancreatite crônica incluem inflamação tecidual, necrose,hipertensão ductal pancreática, aumento da pressão do líquido intersticial,isquemia pancreática e invólucro fibrótico dos nervos sensoriais. Maisrecentemente, a atenção se concentrou na dor da pancreatite crônica como umfenômeno neurobiológico.

Otratamento da pancreatite crônica começa com modificações no estilo de vida,incluindo a interrupção do álcool, o consumo de pequenas refeições com poucagordura e o abandono do tabagismo. Uma terapia adicional deve ser direcionadaao tratamento dos sintomas e guiada pela causa suspeita subjacente. De longe, oaspecto mais difícil do tratamento da pancreatite crônica está relacionado aotratamento da dor crônica. O tratamento deve ser direcionado à analgesia,reduzindo a inflamação e superando a pressão intrapancreática.

Osmecanismos que causam dor na pancreatite têm sido foco de intenso estudo devidoà sua natureza enigmática. Os fatores multifatoriais relatados anteriormenteque contribuem para a dor na pancreatite crônica incluem inflamação recorrentedo tecido, necrose, hipertensão ductal pancreática, aumento da pressão dolíquido intersticial, isquemia pancreática e invólucro fibrótico dos nervossensoriais. Mais recentemente, a atenção se concentrou na dor da pancreatitecrônica como um fenômeno neurobiológico. Pesquisadores relataram aumento dasalterações no córtex cerebral de pacientes com pancreatite crônica quandocomparados aos controles.

A OMS temuma abordagem gradual sugerida para o tratamento da dor crônica.

Inflamaçãoe pressão pancreática - As tentativas de reduzir a inflamaçãopancreática devem incluir cessação do tabagismo, tentativa de nutriçãoparenteral total ou alimentação enteral, cirurgia para pancreatite obstrutiva ecorticosteroides para pancreatite crônica autoimune. Os métodos para reduzir apressão pancreática incluem a supressão da secreção via administração de uminibidor da bomba de prótons, enzimas pancreáticas e potencialmente octreotide.No caso raro, mas agora cada vez mais reconhecido, de suspeita de pancreatiteautoimune, também foi considerado benéfico o tratamento com corticosteroides.

 

Se houverobstrução ductal devido à estenose, cálculo ou pseudocisto com efeito de massa,pode ser necessária terapia invasiva. No caso de cálculos ductais, a depuraçãoendoscópica, a terapia cirúrgica ou a litotripsia extracorpórea por onda dechoque são opções, embora a evidência para modalidades de tratamentoindividuais seja limitada. Os pseudocistos sintomáticos podem ser drenadospercutânea, endoscópica ou cirurgicamente.

Dadosrecentes de estudos clínicos randomizados indicam resultados um poucomelhorados com a drenagem cirúrgica em relação à terapia endoscópica. As opçõescirúrgicas para a pancreatite crônica incluem pancreaticojejunostomia lateralpara descompressão de um ducto principal dilatado, remoção da doença localizadapor um procedimento de Whipple ou ressecção da cauda e, finalmente,pancreatectomia total.

A dorcrônica na pancreatite crônica é complexa e pode ter várias origens. Os métodospara modificar o processo nociceptivo envolvido na pancreatite crônica incluembloqueio do plexo celíaco guiado por EUS, esplenectomia toracoscópicabilateral, estimulação magnética transcraniana, além de técnicas adicionais deinvestigação, incluindo medicamentos. Um estudo que examinou o bloqueio doplexo celíaco via EUS constatou que 55% dos indivíduos apresentaram redução dador após 8 semanas, com apenas 10% experimentando diminuição da dor após 24semanas.

Asuplementação de enzimas pancreáticas pode ajudar a resolver a dificuldade dedigerir proteínas e produtos lipídicos em pacientes com pancreatite crônicagrave. Além disso, parece que pacientes com doença do ducto pancreático podemreceber um benefício adicional da suplementação de enzimas pancreáticas comrevestimento não entérico em altas doses em termos de alívio da dor, que seacredita ser mediado pela liberação reduzida de colecistocinina duodenal. Normalmente,essas enzimas devem ser administradas a cada refeição. Evidências recentessugerem que o teste respiratório com 13C-MTG pode ajudar a direcionar dosagensapropriadas de terapia enzimática na pancreatite crônica.

 

Bibliografia

 

1-ConwellDL, Banks PA. Chronic pancreatitis.Current Diadnosis and treatment gastroenterology 2020.

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