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Infecções nos Pacientes com Cirrose

Autor:

Rodrigo Antonio Brandão Neto

Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Última revisão: 13/12/2021

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Asinfecções em pacientes com cirrose representam um substancial risco decomplicações, que incluem encefalopatia hepática, síndrome hepatorrenal (SHR),entre outras, além de apresentarem grande impacto econômico. Aproximadamentedois terços dos pacientes com cirrose e falência extra-hepática de órgãos apresentamsepse. Nesses pacientes, as hospitalizações são duas vezes mais longas e comcusto quase três vezes maior comparadas às hospitalizações para pacientes comsepse sem cirrose, com mortalidade hospitalar maior que 50%. As infecçõesaumentam o risco de morte em quatro vezes entre pacientes com cirrose, e orisco é paralelo ao número de órgãos com disfunção. Mortalidade alta também foiobservada entre os pacientes com cirrose com síndrome respiratória aguda associadaà covid-19 (SARS-CoV-2). Essas infeções, em cerca de metade dos casos, sãoadquiridas na comunidade, mas, considerando o alto uso de recursos de saúde einternações nesses pacientes, ainda 50% apresentam infecção nosocomial ouassociada a cuidados de saúde. As infecções mais comuns nesses pacientes são aperitonite bacteriana espontânea, seguida por infecções do trato urinário epneumonia. Em um estudo recente, infecções nosocomiais ocorreram em 15% dospacientes hospitalizados com cirrose e foram associadas a risco aumentado demorte. As infecções por agentes multirresistentes (MDR) têm aumentado nesses pacientesem séries recentes.

 

Patogênese

 

A cirroseestá associada a fatores inerentes e externos que, associados, aumentam a suscetibilidadee a progressão das infecções. Os principais fatores que conferemsuscetibilidade à infecção são disfunções imunológicas, redução do fluxo biliare mudanças na composição e na função microbiana intestinal. A disfunçãoimunológica associada à cirrose afeta a maioria das linhagens de células, assimcomo a imunidade adaptativa, com comprometimento adicional da imunidadeintestinal e perda parcial da função de barreira intestinal. Dessa forma,aumenta a probabilidade de ocorrerem infecções provenientes do intestino ou de outrasfontes, como pele, urina e trato respiratório. Fatores externos incluem usoexcessivo de inibidores da bomba de prótons, ingestão de álcool, fragilidade,vários cursos de antibióticos e repetidas internações hospitalares eprocedimentos invasivos.

A barreiraintestinal, que consiste em múltiplas camadas físicas e imunológicas, vai sendoprogressivamente prejudicada com o avanço dos estágios de cirrose. Alteraçõesna microbiota intestinal, na camada de muco, nas células epiteliais e na funçãoimunológica da lâmina própria intestinal aumentam a taxa de translocaçãobacteriana em pacientes com cirrose. Esse comprometimento imunológico nacirrose leva à alteração da flora microbiana nas fezes, na mucosa intestinalsuperior, na pele e na saliva. No intestino, essas mudanças incluem redução emagentes autóctones e aumento de patógenos como bacilos gram-negativospertencentes aos grupos de enterobactérias (por exemplo, Escherichia colie Klebsiella pneumoniae) e cocos gram-positivos pertencentes aos gruposde estreptococos e enterococos. A translocação bacteriana geralmente émonomicrobiana, com espécies invasoras pertencentes ao gênero Enterobacteriaceaeou Streptococcaceae, e pode resultar em peritonite bacteriana espontâneae bacteremia. A translocação bacteriana pode levar a infecções significativas, virulênciados microrganismos e fatores do hospedeiro, como gravidade de doença hepática,diabetes e desnutrição. Além disso, o uso de álcool, inibidores da bomba deprótons e glicocorticoides pode piorar a evolução dos pacientes com cirrose einfecção.

 

Diagnóstico

 

Além da peritonitebacteriana espontânea e de infecções do trato urinário, esses pacientes podemapresentar pneumonia, infecções de pele e tecidos moles, além da infecção pelo Clostridiumdifficile. Infecções fúngicas ocorrem em 10 a 13% dos pacientes com cirrose,e pacientes com infecções bacterianas e fúngicas têm menores taxas de sobrevivênciado que aqueles com infecções bacterianas isoladamente. Deve-se suspeitar deinfecções fúngicas em pacientes com infecção, mas com culturas bacterianasnegativas, especialmente naqueles com insuficiência renal e que receberamvários cursos de antibióticos. Pacientes com hemocromatose apresentam riscoespecial de infecções, como Yersinia, Escherichia, Vibrio e Listeria,provavelmente por causa do efeito de excesso de ferro nas respostas imunesinatas e adaptativas.

A maioriados pacientes com cirrose descompensada apresenta resposta inflamatóriadiminuída e muitas vezes não tem febre. Os pacientes com hepatite alcoólica seminfecção podem cursar com febre, taquipneia e leucocitose significativa eeventualmente com desvio à esquerda. Na hepatite alcoólica, os pacientesapresentam aumento de transaminases, mas com níveis de AST menores que 500 U/L,com proporção AST/ALT quase sempre maior que 2.

Empacientes com cirrose, a investigação de infecções deve ser realizada se elesapresentarem lesão renal aguda, alteração do estado mental ou sinais defalência de órgãos, assim como em pacientes que apresentem febre e leucocitose.Os níveis de proteína C reativa (PCR) e procalcitonina são elevados empacientes com cirrose, independentemente de infecção, e, assim, apresentam valorlimitado para o diagnóstico de infecção. Em uma série de casos não publicada dogrupo de medicina de emergências do Hospital das Clínicas da Faculdade deMedicina da Universidade de São Paulo (HCFMUSP), foram encontrados níveis de PCRelevados em quase 50% dos pacientes nos quais não foi documentada infecção. Umestudo mostrou que níveis persistentemente elevados de PCR em pacientes comcirrose apresentam risco de curto prazo aumentado de morte.

Aperitonite bacteriana espontânea é a infecção mais comumente associada àcirrose, e os pacientes afetados podem ser assintomáticos ou podem cursar comdor abdominal, diarreia e íleo adinâmico, febre ou hipotermia, leucocitose,encefalopatia ou agravamento da doença hepática. Dor abdominal e febre são os sintomas mais frequentes,mas sinais de peritonismo, como descompressão brusca dolorosa, sãorelativamente incomuns. Os pacientes podem eventualmente se apresentar compiora de função renal ou hepática sem outros achados. O diagnóstico sempre deveser considerado em pacientes com complicações agudas de cirrosehepática, como encefalopatia, sangramento digestivo e insuficiência renalaguda. Pacientes com cirrose avançada, sangramento digestivo, infecção urináriae episódios prévios de peritonite bacteriana espontânea (PBE) têm riscoparticularmente aumentado de desenvolver PBE. A Tabela 1 sumariza os principaissintomas associados de PBE.

 

Tabela 1:Manifestações clínicas da peritonite bacteriana espontânea

 

Manifestação clínica         

Frequência

Febre

69%

Dor abdominal

59%

Confusão mental

54%

Descompressão brusca positiva

49%

Diarreia

32%

Íleo paralítico

30%

Hipotensão

21-27%

Hipotermia

17%

 

Contagemde neutrófilos do líquido ascítico > 250 células/mm3 tem maior sensibilidadepara o diagnóstico de peritonite bacteriana espontânea, mas um ponto de cortede 500 neutrófilos/mm3 tem maior especificidade. Culturas de líquidoascítico podem ser negativas a menos que inoculação de fluido ascítico(geralmente 10 mL) nos frascos de hemocultura seja realizada ao lado do leito.Ainda assim, apesar de alguns estudos mostrarem positividade das culturas delíquido ascítico maior que 80% quando utilizando balões de hemocultura, emnossos pacientes a positividade da cultura em indivíduos com asciteneutrocítica foi menor que 50%. Recomenda-se utilizar dois balões de cultura: umpara cultura aeróbica e outro para cultura anaeróbica, utilizando técnicaestéril para evitar contaminação.

Nem aescolha de antibióticos, nem a duração de tratamento para peritonite bacterianaespontânea dependem das culturas, se positivas ou negativas, uma vez que a mortalidadeé semelhante entre pacientes com cultura positiva e cultura negativa quando ainfecção é diagnosticada com base na contagem absoluta de neutrófilos e quandohá baixo risco de infecção por agentes MDR. O tempo habitual de tratamento é de5 dias, com cefalosporinas de terceira geração, e a albumina é indicada a pacientescom valores de creatinina maiores que 1 mg/dL ou valores de bilirrubina totalmaiores que 4 mg/dL, embora alguns autores recomendem seu uso em todos ospacientes com cirrose e PBE. A dose recomendada de albumina intravenosa é de1,5 g por kg de peso corporal no dia 1 e de 1 g por kg no dia 3, além dosantibióticos apropriados. Em estudos, foi demonstrado que a albumina diminuiuma morte a cada cinco pacientes tratados.

As bacterascites,termo usado quando culturas bacterianas do líquido ascítico são positivas, masa contagem de neutrófilos no líquido ascítico é normal, representam acolonização do líquido ascítico e normalmente não requerem tratamento. Algunscasos de bacterascites podem representar peritonite bacteriana espontâneaprecoce, e pode ser necessária terapia com antibióticos se o paciente for ou setorna sintomático. Os pacientes com bacterascite com sintomas têm indicação detratamento antibiótico. Nos pacientes assintomáticos, recomenda-se repetir apunção do líquido ascítico em 48 horas.

Umproblema potencial é a resistência bacteriana em casos de infecções nosocomiaisde peritonite bacteriana espontânea, que dobra o risco de morte. O aumento douso de carbapenêmicos pode estar associado ao surgimento de enterobactérias comcarbapenemases. O uso dos inibidores da bomba de prótons aumenta o risco deperitonite bacteriana espontânea e infecção pelo C. difficile. Esses agentesdevem ser descontinuados sempre que possível.

Aapresentação de pacientes com cirrose e outras infecções além de peritonites bacterianasespontâneas é semelhante à apresentação dos pacientes com essas infecções quenão têm cirrose. O manejo desses pacientes requer a identificação do organismocausador, incluindo patógenos fúngicos, a prevenção de disfunção de múltiplosórgãos, a prevenção de infecções nosocomiais e, por fim, a determinação doprognóstico, além de decisões para transferência para unidades críticas,referenciamento para transplante hepático e cuidados paliativos, se necessário.

Aantibioticoterapia empírica precisa ser orientada considerando o ambiente decuidados de saúde (ou seja, se o paciente está em um ambiente de cuidadosintensivos), a gravidade da apresentação, a fonte da infecção (associada a cuidadosde saúde, nosocomial ou adquirida na comunidade) e padrões regionais ounacionais de resistência a antibióticos. Para pacientes com choque séptico, a identificaçãodo organismo causador é importante e deve ser realizada o mais rapidamente possível.Antibióticos eficazes precisam ser administrados o mais precocemente possível,mesmo no departamento de emergência, pois a cada hora que a terapiaantimicrobiana é retardada em pacientes com cirrose o risco de morte aumenta emquase duas vezes. A terapia deve ser descontinuada precocemente quandoobservadas resposta ao tratamento e suscetibilidade a antibióticos.

Asinfecções em pacientes com cirrose podem ser simples ou podem levar a doença hepáticae falência de órgãos, uma condição denominada acute-on-chronic liver failure.As infecções podem progredir para choque séptico. A resposta cardíaca comhipotensão pode ser prejudicada devido à cardiomiopatia cirrótica, que é umestado de circulação hiperdinâmica associada a vasodilatação sistêmica que ospacientes com cirrose apresentam. A mortalidade associada a choque séptico empacientes com cirrose chega a 65%, mas vem diminuindo com o tempo.

O choqueséptico é identificado com base em pressão arterial média inferior a 65 mmHg ounível de lactato sérico aumentado na ausência de hipovolemia. No entanto, essescritérios não foram validados em pacientes com cirrose. O manejo do choqueséptico deve seguir os passos habituais, incluindo terapia baseada em objetivos,como recomendado no protocolo de Rivers, administração de antibióticosidealmente dentro de 1 hora após a apresentação, ressuscitação volêmica,monitoramento de oxigenação tecidual por meio da depuração de lactato, suporte deórgãos e consideração para transplante hepático.

Empacientes com cirrose, a pressão arterial média desejada é > 60 mmHg, em vezdos valores de 65 mmHg ou maiores que são geralmente recomendados em pacientescom choque séptico. Não foram definidos alvos específicos para pressão deenchimento ventricular, nível de lactato ou saturação de oxigênio venosacentral. Também se recomendam colocação de cateter arterial e acesso venosocentral em pacientes com choque e uso de ecocardiografia para monitoramentodurante a ressuscitação volêmica. A avaliação do estado volêmico por meio demonitoramento da pressão venosa central pode ser imprecisa quando a pressãointra-abdominal é aumentada por causa da ascite tensa. A responsividade volêmicaem pacientes com sepse pode ser difícil de avaliar devido à colapsidade da veiacava inferior em pacientes com ascite, pois a veia cava inferior é comprimidapelo líquido ascítico. A colocação de um cateter arterial pulmonar não érecomendada em virtude do risco de sangramento, exceto em pacientes comdisfunção ventricular direita ou hipertensão arterial pulmonar.

Monitoramentodo débito urinário pode ser útil, pois a oligúria reflete estágios de hipovolemiacom mais precisão do que o aumento dos níveis de creatinina sérica. No entanto,a inserção de rotina de um cateter vesical não é recomendada, pois é associadacom aumento do risco de infecção urinária, com números absolutos de 5% ao dia.

A hipóxia tecidualpode ser avaliada pela mensuração dos níveis de lactato sérico. Embora o clearancede lactato seja alterado em pacientes com cirrose, sendo uma das causas dehiperlactatemia sem hipoperfusão tecidual, um nível elevado de lactato em umpaciente hemodinamicamente instável deve ser atribuído ao choque séptico atéque seja encontrada outra causa.

Estudosnão mostraram o benefício do uso de albumina sobre cristaloides em pacientescom sepse, mas uma metanálise de todos os estudos que avaliaram reposiçãovolêmica em pacientes com sepse sugere que a administração de albumina estáassociada com melhora da sobrevida em 90 dias. O volume plasmático se expandepela quantidade aproximadamente igual ao volume infundido quando 5% de albuminaé usada. Quando são utilizadas soluções de albumina a 20%, ocorre aumento dovolume plasmático de aproximadamente 4 vezes o volume infundido, mas essa infusãodeve ser realizada lentamente. Portanto, a solução de 5% de albumina é preferidapara ressuscitação volêmica rápida. Em adultos com cirrose e SHR tipo 1, a terlipressinacom albumina é mais eficaz do que placebo com albumina na melhora da funçãorenal, mas está associada a maior risco de edema pulmonar e insuficiênciarespiratória. A medicação é associada a resposta com melhora da função renal em40 a 50% dos casos. A dose da terlipressina para tratamento da SHR varia nosestudos entre 0,5 mg e 3 mg a cada 4 ou 6 horas, e não existe uma definiçãoclara de qual esquema terapêutico apresenta vantagem.

Anorepinefrina é o agente de primeira linha quando a pressão arterial médiapermanece abaixo de 60 mmHg apesar da ressuscitação volêmica e da antibioticoterapiapor 24 a 48 horas. A norepinefrina aumenta a pré-carga cardíaca e sua funçãoinotrópica, mas o uso prolongado pode levar a bradicardia, arritmias e isquemiatecidual.

Ahidrocortisona pode ser administrada quando ocorre hipotensão persistente, umavez que a insuficiência adrenal é comum em pacientes com cirrose e sepse. Os glicocorticoidesresultam em resolução mais rápida do choque, mas sem benefício de sobrevida alongo prazo, e podem estar associados a sangramento gastrintestinal. Pacientescuja condição se deteriora apesar do tratamento adequado podem ser candidatos paratransplante hepático.

Deve-selembrar ainda que infecções são o principal fator precipitante de encefalopatiahepática e devem ser procuradas sistematicamente nesses pacientes. Pacientescom infecção que foram tratados com antibióticos por 24 a 48 horas sem respostaadequada podem ser considerados para transplante hepático. Considerando quesarcopenia, fragilidade, aumento do uso de vasopressores e suporte ventilatóriopara SDRA são fatores que geralmente excluem os pacientes de serem consideradospara transplante, a maioria acaba não recebendo transplante hepático. Pacientesque não são candidatos para transplante podem ser avaliados para cuidados paliativos.Essas decisões são frequentemente multidisciplinares, e os objetivos doatendimento nessas situações precisam ser discutidos com membros da família eequipes de cuidados paliativos. Por causa do prognóstico relativamente sombriopara os pacientes com cirrose e infecção, esses fatores incluem profilaxiaantibiótica e vacinações.

Antibióticosdiários para profilaxia contra peritonite bacteriana espontânea devem ser consideradosem pacientes com cirrose de alto risco, pacientes com sangramentogastrintestinal agudo (profilaxia primária) geralmente com uso de antibióticopor 7 dias, pacientes com cirrose que estão em alto risco de infecção (profilaxiaprimária), que incluem aqueles com concentração de proteínas no líquidoascítico menor que 1,5 g/dL casotenham creatinina maior que 1,2 mg/dL, concentração de bilirrubinas totais maior que 3 g/dLou classificação de Child C. A profilaxia também é indicada a pacientescom histórico prévio de peritonite bacteriana espontânea (profilaxiasecundária). Nesse último caso, a profilaxia é recomendada até o transplante hepáticaou morte.

Pacientescom cirrose necessitam de vacinação contra influenza, pneumococo, herpes-zóster,hepatites A e B, tétano, difteria, coqueluche, sarampo, caxumba, rubéola evaricela. A resposta imune à vacinação correlaciona-se inversamente com o graude descompensação hepática.

Os ensaiosclínicos para covid-19 não incluíram pacientes com cirrose. No entanto, érazoável considerar vacinar pacientes com cirrose, dado o alto risco de morteassociado à covid-19 nesses pacientes.

Albuminaintravenosa, além de aumentar a pressão oncótica, tem ação anti-inflamatória eefeitos de redução de patógenos, sendo importante para a ligação e o transportede medicamentos. A administração de albumina a longo prazo pode reduzir complicações,incluindo infecções, em pacientes ambulatoriais com cirrose, mas é menos eficazem pacientes que estejam aguardando transplante hepático. Estudos que avaliaramseu uso a longo prazo nesses pacientes não encontraram benefício com suautilização. Em pacientes hospitalizados com cirrose descompensada, infusões dealbumina não previnem infecções e estão associadas a efeitos adversos maisgraves do que o padrão atual de atendimento. Um estudo que avaliou o uso dealbumina em pacientes com cirrose com infecções outras que não PBE não mostroudiminuição da mortalidade ou de complicações como a SHR. Assim, a administraçãode rotina de albumina para prevenir infecções não é recomendada.

Terapias comprobióticos e prebióticos, transplante fecal e terapia fágica foram avaliadosem estudos envolvendo pacientes ambulatoriais colonizados com organismos MDR ecirrose, mas não conseguiram mostrar o benefício do uso de probióticos. A lactulose,que é um prebiótico usado para tratar encefalopatia hepática, não está associadaà melhora de desfechos. O transplante de microbiota fecal envolve a transferênciasegura de material fecal filtrado, na cápsula ou em formulações líquidas, de umdoador para um destinatário. Estudos envolvendo grupos de pacientes com altastaxas de infecção devido a bactérias MDR, como pacientes com neutropenia,mostraram que o transplante fecal resultou em risco reduzido de infecção poragentes MDR. O transplante fecal é seguro em pacientes com cirrose e poderia,em teoria, diminuir o risco de infecções nesses pacientes. Embora os estudosiniciais em pacientes com cirrose avançada sejam promissores, o uso do transplantefecal para reduzir o risco de ocorrência repetida e resistência a antibióticos requermais estudos antes de ser recomendado.

 

Bibliografia

 

1-Bajaj JS, Kamath PS, Reddy R. The evolving challengeof infection in cirrhosis. New Eng J Med 2021; 384:2317-2330.

2-European Association of Liver Diseases. EASL Clinicalpractice guidelines for the management of patients with decompensatedcirrhosis. Journal of Hepatology 2018.

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