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Histiocitose Maligna

Autor:

Rodrigo Antonio Brandão Neto

Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Última revisão: 14/05/2021

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Os termos ?histiócito?e ?macrófago? são sinônimos para a célula madura do sistema monocitáriomacrofágico. Apesar de o termo ?macrófago? ser preferido, ainda é utilizado otermo ?histiocitose? na anatomia patológica por conta da tradição da literaturamédica. As distinções entre as doenças dos macrófagos são feitas com base nosachados clínicos, na histopatologia, na imunofenotipagem do antígeno desuperfície, na citoquímica e na citogenética ou em características genéticas(Tab. 1).

 

Tabela 1. Classificaçãodas doenças histiocíticas

 

I.Distúrbios de comportamento biológico variável, sem atipia citológica

A.Relacionado a células dendríticas

1.Histiocitose de células de Langerhans

2.Xantogranuloma juvenil

3. Doençade Erdheim-Chester

B.Relacionado a monócito-macrófago

1. Linfo-histiocitosehemofagocítica: familiar e/ou com mutação genética disfuncional identificada

2.Síndromes hemofagocíticas secundárias

a. Associadaa infecção

b.Associada a malignidade

c. Associadaa doenças autoimunes

d. Outros

3.Histiocitose sinusal com linfadenopatia maciça (doença de Rosai-Dorfman)

4.Histiocitoma solitário de fenótipo de macrófago

II. Doençasmalignas

A.Relacionado com células dendríticas

B. Sarcomahistiocítico

C.Relacionado a monócitos-macrófagos

D.Leucemias: M5A e M5B monocítica, M4 mielomonocítica, leucemia mielomonocíticacrônica

 

Histiocitoses Clonais

 

1.            Histiocitose de células de Langerhans

 

Aexpressão ?histiocitose de células de Langerhans? inclui doenças anteriormentechamadas de histiocitose X (granuloma eosinofílico, doença de Letterer-Siwe,doença de Hand-Schüller-Christian) e a granulomatose de células de Langerhans. Ascélulas de Langerhans são macrófagos com núcleos de forma irregular presentesna epiderme, na mucosa, nos nódulos linfáticos, no timo e no baço. Como todosos tipos de macrófagos, elas se originam na medula a partir de uma célula hematopoiéticamultipotencial. São identificadas por inclusões ultraestruturais únicas emforma de raquete (corpos Birbeck) e por imunorreatividade para neuroproteínaS-100, enolase neuronal específica e antígeno de superfície CD1a e CD207(Langerin). A principal função das células de Langerhans é processar o antígenoe apresentá-lo às células T.

 

Etiologia e Patogênese

 

Embora hámuito se acredite ser um distúrbio inflamatório ou imunológico, agora éconhecido como uma doença clonal e, portanto, um distúrbio neoplásico comformas localizadas e disseminadas. Pesquisas de DNA ligadas ao cromossomo Xencontraram histiócitos CD1a clonais em todas as lesões testadas, sejam isoladasou generalizadas, e se as células lesionais estudadas estão em um outro órgão.Em contraste, os linfócitos T são policlonais.

A doençasimula a inflamação porque as células neoplásicas de Langerhans constituem umafração muito pequena da maioria das lesões (= 1%). A lesão é compostaprincipalmente de células inflamatórias associadas (por exemplo, eosinófilos,linfócitos T, macrófagos) e frequentemente é xantomatosa, fibrótica ougranulomatosa, simulando inflamação ou infecção. A presença de mutaçõesBRAFV600E em aproximadamente 35% dos pacientes de uma pequena amostra poderesultar em um novo alvo terapêutico nesses pacientes.

 

Epidemiologia

 

Existemaproximadamente 6 casos por milhão de crianças com menos de 15 anos. A doençaaparece antes dos 10 anos em 75% dos casos e antes dos 30 anos em 90% dospacientes. A idade média de apresentação é de 30 meses, embora a doença possa ocorrerdesde o nascimento até em adultos de qualquer idade. Os homens frequentemente apresentamdoenças localizadas; 90% dos casos com envolvimento multissistêmico ocorrem antesdos 20 anos.

 

Patogênese

 

Ahistiocitose de células de Langerhans pode ser uma neoplasia com base nasevidências convincentes em vários laboratórios para um padrão monoclonal. Estudosde envolvimento pulmonar solitário adulto não encontraram células clonais deLangerhans. Testes de hibridização genômica comparativa não

identificarammutações genéticas em células CD207 (células de Langerhans presuntivas). Ascélulas de Langerhans, nesse distúrbio, se comportam como uma célula dendríticaimatura e não estimulam respostas de células T primárias de maneira eficaz. Elasapresentam antígeno insuficiente e proliferam em uma

taxabaixa. Dezenas de quimiocinas, citocinas e receptores de citocinas já foram hipotetizadascomo fazendo parte da fisiopatologia da doença, causando uma tempestade decitocinas local e aumentando sua circulação sistêmica, incluindo o fator denecrose tumoral.

 

Achados Clínicos

 

Os pacientespodem apresentar envolvimento de um único órgão ou de vários órgãos. Costumamapresentar rash cutâneo ou lesão óssea dolorosa. Os ossos sãofrequentemente envolvidos (especialmente ossos do crânio e faciais), assim comopele, pulmões, nódulos linfáticos, baço, timo, hipófise e hipotálamo.

A doençapode estar localizada em um osso ou tecido mole, ser multifocal apenas no ossoou multifocal em osso e outros locais. A doença pode ocorrer em qualquer osso. Crânio,fêmur, costelas, vértebras (especialmente cervical) e úmero são os locais maisfrequentemente envolvidos. Em crianças, o local mais frequente é uma lesãolítica do crânio, dolorosa ou não. O envolvimento ósseo na face tem risco aumentadode várias vezes de envolvimento do sistema nervoso central (SNC).

O diabetesinsípido pode aparecer no início da doença ou como um evento tardio e é o sinalmais frequente de envolvimento do SNC. Diabetes insípido é o sintoma óbvio naapresentação em apenas 4% dos pacientes, e 2 a 15% desenvolvem diabetesinsípido durante o curso da doença. Raramente, ocorrem outros efeitos da doençano SNC (por exemplo, lesões de massa em substância cinzenta ou branca,neurodegeneração com disartria, ataxia, dismetria). A ressonância magnética(RM) pode mostrar alterações cerebrais significativas anos antes do início dasmanifestações clínicas. Linfonodos cervicais são os locais linfáticos maiscomumente envolvidos. Linfonodos no timo e no mediastino podem estaraumentados. Crianças pequenas podem ter febre, otite média ou mastoidite, comaumento de fígado, baço e linfonodos ou lesões cutâneas autolimitadas na cabeçae no pescoço.

Lesões depele podem ter características seborreicas ou eczematoides, podendo serconfundidas em adultos com dermatite seborreica. Crianças podem apresentarpápulas amarronzadas ou purpúreas sobre qualquer parte do corpo; raramentecrianças com mais de 18 meses apresentam envolvimento cutâneo isolado. Lesõesde pele comumente afetam as flexões da pele na virilha, área perianal, orelhas,pescoço, axilas e abaixo dos seios. Lesões de pele em crianças mais velhas eadultos podem aparecer como pápulas vermelhas. As lesões podem ulcerar, elesões cutâneas podem preceder doenças mais difusas. As lesões da mucosa oralpodem incluir úlceras no palato mole ou duro, na língua ou nos lábios. Pode haver,ainda, hipertrofia gengival. Crianças e adolescentes frequentemente apresentamdor, sensibilidade, edema causado por lesões ósseas líticas, sangramento dotrato gastrintestinal, além de polidipsia e poliúria como resultado doenvolvimento hipotalâmico.

Homensadultos podem ter envolvimento pulmonar primário, causando tosse crônica nãoprodutiva, dor torácica, dispneia, sibilos, com alta frequência de câncer depulmão associado. Mulheres jovens podem ter envolvimento localizado do tratogenital. A gestação está associada à exacerbação do diabetes insípido.

Existealto risco de doença grave em locais como fígado, baço, pulmão e medula óssea. Aesplenomegalia maciça pode resultar em citopenias; o aumento do fígado podelevar a disfunção hepática, com albumina baixa, hiperbilirrubinemia edeficiência dos fatores de coagulação. A colangite esclerosante primária comoresultado de lesão do ducto biliar é uma doença com complicações graves.

O envolvimentopulmonar é muito mais comum em adultos do que em crianças e está associado ao tabagismo.As radiografias de tórax mostram infiltrado intersticial, mas a tomografiacomputadorizada revela padrão cístico e nodular característico da histiocitosede células de Langerhans. A fibrose pulmonar pode levar a insuficiência respiratóriagrave.

Oenvolvimento da medula pode estar associado a macrófagos hemofagocíticos comoresultado de ativação de citocinas, mas envolvimento ósseo ou cutâneo eresultados de biópsia devem discriminar entre linfo-histiocitose hemofagocíticae histiocitose de células de Langerhans. Há baixo risco de doença grave emlocais como pele, ossos, nódulos linfáticos e hipófise isoladamente ou emqualquer combinação.

 

Exames Complementares

 

Ospacientes podem apresentar neutrofilia, anemia e plaquetopenia, além de aumentoda velocidade de sedimentação de eritrócitos. Aumento da fosfatase alcalina eoutras anormalidades de exames de bioquímica hepática são indicativos deenvolvimento hepático. O envolvimento intestinal pode cursar comhipoalbuminemia.

A biópsiado tecido envolvido demonstra células de Langerhans patológicas: abundantes emlesões proliferativas, escassas em lesões fibróticas. As células de Langerhansexpressam CD1a e CD207.

Exames deimagem como radiografias, tomografias computadorizados ou tomografias deemissão de pósitrons podem identificar lesões ósseas. A última técnica é útilpara avaliar se houve cura da lesão óssea após o tratamento.

 

Diagnóstico Diferencial

 

Dependendodo local de envolvimento, o diagnóstico diferencial inclui infecçõesgranulomatosas crônicas, outras infecções crônicas, linfoma, doença vascular docolágeno, pneumoconiose e amiloidose. Células de Langerhans reativas podemestar presentes em biópsias de linfoma de Hodgkin maligno, outros linfomas eleucemia linfocítica crônica. Frequentemente as crianças apresentam sintomaspor períodos superiores há 1 ano antes do diagnóstico.

A doençapulmonar isolada em adultos está associada ao tabagismo. Em adultos, dortorácica pode indicar pneumotórax, que pode ser o sinal de apresentação dadoença pulmonar. Os pacientes costumam ser sintomáticos por muito tempo antes deo diagnóstico ser realizado. Os sintomas em pacientes com envolvimento pulmonarincluem, em ordem de frequência, dispneia ou taquipneia, polidipsia e poliúria,dores ósseas, perda de peso, massas nas áreas dos linfonodos, febre, problemasgengivais, ataxia e alterações de memória. Envolvimento ósseo e de outrosórgãos com linfadenopatia, hipertrofia gengival e hepatoesplenomegalia é frequente.

Oitentapor cento dos pacientes adultos com diabetes insípido desenvolvem envolvimentode outros órgãos com o tempo (por exemplo, ossos, pele, pulmão, nóduloslinfáticos). Adultos têm envolvimento mais frequente da mandíbula do quecrianças (30% vs. 7%) e menos envolvimento do crânio do que crianças (21% vs.40%).

 

 

Tratamento

 

Otratamento da doença de pele é ditado, em parte, pela extensão do envolvimento,e, no caso de pacientes com envolvimento multissistêmico, recomenda-se quesejam alocados em estudos clínicos. Em pacientes com envolvimento cutâneoisolado, os glicocorticoides tópicos podem ser tentados, mas geralmente nãoinduzem resposta satisfatória.

O uso deprednisona associado com vimblastina e curetagem das lesões ósseas é suficientepara pacientes com lesões em apenas um sistema.

O metotrexatooral (20 mg/m2), uma vez por semana, por 6 meses, ou talidomidaoral, 50 a 200 mg, todas as noites, pode ser benéfico. O uso de nitrogêniotópico pode beneficiar pacientes que não respondem aos agentes orais, se adoença não estiver disseminada.

O psoralenocom luz ultravioleta A (PUVA) tem sido usado para lesões cutâneas. Pacientescom lesões cranianas únicas nas regiões frontal, parietal ou occipital oulesões únicas de qualquer outro osso podem ser tratados com curetagem oucuretagem mais injeções de metilprednisolona.

Pacientescom lesões cranianas de ossos mastoides, temporais ou orbitais têm risco dedesenvolver diabetes insípido (cerca de 35% dos pacientes não tratados) e devemreceber tratamento por 12 meses com vimblastina, 6 mg/m2, por viaintravenosa, semanalmente durante 7 semanas e, em seguida, a cada 3 semanas, seboa resposta, juntamente com prednisona, 40 mg/m2, por via oral,diariamente, por 4 semanas, depois descontinuada progressivamente nas próximas2 semanas. Depois disso, a prednisona é administrada em 40 mg/m2,por via oral, diariamente durante 5 dias, a cada 3 semanas, com injeções de vimblastina.Se a resposta é subótima em 6 semanas, a vimblastina é continuada semanalmentepor mais 6 semanas antes de espaçar seu uso a cada 3 semanas.

Pacientescom lesões femorais ou vertebrais em risco de colapso vertebral necessitam de avaliaçãoortopédica e neurocirúrgica. Radioterapia e um procedimento de estabilizaçãoortopédico ou neurocirúrgico podem ser necessários. Pacientes com lesões ósseasou combinações de lesões de pele, linfonodo ou glândula hipofisária com ou semlesões ósseas devem receber 12 meses de tratamento com vimblastina, 6 mg/m2,por via intravenosa, semanalmente durante 7 semanas e, em seguida, a cada 3semanas, se boa resposta, juntamente com prednisona, 40 mg/m2, porvia oral, diariamente, por 4 semanas, depois reduzida a zero nas próximas 2semanas. Depois disso, a prednisona é administrada em 40 mg/m2, porvia oral, diariamente por 5 dias, a cada 3 semanas, com injeções de vimblastina.

Pacientescom envolvimento de baço, fígado, medula ou pulmão, com ou sem envolvimento deoutros órgãos, como pele e ossos, devem receber poliquimioterapia. Pacientescom lesões de massa do SNC ou envolvimento leptomeníngeo têm recebido citarabinaintravenosa em doses variando de 5 a 13 mg/m2 em várias frequências.Além disso, várias outras combinações de drogas foram relatadas para otratamento de doenças neurodegenerativas e da doença associada à histiocitosede células de Langerhans. O tratamento ideal de crianças com doença recorrenteou refratária ou progressiva ainda não foi determinado.

A terapiacom hemocomponentes pode ser necessária para citopenias graves. A esplenectomiapode ser necessária para esplenomegalia sintomática maciça e dependênciatransfusional secundária ao hiperesplenismo. O transplante alogênico decélulas-tronco hematopoiéticas tem sido benéfico em alguns pacientes com doençasmultissistêmicas que eram refratárias a esquemas com múltiplos medicamentos. O condicionamentopara transplante pode ser curativo e está associado a menor toxicidade. Paradoença óssea isolada que recorre 6 meses ou mais após o final do tratamento, omesmo programa de tratamento com vimblastina e prednisona pode ser reutilizado.O envolvimento recorrente de órgãos de alto risco requer um dos vários regimesde múltiplas drogas, com mortalidade relacionada ao tratamento relativamentealta.

Para pacientescom envolvimento de alto risco de órgãos, um tratamento com poliquimioterapiasemelhante ao usado para doenças mieloides agudas, leucemia ou linfomaagressivo, que inclui citarabina, pode ser usado nesses pacientes. Otransplante alogênico de células-tronco deve ser considerado em pacienteselegíveis.

A citarabinae a pentostatina têm sido usadas em pacientes com recidiva, frequentemente combons resultados para pacientes com envolvimento de pele, ossos e linfonodos,mas não em pacientes com envolvimento hepático, de medula, baço ou pulmão.

A cirurgiade mutilação de pele, dentes ou ossos da mandíbula não deve ser realizada, poisé possível realizar tratamento quimioterápico nesses casos, permitindo que osossos retornem ao normal com cicatrização das lesões. O tratamento para doençapulmonar em pacientes adultos não foi avaliado em estudos clínicos, mas ospacientes devem ser orientados a pararem de fumar. O transplante de pulmão temsido bem-sucedido em pacientes com doenças pulmonares intratáveis e sequelasincapacitantes da doença. Relatos anedóticos sugerem que os bifosfonadosintravenosos, como o pamidronato, podem suprimir a dor óssea em pacientes commúltiplas lesões osteolíticas.

 

 

Evolução e Prognóstico

 

Lesõesósseas isoladas apresentam bom prognóstico. Mal prognóstico está associado ainício da doença durante os primeiros 2 anos de vida, febre não

explicadapor infecção, citopenias sanguíneas e anormalidades em exames de funçãohepática ou pulmonar.

A doençamultissistêmica refratária é definida como a progressão da terapia durante as primeiras6 semanas ou falta de resposta à terapia em 12 semanas. Crianças nessacategoria têm aproximadamente 10% de chance de sobrevida a longo prazo. Sobrevidade longo prazo ou cura em pacientes tratados com vimblastina e prednisona paradoença de baixo risco é muito alta se o tratamento se estender além de 6 meses.

Asobrevida de longo prazo em pacientes de alto risco depende de um regime compoliquimioterapia, mas muitos pacientes podem entrar em remissões de longoprazo. As remissões de longo prazo ocorrem em cerca de 80% dos pacientes apóstransplante de células-tronco hematopoiéticas alogênicas.

Cerca de75% dos pacientes tratados para doenças de alto risco têm problemas de longoprazo, como problemas ortopédicos, perda de audição, anormalidades neurológicase déficits cognitivos. Além disso, neoplasias secundárias após poliquimioterapiaintensiva podem apresentar insuficiência respiratória, colangite esclerosante primáriae insuficiência medular podem se desenvolver.

 

Histiocitose Maligna

 

Esse distúrbioraro e rapidamente fatal está associado a icterícia, linfadenopatia, anemiarefratária, leucopenia e hepatoesplenomegalia. A histiocitose maligna éfrequentemente confundida com linfomas de células grandes. A expressão ?histiocitosemaligna? deve ser restrita às neoplasias em que as células apresentam oimunofenótipo de histiócitos.

 

Achados Clínicos

 

A idademédia de início da doença é de 35 anos. Febre, fraqueza, perda de peso,mal-estar e sudorese são frequentes se a doença for generalizada. Linfadenopatiageneralizada, hepatomegalia e esplenomegalia são frequentes. Envolvimentos de pele,SNC e pulmonar podem estar associados. A doença localizada pode aparecer napele, nos intestinos ou no grupo de linfonodos isolados.

 

Exames Complementares

 

Anemia e plaquetopeniaestão presentes no momento do diagnóstico em praticamente todos os pacientes;leucopenia é frequente. O exame da medula ocasionalmente mostra macrófagoshemofagocíticos. Níveis elevados de bilirrubina sérica e lactato desidrogenase(LDH) são frequentes. As enzimas hepáticas em geral não estão significativamenteelevadas. Níveis séricos elevados de fator de necrose tumoral (TNF-a),interleucina (IL) 6, receptor IL-1a, a1-antitripsina, lisozima e enzima conversorade angiotensina estão frequentemente aumentados.

 

Diagnóstico

 

Odiagnóstico requer biópsia de linfonodo, aspiração/biópsia de medula ou biópsiade outro local envolvido e demonstração inequívoca do fenótipo de macrófago eexclusão de B- ou imunofenótipo de linfócitos T e rearranjo do gene do receptorde células T. Os histiócitos neoplásicos são positivos para esterase nãoespecífica, mas não para reações de peroxidase. Geralmente, os pacientes podemser diferenciados pela imunofenotipagem. Além disso, podem apresentar de formavariável antígenos de superfície de monócito-macrófago (por exemplo, CD11b,CD11c, CD14, CD15, CD33, CD36).

 

Diagnóstico Diferencial

 

Incluilinfomas anaplásicos de células grandes, linfomas de células B, linfoma deHodgkin e histiocitoma fibroso maligno, que é um tumor miofibroblástico que podeparecer um histiocitoma na morfologia antes de os estudos de marcadores estaremdisponíveis. O sarcoma de células de Langerhans e os tumores de célulasdendríticas foliculares são doenças malignas raras que foram caracterizadas comotumores histiocíticos e entram no diagnóstico. diferencial.

 

Tratamento

 

Não existemensaios sistemáticos com drogas devido à raridade desse tumor. Esquemas depoliquimioterapia, semelhantes aos usados para linfomas de células grandes(por exemplo, medicamentos como ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina eprednisona, bem como bleomicina, teniposídeo, cloridrato de mecloretamina eprocarbazina), administrados em intervalos mensais, não têm sido bem-sucedidosnos casos de pacientes em estágio III ou IV.

Relatos decasos ocasionais de resposta a talidomida oral, alemtuzumab intravenoso ou a regimecom múltiplas drogas, incluindo doxorrubicina, ifosfamida e dacarbazina, têm sidodescritos. Em alguns casos, a ressecção cirúrgica de uma massa solitáriaseguida de radioterapia foi bem-sucedida. As remissões são pouco frequentes,mas raras respostas longas (5 a 7 anos) foram observadas. O transplantealogênico de células-tronco hematopoiéticas deve ser considerado em pacienteselegíveis.

 

Bibliografia

 

1-Inflamatory and malignant hystiocytosis in Williams Hematology2017.

2- Minkov M. Multisystem Langerhans cell histiocytosis inchildren: current treatment and future directions. Paediatr Drugs 2011; 13:75.

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