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Alterações Hepáticas na Infecção pela COVID-19

Autor:

Rodrigo Antonio Brandão Neto

Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Última revisão: 19/01/2021

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Emdezembro de 2019, ocorreu um surto de pneumonia causada por síndromerespiratória aguda grave coronavírus 2 (SARS-CoV-2) em Wuhan, China, conhecidacomo COVID-19. Até 60% dos pacientes com SARS têm função hepática anormal. Umestudo epidemiológico recente mostrou que 43 casos de Covid-19 apresentavamgraus variados de anormalidades da função hepática e níveis mais altos dealanina aminotransferase (ALT) ou aspartato aminotransferase (AST), e 1 de 99pacientes com Covid-19 apresentava lesão hepática grave.

A lesão hepática na Covid-19ocorre com incidência muito variável entre as diferentes casuísticas. A maioriados casos é leve, de resolução espontânea, com predomínio hepatocelular. Em umestudo com 69 pacientes, realizado por Wang et al., 23 apresentaram ALT elevada(33%), e 19 apresentaram AST elevada (28%). No estudo de Cai et al., 44 de 298pacientes (14,8%) apresentaram lesão hepática, e aqueles com lesão hepáticagrave (36,2%) foram mais propensos a apresentar essas elevações do quepacientes com lesão hepática leve (9,6%). Existem poucas evidências dedisfunção hepática aguda grave associada à COVID-19. Aumento de transaminases foi maisfrequente em pacientes graves do que em não graves em séries de casos, e suaelevação associou-se com outros marcadores de inflamação sistêmica, como febreelevada e aumento de proteína C-reativa, aumento de procalcitonina elinfopenia.

 

Efeito Direto da SARS-CoV-2 no Fígado

 

O danohepático em pacientes com Covid-19 pode ser causado pelo vírus, que infectadiretamente as células hepáticas, e provavelmente é multifatorial. Estudosanteriores mostraram que alguns vírus que atingem principalmente o trato respiratóriosuperior também afetam o fígado, como SARS-CoV, que causa SARS, e MERS-CoV, quecausa síndrome respiratória do Oriente Médio. As células hepáticas queexpressam a proteína SARS-CoV foram encontradas nos pacientes com SARSfalecidos. Isso indica a possibilidade de infecção viral direta das célulashepáticas. Além disso, os resultados da autópsia em pacientes com SARSmostraram grande número de células hepáticas mitóticas, degeneração em balão dehepatócitos, inflamação, infiltração moderada de linfócitos, esteatose enecrose lobular central, acompanhadas de apoptose.

No estágioinicial da infecção por SARS-CoV-2, aproximadamente 2% a 10% dos pacientes com COVID-19apresentavam RNA positivo para SARS-CoV-2 em amostras de sangue e fezes,acompanhado por sintomas gastrintestinais como diarreia, dor abdominal, náuseae vômitos, o que sugeriu que o vírus pode infectar células hepáticas.

Váriosestudos mostraram que o SARS-CoV-2 também pode se ligar ao receptor da ECA tipo2, permitindo que o vírus se replique nas células. Além disso, o nível deexpressão de ECA-2 é baixo nas células hepáticas, representando 2,6% do númerototal de células, mas altamente específico nas células do ducto biliar (59,7%),que é semelhante ao nível de expressão nas principais células-alvo (célulasalveolares tipo II) de SARS-CoV e SARS-CoV-2 no pulmão. Portanto, o novocoronavírus não necessariamente infecta diretamente as células hepáticas, mascausa disfunção do ducto biliar ao se ligar a células do ducto biliar. A lesão hepática pode, assim, ser induzida por danos àscélulas do ducto biliar causados ??pela COVID-19.

Além disso, a tempestadede citocinas causada pela resposta imune excessiva induzida pelo vírus tambémpode ser uma das vias de lesão hepática. Na maioria dos pacientes com COVID-19grave, há aumento anormal das citocinas pró-inflamatórias séricas. Emparticular, os níveis de interleucina (IL)-1, IL-2, IL-6, IL-8, IL-10, IL-17 einterferon-?em pacientes críticos aumentam no sangue periférico.

Muitos estudos mostraramque antibióticos (por exemplo macrolídeos, quinolonas), medicamentos antivirais(ribavirina), corticosteroides e outros medicamentos utilizados no tratamentode pacientes com SARS podem causar danos hepáticos. Esses medicamentos têm sidoamplamente utilizados para tratar a COVID-19. Um estudo recente relatou que ataxa de utilização de lopinavir/ritonavir em pacientes com lesão hepáticarecém-desenvolvida foi significativamente maior do que em pacientes com funçãohepática normal após a admissão.

Grau de lesão hepáticaprévia é importante. Um estudo clínico demonstrou que poderia ocorrer elevaçãode enzimas hepáticas em pacientes com doença hepática leve e moderada, mas ataxa de elevação era muito menor do que em pacientes graves. Huang et al.mostraram que, de 13 pacientes na unidade de terapia intensiva, 8 (62%) tinhamAST aumentada, ao passo que, dos 28 pacientes que não foram admitidos naunidade de terapia intensiva, 7 (25%) apresentaram aumento da AST. Podem contribuir condiçõespróprias ao doente crítico, como hepatite isquêmica ou congestiva e estadopró-inflamatório, isto é, lesão indireta por citocinas e outros mediadores.

Atenção especial deve ser dada aoefeito dos glicocorticoides no prognóstico da doença. Devido ao alto nível deexpressão do receptor ECA-2 nas células do ducto biliar, os pacientes com COVID-19complicados com colangite podem ter colestase agravada, resultando em níveisaumentados de fosfatase alcalina e gama-glutamil transpeptidase. Pacientes comcâncer hepático ou cirrose hepática são mais propensos a serem infectados pelovírus, pois sua função imunológica é relativamente menor.

Estudosanteriores mostraram que pacientes com SARS com vírus da hepatite B (HBV) e infecçãopelo vírus da hepatite C eram mais propensos a desenvolver hepatite grave, oque pode ocorrer devido ao aumento da replicação viral durante a infecção porSARS-CoV. Foi relatado anteriormente que pacientes com hepatite B crônica cominfecção por SARS-CoV podem levar mais tempo para limpar o vírus de seuscorpos. Zha et al. encontraram associação entre a infecção crônica por HBV e otempo necessário para a eliminação do SARS-CoV-2. O mecanismo pode ser devido àdisfunção das células T em pacientes com infecção crônica por HBV em resposta aoutros vírus, mas a conexão entre eles requer investigação. Musa et al.verificaram que pacientes com alto risco de COVID-19 grave são geralmente maisidosos ou têm comorbidades associadas, como diabetes, doenças cardiovascularese hipertensão, semelhantes àqueles com alto risco de desenvolver esteatosehepática não alcoólica, tornando-os mais vulneráveis ??a danos hepáticos.Considerando a expressão do receptor ECA-2 em células do ducto biliar, épreciso mais estudos para saber se a infecção por SARS-CoV-2 agrava a colestaseem pacientes com colangite biliar primária.

 

Manejo das Doenças Hepáticas em Pacientes com COVID-19

 

De acordocom a Associação Farmacêutica Chinesa, pacientes com COVID-19 com dano hepáticosignificativo devem ser tratados com agentes hepatoprotetores, anti-inflamatóriose que diminuem as concentrações de bilirrubina, como polienofosfatidil colina,ácido glicirrízico, biciclol e vitamina E. No tratamento de pacientes críticos,os pacientes devem ser escolhidos de acordo com a lesão da função hepática, e otratamento pode incluir de 1 a 2 tipos de medicamentos, a fim de evitar o agravamentoda doença hepática e interações entre medicamentos.

O estudode Zhang et al. mostrou que 2 a 11% dos pacientes com COVID-19 tiveramcomplicações hepáticas. No entanto, a relação entre a presença de lesãohepática após a infecção por COVID-19 em pacientes com doença hepáticapreexistente requer investigação mais aprofundada. Nos pacientes com lesãohepática com COVID-19, o tratamento primário é direcionado à COVID-19, usandoantivirais, oxigenoterapia racional e suporte sintomático. Os pacientes com COVID-19com função hepática levemente anormal geralmente não precisam de medicamentosanti-inflamatórios e hepatoprotetores.

Empacientes com COVID-19 com suspeita de lesão hepática causada por medicamentosantivirais, deve-se considerar a interrupção ou a redução da dose domedicamento. Além disso, os indicadores de função hepática devem sermonitorados de perto para evitar a ocorrência de insuficiência hepática aguda.Em pacientes com insuficiência hepática aguda, devem-se providenciar monitoramentointensivo da doença e tratamento sintomático e de suporte, além de tratamentoativo para a etiologia da insuficiência hepática.

A American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD)publicou uma diretriz com recomendações aos pacientes com lesões hepáticas. Elaorienta que todo paciente internado por COVID-19 tenha sua bioquímica hepáticamensurada regularmente e que essa avaliação seja feita com mais frequência empacientes que recebam drogas potencialmente hepatotóxicas, como remdesivir etocilizumabe.

 

Prognósticode pacientes com doenças hepáticas em Covid-19

Estudosmostraram mau prognóstico em pacientes com COVID-19 relacionada a sexo masculino,idade > 60 anos, doenças subjacentes (hipertensão, diabetes, doençascardiovasculares) e insuficiência respiratória. Aumento na contagem deneutrófilos e na razão neutrófilos/linfócitos geralmente indica maior grau degravidade da doença e pior prognóstico clínico. Verificou-se que não houvecorrelações independentes entre ALT, AST, bilirrubina total, fosfatasealcalina, albumina e outros indicadores de função hepática e COVID-19 grave,indicando que o fígado não é o principal órgão-alvo da doença. No entanto, ALT,AST, bilirrubina total e outros índices de função hepática aumentaramsignificativamente em pacientes com COVID-19 grave em comparação com pacientescom COVID-19 leve, mas estes não são marcadores independentes de prognóstico nessespacientes.

Os índicesde função hepática gradualmente voltaram ao normal durante a recuperação. Alesão hepática em pacientes com COVID-19 leve geralmente é temporária e podeser restaurada ao normal sem nenhum tratamento especial. Além disso, a disfunçãohepática em pacientes com COVID-19 foi associada a ativação das vias decoagulação e fibrinolítica, contagem relativamente baixa de plaquetas, aumentona contagem de granulócitos e na proporção de neutrófilos/linfócitos e altosníveis de ferritina. Embora esses parâmetros tenham sido considerados marcadoresinespecíficos de inflamação, eles também corresponderam a uma falha naregulação imune inata. Vale ressaltar que essa alteração no equilíbrioimunológico foi pior com a idade; assim, a situação pode ser pior parapacientes mais velhos. O efeito da administração de glicocorticoides noprognóstico de pacientes com COVID-19 com hepatite autoimune é desconhecido.Para pacientes graves com COVID-19, é necessária monitoração mais intensiva outratamento individualizado, especialmente em pacientes idosos com outrascomplicações.

A lesãohepática é comum em pacientes com COVID-19, podendo ser causada por infecçãoviral das células do ducto biliar ou comprometimento funcional causado pelo usode drogas antivirais. A tempestade inflamatória de citocinas foi observada emcasos graves de COVID-19, mas ainda é preciso investigar se elas causam danoshepáticos. Mais atenção deve ser focada no status da função hepática depacientes com COVID-19. Em pacientes com doenças hepáticas, deve-se monitorar estasalterações, esse monitoramento e avaliação da função hepática em pacientes comdoenças graves devem ser intensificados durante o tratamento. Além disso, épreciso identificar cuidadosamente as causas da lesão hepática em combinaçãocom as alterações fisiopatológicas causadas pela Covid-19.

 

Bibliografia

 

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