Infecção em Pacientes com Transplante Hepático

Complicaçõesinfecciosas são uma causa importante de morbidade e mortalidade em pacientescom transplante hepático. Em muitos centros, a infecção é a causa maisfrequente de morte após o transplante de fígado, particularmente nos primeiroscinco ano após o transplante, sendo particularmente alta a taxa de infecção noprimeiro ano após o transplante hepático. Em uma série de autópsias, porexemplo, as infecções foram a causa da morte em 64% dos pacientes. Infecçõesbacterianas representam aproximadamente metade dos casos, com infecçõesfúngicas em 20 a 25% dos casos e infecções virais em 10 a 15% dos pacientes. Emum outro estudo se verificou que até dois terços de todos os pacientes comtransplante hepático tiveram pelo menos um episódio de infecção. A presença deHIV não modifica as taxas de infecção nesses pacientes. A infecção é ainda acausa mais comum de febre em receptores de transplante hepático.

Particularidadesimportantes nesses pacientes incluem:

- Ossinais e sintomas de infecção costumam ser atenuados no contexto deimunossupressão, sendo a etiologia da infecção mais difícil de diagnosticar.

- Causasnão infecciosas de febre podem mimetizar infecção (por exemplo, rejeição dealoenxerto, medicamentos).

- Avariedade de patógenos potenciais é ampla e dependente do momento da infecçãoem relação ao transplante.

 - Os agentes antimicrobianos usados ??paratratar infecções podem ter interações medicamentosas importantes com osmedicamentos imunossupressores utilizados para combater rejeição.

- Ainfecção pode ser mais grave e progredir mais rapidamente em comparação comhospedeiros imunocompetentes.

Fatores de Risco

Um fatorde risco importante é a presença de infecção latente ou não reconhecida nodoador ou receptor do transplante. Essas infecções podem reativar e causarmorbidade significativa após a introdução da terapia imunossupressora. Dessaforma, os potenciais doadores e receptores de transplantes são rotineiramenterastreados para infecções como as causadas por citomegalovírus (CMV), herpesvírus, tuberculose, hepatites B e C, sífilis e vírus da imunodeficiênciahumana. A infecção ativa no doador pode ser transferida para o receptor doórgão no momento do transplante. A colonização pré-transplante dos receptoresde transplante com organismos como Staphylococcus aureus resistente àmeticilina (MRSA) ou Enterococcus resistente à vancomicina (VRE) podelevar à infecção pós-transplante com esses organismos e aumento da mortalidade,mas a colonização por agentes MRSA e VRE não são contraindicações aotransplante. Um aumento da prevalência de bacilos gram-negativosmultirresistentes (por exemplo, enterobactérias produtoras de betalactamase deespectro estendido, incluindo Escherichia coli e Klebsiellapneumoniae; resistentes a carbapenêmicos) tem sido observada em receptoresde transplante hepático. Os receptores de transplantes geralmente apresentamvários fatores de risco para a aquisição de bactérias resistentes, como usoprévio de antimicrobianos, dispositivos, exposição ao ambiente de saúde edoenças subjacentes.

Váriosoutros fatores de risco para infecção após o transplante hepático foramrelatados. Um tempo operatório prolongado (> 12 horas) e a necessidade denovo procedimento cirúrgico aumentam o risco de infeção. Uma concentração dealanina aminotransferase sérica acima de 60 u/L foi associada a risco aumentadode todos os tipos de infecção, e uma razão entre linfócitos T helper/supressor= 2,8 foi associada a risco aumentado de infecções virais em um estudo assimcomo infecções fúngicas.

O risco deinfecções bacterianas aumentou em pacientes submetidos à anastomose biliar em Yde Roux em vez de coledococoledocostomia. Esse risco também aumenta commúltiplas cirurgias abdominais ou com infecção por CMV no períodopós-operatório. Fatores de risco semelhantes foram identificados para infecçõesfúngicas pós-transplante. Disfunção do enxerto e doença crítica pré-existentetambém aumentam o risco de infecção pós-transplante.

A infecçãopor CMV aumenta o risco de outras infecções, que podem ocorrer, em parte,devido aos efeitos imunomoduladores desse vírus. Pacientes que desenvolvemrejeição ou que apresentam função deficiente do enxerto após o transplantetambém apresentam risco aumentado de infecção.

Prevenção

A vacinaçãoe a administração universal de antimicrobianos profiláticos a pacientes comrisco aumentado de infecções específicas podem diminuir o risco de infecção. Ospacientes que aguardam o transplante hepático devem receber as vacinas indicadasantes do transplante, pois os medicamentos imunossupressores contra rejeiçãopodem impedir as respostas ideais à vacinação pós-transplante. Embora aeficácia diminua após o transplante, particularmente nos primeiros meses após otransplante ou durante outros períodos de imunossupressão intensa, certasvacinas, como as vacinas contra pneumococos e influenza, devem ser repetidasapós o transplante, na tentativa de diminuir o risco para essas doenças. Comoregra, vacinas vivas devem ser evitadas em receptores de transplantes devido aorisco de disseminação da doença.

A taxa deinfecção do sítio cirúrgico é maior em receptores de transplante hepático emcomparação com outros tipos de transplante de órgão sólido. Em pacientes semalergia a sulfonamidas, o sulfametoxazol-trimetropim é geralmente administradopor 6 a 12 meses após transplante hepático, principalmente para reduzir o riscode pneumonia por Pneumocystis jirovecii, mas também ajuda a prevenirinfecções com Listeria monocytogenes, Nocardia asteroides, Toxoplasmagondii e muitos patógenos bacterianos comuns urinários, respiratórios egastrointestinais. O uso rotineiro de profilaxia com sulfametoxazol-trimetropimdiminui significativamente o risco de pneumocistose.

O CMVcontinua sendo a infecção viral mais importante em receptores de transplante hepático.A infecção por CMV e a presença do vírus no sangue e no tecido ou nos fluidoscorporais devem ser diferenciadas da doença por CMV, que é a infecção por CMVacompanhada por sinais e sintomas de CMV. O ganciclovir e o valganciclovir podemser usados para prevenir a doença pelo CMV em pacientes de risco. Pacientes commaior risco de infecção pelo CMV são aqueles sem imunidade preexistente. Comoresultado, os receptores de transplante hepático soronegativos para CMV querecebem um órgão de um doador soropositivo para CMV têm o maior risco dedesenvolver doença por CMV, enquanto os receptores soropositivos para CMV (R )têm um risco modesto, e receptores CMV D-/R- têm o risco mais baixo.

O CMV não apresentaapenas efeitos diretos nos tecidos que infecta, mas também tem efeitosindiretos resultantes de sua capacidade de modular o sistema imunológico. Ainfecção por CMV está associada a um risco aumentado de bacteremia e infecçõesfúngicas invasivas. Assim, estratégias para reduzir o risco de reativação doCMV também podem reduzir o risco de infecções relacionadas.

O valgancicloviré um agente antiviral com uma biodisponibilidade oral muito alta, sendo usadaem doses de 900 mg por dia por via oral ou 5 mg/kg por dia por via endovenosa. Esseagente é amplamente utilizado entre receptores de transplante hepático porquesua biodisponibilidade e facilidade de administração o tornam uma opção maisatraente do que a formulação intravenosa.

Recomenda-sea profilaxia para CMV ou o monitoramento preventivo em receptores detransplante hepático com sorologia positiva. Um consenso internacional de 2018 consideraque tanto a profilaxia universal quanto a terapia preventiva são aceitáveis??para receptores de transplante hepático com sorologia positiva. A escolha domedicamento e a duração da profilaxia variam entre os centros de transplante,mas a maioria dos centros usa profilaxia antiviral para CMV por 3 a 6 mesesapós o transplante e durante a intensificação da imunossupressão para rejeição.

A doençapor CMV de início tardio é relativamente incomum em pacientes tratados comterapia preventiva de CMV, e a terapia preventiva tem pouco benefício nessespacientes.

A infecçãofúngica por Candida é a infecção predominante encontrada após otransplante hepático. As diretrizes de candidíase de 2019 recomendam aprofilaxia de Candida para receptores de transplante hepático adultoscom um ou mais dos seguintes fatores de risco:

- operaçãoprolongada ou repetida;

- retransplante;

-  insuficiência renal que exige diálise;

- alta necessidadede transfusão (ou seja, transfusão de = 40 unidades de produtos sanguíneoscelulares, incluindo plaquetas, concentrado de hemácias e autotransfusão);

- pacientessubmetidos a coledocojejunostomia;

- colonizaçãode Candida durante o período perioperatório.

Fluconazol400 mg por via oral diariamente (ou IV se o paciente não estiver tomando medicamentosorais) é apropriado para muitos pacientes, mas uma equinocandina (micafungina,caspofungina, anidulafungina) ou uma formulação lipídica de anfotericina B, 3 a5 mg/kg IV por dia deve ser usado se houver uma alta taxa de infecções por Candidanão albicans ou intolerância ao fluconazol. A duração da profilaxia para Candida deve ser de uma a quatrosemanas ou enquanto os fatores de risco persistirem.

Fatores derisco para infecção por Aspergillus após o transplante hepático inclueminsuficiência hepática fulminante, retransplante, insuficiência renal ouhepática pós-transplante, infecção concomitante por citomegalovírus, infecçãopor hepatite C e glicocorticoides em altas doses. As diretrizes de 2019 sobreaspergilose invasiva em receptores de transplante de órgãos sólidos recomendama profilaxia direcionada em receptores de transplante hepático com qualquer umdos seguintes fatores de risco:

- retransplante;

- insuficiênciarenal que exige diálise no período de 7 dias após o transplante;

- reoperaçãoenvolvendo a cavidade torácica ou intra-abdominal.

Umaequinocandina (micafungina, caspofungina, anidulafungina) ou voriconazol por 14a 21 dias é recomendada nesse cenário, embora uma formulação lipídica deanfotericina B na dose de 3 a 5 mg/kg possa ser considerada. De acordo com asdiretrizes de aspergilose da Infectious Diseases Society of America, de 2016,nenhum agente antifúngico específico é recomendado para a profilaxia de Aspergillusem receptores de transplante de órgãos sólidos não pulmonares. O papel daprofilaxia para infecções fúngicas no transplante hepático melhora desfechos microbiológicos,mas não é associado a benefício de sobrevida geral.

Umarevisão sistemática demonstrou que os receptores de transplante hepático têmaumento de 18 vezes na prevalência de infecção ativa por Mycobacteriumtuberculosis e aumento de quatro vezes na taxa de letalidade pelatuberculose. Deve-se tratar a tuberculose latente antes do transplante, e arifampicina diária por quatro meses é o regime preferencial.

Osreceptores de transplantes devem ser instruídos sobre as práticas que podemminimizar a exposição a patógenos infecciosos. Essas recomendações devemincluir higiene das mãos e respiratória, formas de prevenir infecçõestransmitidas por alimentos e água, como diminuir os riscos de infecção durantea viagem e precauções em relação ao contato com animais.

Infecções Associadas

O risco deinfecção e os tipos de infecções encontradas diferem com base no momento após otransplante. A maioria das infecções pós-operatórias pode ser agrupada em trêsperíodos principais: transplante até 1 mês, 1 mês a 6 meses do transplante edepois de 6 meses.

Infecções Associadas a Transplante até 1 Mês

As infecçõesque ocorrem imediatamente após o transplante são frequentemente semelhantes àsobservadas em hospedeiros imunocompetentes após a cirurgia, pois o efeito daimunossupressão pós-transplante ainda não está presente. As infecções nesseperíodo são usualmente nosocomiais e bacterianas, como infecções de acessovascular central e cateteres de drenagem externos, ou relacionados a corposestranhos, tecido necrótico ou intubação endobrônquica prolongada.

Os doisprincipais locais de infecção durante esse período são o abdome e os pulmões,os quais podem estar associados à bacteremia. Entre essas infecções, temos:

- Abcessosabdominais e infecções do peritônio, que podem resultar de complicaçõesoperatórias, incluindo vazamentos biliares ou hematomas, com os patógenospredominantes sendo microrganismos entéricos.

- Abcessosintra-hepáticos podem se manifestar como resultado de trombose da artériahepática ou isquemia do ducto biliar ocorrendo no período perioperatório.

- Acolangite pode ocorrer após a obstrução do trato biliar.       

- Infecçõesde feridas são comuns.

Aspneumonias nosocomiais são particularmente frequentes em pacientes que requeremventilação mecânica prolongada. As espécies de Pseudomonas aeruginosa e Enterobacterpodem ser recuperadas de espécimes de lavado broncoalveolar. Outros patógenosbacterianos comuns associados à pneumonia incluem S. aureus, K. pneumoniae,Stenotrophomonas maltophilia e Citrobacter freundii. A colite por Clostridiumdifficile também pode ocorrer, particularmente no período inicial após otransplante e em pacientes que necessitam de hospitalização prolongada. Naverdade, o transplante hepático foi identificado como fator de riscosignificativo para a aquisição de C. difficile hospitalar. A incidênciade colite por C. difficile foi observada em 8% dos pacientes em umasérie de 467 receptores de transplante hepático.

A febrenem sempre está presente nos pacientes com transplante hepático e, quandopresente, também pode ser decorrente de causas não infecciosas, como malignidade,rejeição, reações transfusionais, medicamentos ou insuficiência adrenal, cometiologias não infecciosas representando 20 a 25% dos casos. Na suspeita deinfecção bacteriana em um receptor de transplante hepático, antibióticosempíricos de amplo espectro devem ser iniciados até que os resultados deculturas estejam disponíveis. Os regimes de antibióticos usados ??para terapiaempírica no período pós-transplante inicial devem realizar cobertura para cocosgram-positivos, bacilos gram-negativos e anaeróbios. Além disso, é importanteconsiderar a epidemiologia do hospital local e os padrões de resistência naseleção da cobertura antimicrobiana empírica.

Osaminoglicosídeos são geralmente evitados em receptores de transplantes deórgãos sólidos devido à nefrotoxicidade potencial, particularmente emcombinação com inibidores de calcineurina.

A Candidatambém é um patógeno importante durante o primeiro mês após o transplante. Asinfecções por Candida podem se manifestar como infecção do tratourinário, bacteremia, esofagite e infecções superficiais da pele (foliculite)ou da cavidade oral. A candidemia deve ser sempre tratada, uma vez que afungemia está associada a taxas altas de mortalidade.

As infecçõesvirais são incomuns durante o primeiro mês após o transplante com exceção doherpes vírus. Sem profilaxia, a reativação do HVS ocorre em aproximadamente 50%dos pacientes soropositivos antes do transplante, geralmente como úlcerasgenitais ou orais.

Período de 1 A 6 Meses Após o Transplante

Asinfecções oportunistas tendem a ocorrer em 1 a 6 meses após o transplantedevido ao efeito cumulativo da imunossupressão. O CMV é um dos patógenos maiscomuns que causam doenças nesse período. Na ausência de profilaxia, areativação do CMV ocorre em aproximadamente 50 a 60% dos pacientes, e 20 a 30% dospacientes desenvolvem doenças relacionadas ao CMV, como pneumonite, enterite ouhepatite. Em muitos casos, a infecção primária por CMV é meramente retardada emvez de evitada e, frequentemente, ocorre depois que a profilaxia éinterrompida.

Aproximadamente40 a 60% dos adultos saudáveis ??são soropositivos para CMV e, após otransplante hepático, esses pacientes podem experimentar reativação do vírus. Aglobulina antitimócito e o retransplante são fatores de risco adicionais parareativação do CMV no período pós-transplante. O risco é menor em um receptorsoronegativo que recebe um fígado de um doador soronegativo.

A doençapor CMV pode se apresentar com uma variedade de sintomas, como febre,leucopenia, trombocitopenia, mal-estar e artralgias. As manifestações menosfrequentes incluem pneumonia, gastroenterite, hepatite, encefalite e retinite. OCMV também pode afetar o aloenxerto. A hepatite por CMV pode ser difícil dedistinguir da rejeição do enxerto, que também é comum durante esse período. Abiópsia hepática é útil nesse cenário. Os achados na biópsia hepática quesugerem doença por CMV incluem a presença de inclusões virais associadas a uminfiltrado de células mononucleares e microabscessos. Embora um tantocontroverso, o CMV também foi implicado como um fator de risco para rejeiçãoductopênica. Entre os vários métodos que foram desenvolvidos para diagnosticara infecção por CMV, os ensaios que permitem a rápida identificação equantificação do CMV são os mais importantes no cenário pós-transplante. Issoinclui o teste de antigenemia para CMV e a reação em cadeia da polimerase (PCR)do sangue.

O ensaiode antigenemia de CMV incorpora anticorpos direcionados à proteína da matrizpp65 do vírus CMV. O PCR para CMV é feito por amplificação de DNA e é o ensaiomais sensível. O teste de PCR também permite a quantificação da carga viral. A cargaviral inicial de CMV e a taxa de aumento do vírus no sangue se correlacionaramcom o risco de desenvolver doença por CMV em receptores de transplantehepático, renal e de medula óssea.

O vírusvaricela-zóster (VVZ), o vírus Epstein-Barr (EBV), o vírus sincicialrespiratório (VSR), o herpes vírus humano 6 (HHV-6), a gripe e o adenovírustambém podem ocorrer durante o período de 1 a 6 meses após o transplante. Destes,o EBV é o mais importante, devido ao seu potencial para causar doençalinfoproliferativa pós-transplante. Os vírus respiratórios (como VSR, parainfluenza,influenza e adenovírus) eram incomuns em uma série prospectiva dereceptores de transplante hepático. A replicação do EBV pode ser detectada emaproximadamente 20 a 30% dos receptores de transplantes, e sua infecção tem umaampla gama de manifestações clínicas, incluindo uma síndrome de mononucleose,mas a complicação mais séria do EBV é a doença linfoproliferativapós-transplante.

O HHV-6 éum patógeno viral identificado em várias séries de receptores de transplante hepático.O vírus, como outros herpes vírus, permanece latente após a infecção inicial epode ser reativado durante os períodos de imunossupressão. A detecção de HHV-6 pós-transplanteé associada à febre, erupção cutânea, citopenias, pneumonite intersticial ehepatite, ocorrendo aproximadamente em 2 a 6 semanas após o transplante.

A maioriadas infecções fúngicas após o transplante hepático é causada por Candida spp,mas também podem ocorrer infecções por Aspergillus. O local mais comumde aspergilose é o pulmão, embora possa se disseminar para outros locais,incluindo o sistema nervoso central (SNC). A mortalidade da aspergilose emséries iniciais de receptores de transplante hepático aproximou-se de 100%, masdados mais recentes sugerem que os resultados podem estar melhorando.

Infecçõespor Nocardia, Listeria, Cryptococcus e M. tuberculosis podem servistas nesse período. O risco de tuberculose entre receptores de transplantesde órgãos sólidos é muito maior do que na população em geral. A tuberculosepode ter consequências graves quando ocorre no ambiente pós-transplante. Ainfecção disseminada é comum em receptores de transplantes e está associada aalta taxa de mortalidade.

Infecções Após 6 Meses do Transplante

 As infecções oportunistas são incomuns além de6 meses após o transplante em pacientes que apresentam boa função do enxerto,uma vez que a imunossupressão geralmente foi reduzida para um regime demanutenção. Esses pacientes geralmente desenvolvem os mesmos tipos de infecçõesadquiridas na comunidade observadas na população em geral, embora em uma taxaaumentada. Os receptores de transplantes podem ser mais suscetíveis a algunspatógenos, como Legionella, e podem apresentar manifestações mais gravesdas infecções.

Ospacientes com função do enxerto alterada ou aqueles que recebem níveis maiselevados de medicamentos imunossupressores estão em risco de infecçõesnormalmente encontradas durante o período de 1 a 6 meses após o transplante. Umdeles é o Cryptococcus neoformans, que geralmente causa meningite. Pacientesem imunossupressão crônica geralmente apresentam inicialmente achados sutis deinfecção devido à atenuação das respostas inflamatórias por imunossupressores,mas isso pode ser seguido por declínio abrupto no estado geral e manifestaçõesgraves de infecção. As infecções respiratórias devidas a patógenos como Streptococcuspneumoniae e Haemophilus influenzae podem ser fatais se não tratadasimediatamente. Pacientes com rejeição crônica também são mais suscetíveis ainfecções virais crônicas, possivelmente devido ao aumento dos regimesimunossupressores.

Infecçõesvirais crônicas ou recorrentes, incluindo aquelas causadas por EBV, CMV,hepatite B (HBV), hepatite C (HCV) e herpes vírus 6 e 7, também podem levar acomplicações no período pós-transplante tardio. A infecção por CMV pode serpersistente ou ocorrer após a interrupção da profilaxia ou após o tratamentopara rejeição do aloenxerto. Além disso, os efeitos imunomoduladores do CMV ede outros vírus podem aumentar o risco de infecções oportunistas, como P.jirovecii e aspergilose invasiva.

Asinfecções virais crônicas também podem causar danos ao aloenxerto hepático (HBVe HCV) ou tumores secundários durante esse período, incluindo doençalinfoproliferativa pós-transplante devido ao EBV e carcinoma hepatocelulardevido ao HBV ou ao HCV. O vírus da hepatite E também pode causar hepatitecrônica em receptores de transplante hepático e deve ser considerado empacientes com elevações inexplicáveis ??das enzimas hepáticas.

Fungos comoHistoplasma capsulatum, Coccidioides immitis e Blastomycesdermatitidis, também podem ser vistas no período pós-transplante tardio. Alisteriose foi observada em pacientes em imunossupressão crônica. Geralmenteestá associada à meningite, mas também pode causar hepatite e bacteremia.

A síndromerespiratória aguda grave coronavírus 2 (SARS-CoV-2), que causa a covid-19, tambémpode provocar infecção respiratória grave em receptores de transplante hepático,assim como disfunção hepática com letalidade aumentada, e infecções pela covid-19devem ser pesquisadas rotineiramente em pacientes submetidos a transplantehepático com quadro febril.

Bibliografia

1-Winston DJ, Emmanouilides C, Busuttil RW. Infections inliver transplant recipients. Clin Infect Dis 1995; 21:1077.

2-Fishman JA. Infection in solid-organ transplant recipients.N Engl J Med 2007; 357:2601.

3-Hernandez MP, Martin P,Simkins J. Infectious complications after liver transplantation.Gastroenterology and Hepatology 2015; 11:11: 741-753.

Outros Artigos do(s) mesmo(s) autor(es):

• 17/01/2018 - Hemocromatose - Rodrigo Antonio Brandão Neto
• 08/09/2022 - Ecocardiografia POC Parte 2: Indicações e Achados Clínicos - Rodrigo Antonio Brandão Neto
• 24/01/2019 - Paciente de 68 Anos de Idade, com Lesões na Face - Rodrigo Antonio Brandão Neto
• 14/11/2017 - Obstrução Intestinal - Rodrigo Antonio Brandão Neto
• 13/11/2017 - Mulher 69 Anos com Dor Abdominal - Rodrigo Antonio Brandão Neto