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Transtornos do humor – Hasan A Baloch Jair C Soares

Última revisão: 11/01/2016

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Hasan A. Baloch, MD

Assistant Professor, Department of Psychiatry, University of North Carolina at Chapel Hill School of Medicine, Director, Pediatric Bipolar Clinic, University of North Carolina Hospital, Chapel Hill, NC

 

Jair C. Soares, MD

Professor and Chairman, Department of Psychiatry and Behavioral Sciences, University of Texas at Houston Medical School, Executive Director, Harris County Psychiatric Center, Houston, TX

 

 

Artigo original: Baloch HA, Soares JC. Mood disorders. ACP Medicine. 2010;1-16.

[The original English language work has been published by DECKER INTELLECTUAL PROPERTIES INC. Hamilton, Ontario, Canada. Copyright © 2011 Decker Intellectual Properties Inc. All Rights Reserved.]

Agradecimento: Figura 1 – Christine Kenney.

Tradução: Soraya Imon de Oliveira

Revisão técnica: Dr. Euclides Furtado de Albuquerque Cavalcanti

 

Os transtornos afetivos estão entre os transtornos psiquiátricos mais comuns. Em geral, são classificados de acordo com a persistência e extensão dos sintomas, e também conforme a polaridade destes sintomas. Os dois polos do espectro afetivo são a mania e a depressão. O transtorno bipolar caracteriza-se pela presença da mania ou hipomania e, com frequência, da depressão. A depressão unipolar é definida pela ausência de uma história de mania ou hipomania ao longo da vida. Estas diferenças não são meramente classificatórias e exercem implicações significativas em termos de diagnóstico e tratamento destas condições. O transtorno bipolar, por exemplo, é melhor tratado com medicação estabilizadora do humor, enquanto a depressão unipolar responde idealmente às medicações antidepressivas. Adicionalmente, em termos de prognóstico, a depressão unipolar às vezes pode se limitar a um episódio em toda a vida do paciente, enquanto o transtorno bipolar é um transtorno tipicamente vitalício. No entanto, o curso destas duas condições muitas vezes é crônico e os pacientes com frequência podem apresentar apenas depressão unipolar para mais tarde virem a desenvolver sintomas maníacos. Um amplo conhecimento destas duas condições, portanto, é necessário ao tratamento de pacientes que apresentam sintomatologia afetiva.

 

Depressão

Epidemiologia

O transtorno depressivo maior (TDM) é a forma mais grave de transtorno depressivo unipolar e apresenta uma prevalência de 16% ao longo da vida, nos Estados Unidos.1 Em nível mundial, a frequência deste transtorno ao longo da vida apresenta ampla variação, podendo ser tão baixa como 3% (Japão), mas em geral se situa na faixa de 8 a 12%.2 Em adultos, o TDM é duas vezes mais frequente entre as mulheres do que na população masculina.3 Em crianças pequenas, o transtorno ocorre igualmente em ambos os sexos. A média da idade dos pacientes no momento do aparecimento do TDM varia em diferentes países do mundo, indo de meados da terceira década à quarta década de vida.3 As estimativas do impacto geral sobre a saúde mostram que o TDM é responsável por mais casos de incapacitação registrados em todo o mundo, do que muitas outras condições médicas crônicas (p. ex., asma, angina, artrite e diabetes).4 Pacientes com condições médicas crônicas frequentemente tem pior prognóstico quando possuem TDM concomitante. Exemplificando, em pacientes com doença arterial coronariana, ter um TDM como comorbidade está associado a pior prognóstico e aumento da mortalidade.

O TDM é encontrado com frequência na assistência primária e a maioria dos tratamentos para esta condição é iniciada por médicos de atenção primária (MAPs). De acordo com o National Comorbidity Study-Replication (NCS-R), considerando 10% dos indivíduos tratados com antidepressivos durante um período de 12 meses, 74% dos tratamentos foram iniciados por MAPs;5 porém, os tratamentos apresentaram diferenças importantes ao serem comparados com aqueles administrados por especialistas da área. Os pacientes tratados por MAPs com antidepressivos foram menos propensos a atender aos critérios clínicos para TDM, bem como a continuar a usar a medicação além do primeiro mês.5

 

Etiologia e genética

Assim como muitas condições psiquiátricas, a origem do TDM provavelmente está relacionada a uma combinação de fatores ambientais e genéticos. O TDM não segue um padrão nitidamente mendeliano de herança e tende a apresentar natureza poligênica. Estudos indicaram uma taxa de hereditariedade para o TDM na faixa de 33 a 45%. Isto significa que, a grosso modo, 60 a 70% da variação apresentada por esta condição está relacionada a fatores ambientais.

Recentemente, estudos de associação genômica ampla tornaram-se possíveis e têm sido conduzidos para diversas condições psiquiátricas. No TDM, estes estudos não estabeleceram a existência de genes nitidamente causadores do transtorno, porém há indicações de que certos genes envolvidos na modificação das respostas sinápticas neuronais por meio da depressão sináptica prolongada estão implicados na sua patofisiologia.6

O ambiente exerce papel nítido na gênese do TDM. Os fatores identificados como risco aumentado para o desenvolvimento de sintomas depressivos incluem a experiência de uma educação punitiva durante a infância, negatividade dos pais, baixa renda, relações matrimoniais deterioradas e estado precário de saúde.7 Os momentos estressantes da vida e a qualidade dos suportes sociais são igualmente importantes. Por outro lado, o efeito pode ser bidirecional, uma vez que a existência de suscetibilidade genética ao TDM também pode aumentar a probabilidade de estresse. Nas populações de idosos, a perda do cônjuge, a existência de condições médicas crônicas e a incapacidade física também constituem fatores de risco importantes.8

É importante estudar as interações gene/ambiente, uma vez que na maioria dos casos o desenvolvimento do TDM não é determinado isoladamente pelos genes ou pelo ambiente. Um polimorfismo em particular na região promotora do gene codificador do transportador da serotonina (5-HTTLPR), que diminui sua expressão e é denominado alelo “s”, foi extensivamente estudado. Foi demonstrado que ser portador deste alelo aumenta as chances de que a ocorrência de maus-tratos durante a infância e de outros eventos estressantes da vida provoquem o desenvolvimento de TDM.9 Inicialmente, ao ser descoberto, foi uma demonstração evidente de como os genes e o ambiente podem interagir para produzir certos resultados psiquiátricos. Estudos posteriores diminuíram um pouco o otimismo gerado por este achado inicial, desafiando alguns dos resultados obtidos. No entanto, esta continua sendo uma área de pesquisa importante e contínua.10

 

Patogênese

A patofisiologia do TDM ainda é desconhecida, mas algumas potenciais vias biológicas foram identificadas.

As anormalidades envolvendo o sistema neuroendócrino, em particular o eixo hipotalâmico-hipofisário (EHH), atuam ao mesmo tempo como fatores de risco e possíveis sequelas do TDM. Em indivíduos saudáveis, a exposição à dexametasona, que é um glicocorticoide sintético, resulta em supressão da liberação de cortisol.11 Em pacientes com TDM, esta supressão é enfraquecida. Observa-se uma melhora envolvendo a inibição do cortisol quando os pacientes são tratados com antidepressivos.11 Alguns estudos também demonstraram uma diminuição do funcionamento do receptor de glicocorticoide nos tecidos periféricos de pacientes com TDM. O EHH também pode ajudar a explicar a relação biológica com o estresse no TDM. Em estudos de experimentação animal, separar os primatas de suas mães por longos períodos resulta em aumento da atividade do EHH e dos neurônios influenciados por este sistema.11 Em humanos, o abuso durante a infância também parece modificar o sistema EHH, resultando na elevação dos níveis de hormônio adrenocorticotrópico em resposta a situações estressantes futuras.12 Essa adaptação ao estresse pode predispor as crianças ao desenvolvimento de TDM. Em geral, todavia, o papel das anormalidades do EHH no TDM ainda não foi esclarecido. Estas anomalias podem ser fatores causativos, alterações secundárias ou epifenômenos não relacionados à patogênese final do TDM.

As citocinas inflamatórias apresentam uma forte ligação com o TDM e com o estresse psicológico.12 Seus níveis aumentam nos estados patológicos e diminuem em resposta ao tratamento. As citocinas inflamatórias cujos níveis estão aumentados no sangue de pacientes com TDM incluem a interleucina-6 (IL-6), IL-1b, fator de necrose tumoral-alfa e proteína C reativa.13 A terapia antidepressiva diminui os níveis dessas citocinas.14 Se não há redução em resposta à terapia antidepressiva, nota-se irresponsividade ao tratamento.15 Uma diminuição similar dos níveis de citocinas inflamatórias é observada em resposta ao tratamento com eletroconvulsoterapia (ECT), sugerindo que essa reação não é específica para a terapia antidepressiva.16 O tratamento da hepatite C com interferon-alfa também é comprovadamente causador de sintomas depressivos,17 que podem ser aliviados com medicação antidepressiva.

Um subtipo de depressão parece estar relacionado a alterações e doenças vasculares. Este tipo de depressão, por vezes denominado depressão vascular, é particularmente comum entre pacientes idosos, que são mais vulneráveis a doenças vasculares subjacentes. A condição parece estar associada a todos os tipos de doença vascular, incluindo doença cerebrovascular, doença arterial coronariana, síndrome metabólica, angina e níveis altos de hemoglobina A1c.18 O efeito cumulativo dos sintomas tem papel importante: pacientes idosos que apresentam pelo menos quatro condições vasculares são duas vezes mais propensos ao desenvolvimento de sintomas depressivos em comparação àqueles sem nenhuma ou com apenas uma condição vascular.18 O quadro clínico é semelhante ao dos outros tipos de depressão, mas observa-se um aumento das taxas de fadiga, dificuldade de concentração e diminuição das funções executivas.19

A hipótese das monoaminas para depressão tem sido o princípio orientador central da maioria das intervenções farmacoterápicas em casos de TDM nos últimos 50 anos. Esta hipótese surgiu com a descoberta dos inibidores de monoaminoxidase (IMAO) e dos antidepressivos tricíclicos (ADT), na década de 1950. O mecanismo de ação destes fármacos, via aumento dos níveis de serotonina e de outras monoaminas no cérebro, e sua efetividade clínica representaram um forte argumento apontando o papel das monoaminas no desenvolvimento de TDM. Demonstrou-se que a depleção das reservas centrais de monoaminas por um fármaco, como a reserpina, produz um efeito oposto e induz a manifestação de estados depressivos. Adicionalmente, foi demonstrado que os níveis séricos de dopamina e noradrenalina apresentam correlação direta com os sintomas depressivos no TDM. O tecido cerebral de indivíduos que cometeram suicídio também foi examinado e apresentou aumento do número de sítios de ligação do receptor da serotonina, sugerindo a existência de uma disfunção envolvendo o sistema regulador desse neurotransmissor. Infelizmente, apesar da forte evidência implicando as monoaminas na patofisiologia do TDM, a reversão destes déficits nem sempre conduz à eliminação dos sintomas. A patofisiologia do TDM, portanto, não pode estar limitada apenas à disfunção das monoaminas.

Recentemente, ultrapassar a hipótese da monoaminas tem sido o foco de atenção a respeito das causas do TDM. Potencialização e depressão, a longo prazo, são processos que ocorrem nos neurônios e alteram a reatividade das sinapses aos estímulos. Estes mecanismos neurológicos normais podem estar alterados nos pacientes com depressão. Os antidepressivos afetam estes processos e, assim, alteram a plasticidade sináptica.20 Um dos mecanismos pelos quais os antidepressivos alteram este processo consiste em influenciar os fatores de crescimento neuronal. O fator neurotrófico derivado do cérebro (FNDC) é um deles e atua promovendo o crescimento e sobrevida neuronais.21 Nota-se que os níveis de FNDC estão reduzidos nos pacientes deprimidos, sugerindo que esta redução promova as diminuições de tamanho hipocampal observadas nos cérebros de alguns pacientes com depressão.22 O tratamento com agentes antidepressivos, por outro lado, comprovadamente aumenta os níveis de FNDC e restaura este déficit.22 Há pesquisas em andamento, porém estas são descobertas recentes e estimulantes que poderão contribuir para o nosso entendimento acerca do TDM e da ação do tratamento.

Os métodos de neuroimagem forneceram contribuições adicionais para nossa compreensão acerca da depressão, permitindo o exame da estrutura e a função neuronais em pacientes com TDM. Vários estudos observaram uma diminuição do volume hipocampal no TDM. Este achado, no entanto, não foi universal. As descobertas positivas nesta área parecem ter sido encontradas em populações específicas, como idosos, pacientes com doenças crônicas e indivíduos de meia-idade.23 Na depressão geriátrica nota-se, com maior frequência, hiperintensidades de substância branca no lobo frontal e diminuições de volume no córtex frontal orbital.24 O tamanho frontal orbital também parece estar correlacionado ao grau de severidade da doença.25 Outro achado consistente é o tamanho diminuído do córtex cingulado anterior subgenicular (CASG) em pacientes com TDM, apesar da hiperatividade desta região observada nos estados de depressão.26,27 É provável que o CASG esteja diretamente envolvido na reatividade emocional, via conexões com as áreas límbicas. O córtex pré-frontal dorsolateral, uma área que possui ligação mais estreita com as áreas de controle cognitivo, parece estar menos metabolicamente ativo no TDM e ter tamanho menor, bem como ser normalizado em resposta ao tratamento, em alguns estudos.25 Por fim, a amígdala parece ser hiper-reativa a estímulos negativos em pacientes com TDM, sendo que este efeito também parece ser reversível com o tratamento.28,29 Isso demonstra que o TDM está associado a déficits tanto emocionais quanto cognitivos que integram a condição central. As diversas áreas de sistemas neuronais disfuncionais também apresentam a complexidade do conjunto de circuitos emocionais envolvido no TDM.

 

Diagnóstico

A depressão é uma doença comum e possui diversas manifestações clínicas. Seu tratamento nem sempre é o mesmo; por isso, o delineamento das síndromes pode ser importante para orientar os pacientes na escolha de opções terapêuticas efetivas.

A forma mais severa de depressão é o TDM. Esse transtorno se manifesta como uma forma particular de tristeza quase difusa e que dura mais de 1 dia, repetindo-se todos os dias, durante um período mínimo de 2 semanas. Os sintomas associados incluem sentimentos de desespero, negatividade, culpa excessiva, ideias suicidas, reflexões sobre a morte, alterações dos padrões de sono e apetite, além da diminuição geral de energia e iniciativa. Algumas pessoas apresentam aumento da sensibilidade à rejeição e estímulos emocionais negativos. A irritabilidade também pode ser um sintoma comum, assim como a raiva aumentada em relação a outras pessoas. O Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, fourth edition, text revision (DSM-IV-TR) reconhece as especificações catatônica, melancólica, atípica e pós-parto para os tipos de TDM. A depressão catatônica caracteriza-se por realização de movimentos motores incomuns, como empacar ou tornar-se hiperativo sem nenhum propósito. As comunicações verbais frequentemente também diminuem bastante ou desaparecem. Pacientes nestas condições podem apresentar posturas inusitadas e maneirismos bizarros, como piscar o olho em excesso e a imitação verbal ou física, conhecida como eco. A catatonia é observada em diversas condições psiquiátricas, porém ocorre de maneira proporcionalmente significativa associada aos transtornos afetivos. A depressão melancólica é caracterizada pela ausência quase total de alegria. Os pacientes com este subtipo de transtorno tipicamente acordam deprimidos, o que é raro nas outras formas de TDM. Aparentemente, estes pacientes também apresentam transtornos mais sérios de apetite e maiores reduções de peso. Os níveis de atividade e energia também são dramaticamente afetados. A depressão atípica provavelmente foi designada de maneira equivocada, pois parece ocorrer com frequência, talvez mais ainda que a depressão típica. Os principais aspectos deste subtipo são o aumento do apetite, ganho de peso e hipersônia. A depressão pós-parto aplica-se ao TDM quando ocorre dentro de 4 semanas após o parto. A severidade e persistência a diferenciam das outras formas de tristeza pós-parto.

A distimia é outra forma de depressão, frequentemente tratada de maneira similar ao TDM no ambiente da assistência primária. Trata-se de uma forma crônica de depressão, em que a tristeza está mais presente do que ausente, e na maioria dos dias da semana. Esta condição deve ter duração mínima de 2 anos em indivíduos adultos. A ocorrência de distimia com TDM às vezes é denominada “depressão dupla”. Os pacientes com esta combinação são mais propensos do que aqueles que sofrem apenas de TDM a apresentarem sintomas depressivos após um período de 2 anos de seguimento.

O transtorno do ajustamento, por definição, consiste numa reação depressiva em resposta a um estresse definido, que poderia se manifestar em humor deprimido, ansiedade ou transtorno do comportamento. A reação do paciente é excessiva em relação àquela tipicamente esperada para a natureza do estresse. O alívio deste estresse enfraquece os sintomas dentro de 6 meses.

O transtorno disfórico pré-menstrual (TDPM) é diagnosticado em mulheres que apresentam uma severa depressão do humor nas 2 semanas anteriores à menstruação, bem como comprometimento social e ocupacional associado. Até 75% das mulheres apresentam sintomas de humor disfórico antes da menstruação, e o TDPM é identificado pela severidade e impacto que exerce sobre a capacidade funcional da paciente.30

O transtorno de personalidade depressivo (TPD) foi incluído no apêndice do DSM-IV-TR como um diagnóstico merecedor de investigações adicionais. Houve um acúmulo de evidências extras referentes à validade desta condição, que potencialmente poderão ser incluídas na próxima versão do DSM. Um transtorno de personalidade, por definição, consiste num padrão persistente de cognições e traços mal adaptativos. Indivíduos com TPD possuem uma visão persistentemente negativa e pessimista sobre si mesmos e a vida em geral; têm humor tipicamente triste e se empenham em atitudes de autorrejeição, como resultado do sentimento geral de que a vida não tem graça. A diferença entre esta condição e o TDM é que o TPD é mais persistente como traço vitalício, enquanto o TDM constitui um fenômeno agudo que ocasionalmente pode se tornar crônico.

 

Exame do estado mental

A etapa inicial da avaliação dos transtornos do humor é o exame do estado mental. A aparência deve ser cuidadosamente observada, podendo ser desordenada e fornecer uma indicação precoce dos problemas do paciente. Uma atenção especial deve ser dada às mudanças na aparência. Um exemplo seria o de alguém que costumava se vestir com elegância e passou a usar roupas esfarrapadas. Mudanças dos hábitos de cuidado e higiene pessoal também podem ser sinais de que algo está errado. O nível de atividade exibido durante as interações geralmente é retardado. A fala pode ser lenta e mal elaborada, sendo às vezes referida como “falta de assunto”. Os pacientes podem pedir ao examinador para repetir o que foi dito, porque têm dificuldade para se concentrar. O humor predominante no quarto, na presença do paciente, também pode ser depressivo. Havendo evidências nítidas de humor deprimido, recomenda-se fazer perguntas mais específicas e orientadoras. Os pacientes devem ser questionados diretamente sobre seu estado de humor. Os transtornos de percepção também devem ser explorados. Os casos severos de TDM podem exibir fenômenos psicóticos diferentes, tais como alucinações e ilusões. Estes fenômenos normalmente são coerentes com o humor, no que se refere ao conteúdo depressivo e à natureza de autoperseguição (p. ex., ouvir vozes que lhe dizem para se matar ou ouvir vozes autodepreciativas). Pode haver comprometimento da memória, particularmente no caso de pacientes idosos, e este déficit pode ser confundido com demência. Este tipo de apresentação é denominado pseudodemência depressiva e pode ser diferenciado correlacionando-se o aparecimento da condição com os sintomas do humor e a cura com o tratamento bem-sucedido. A memória recente e a memória remota podem ser testadas por meio da lembrança e registro de três palavras. A atenção e a concentração frequentemente estão comprometidas e podem ser testadas por meio da subtração seriada do número 7 de 100 ou solicitando ao paciente que soletre de trás para frente uma palavra composta por cinco letras (p. ex., MUNDO).

Durante a avaliação inicial da depressão, é fundamental realizar uma avaliação detalhada sobre suicídio. As áreas importantes a serem investigadas são as intenções, planos, métodos e disponibilidade de meios para cometer suicídio, bem como a existência de qualquer tipo de suporte social. Os fatores de risco psicossociais para o suicídio incluem a existência de um plano, tentativas anteriores, sexo masculino, estado civil solteiro e estar vivendo sozinho, e sentimentos de desespero.31

 

Rastreamento psicométrico

Também pode ser útil realizar um rastreamento generalizado para depressão na assistência primária. Um método potencialmente valioso é a “estratégia de dois estágios”, que utiliza primeiramente um questionário com duas perguntas (denominado Questionário do Paciente [QP]) e, em seguida, uma avaliação secundária com o PRIME-MD Patient Health Questionnaire (PHQ-9), em casos de pacientes que apresentaram resultado positivo no primeiro estágio.32 O PHQ-9 consiste num questionário de 9 perguntas, destinado a pacientes capazes de respondê-lo de forma relativamente rápida. Um escore igual a 10 ou mais, em populações selecionadas, é suficientemente sensível e específico para identificar de maneira correta a maioria das pessoas que sofrem de TDM.33 Além disso, a repetição da aplicação deste questionário após o tratamento pode ser válida como ferramenta para avaliar a resposta do paciente à medicação.

 

Exames laboratoriais

O rastreamento laboratorial pode ser útil como parte da avaliação inicial do TDM. As causas secundárias de depressão ou sintomas do tipo depressivo (p. ex., anemia, hipotireoidismo e anomalias metabólicas) devem ser examinadas. Os exames laboratoriais adicionais devem ser individualizados com base no histórico familiar, histórico médico anterior e estado físico atual.

 

Diagnóstico diferencial

O diagnóstico diferencial do TDM é amplo. Muitas doenças podem mimetizar aspectos do TDM, especialmente os problemas de concentração, baixa energia, falta de motivação e alterações do sono ou apetite. As condições médicas comuns incluem hipotireoidismo, anemia e doença viral. Doenças mais graves muitas vezes podem se manifestar como uma fadiga que pode mimetizar a depressão. Tais doenças incluem o câncer, infecção pelo HIV, hepatite C e doenças autoimunes. Em idosos, doenças menos significativas, como as infecções no trato urinário, também podem mimetizar a depressão em alguns casos. Estes sintomas são resolvidos de forma relativamente rápida, mediante tratamento da condição médica subjacente. Com frequência, o uso abusivo de substâncias pode se manifestar como TDM, seja em casos de intoxicação aguda ou nos estados de abstinência. A abstinência da cocaína pode ser caracterizada pela manifestação de sintomas depressivos agudos durante a primeira semana pós-uso e, às vezes, evoluir para um estado anedônico prolongado, que pode durar até 1 mês. Medicamentos também podem induzir sintomas depressivos, incluindo (sem se limitar) o interferon-alfa, IL-2, agentes cardiovasculares (metildopa, reserpina, propranolol), corticosteroides, agonistas do hormônio liberador de gonadotrofina (GnRH, gonadotropin-releasing hormone), mefloquina e anticoncepcionais orais liberadores de progesterona.

Após a exclusão das possibilidades de doença e causas induzidas por substância, o diagnóstico de TDM torna-se mais provável. Outras condições psiquiátricas também podem estar presentes no início, acompanhando os sintomas depressivos, e devem ser excluídas por meio da obtenção de um histórico detalhado. O transtorno bipolar pode manifestar-se de modo semelhante ao TDM; no entanto, deve haver histórico anterior de mania. Doenças psicóticas, como o transtorno esquizoafetivo, também podem se manifestar com os sintomas depressivos. Estas doenças podem ser distinguidas por uma história em que haja manifestação de sintomas psicóticos na ausência de sintomas de humor proeminentes. Os transtornos da ansiedade também podem mimetizar as síndromes depressivas e, mais uma vez, a obtenção de um histórico longitudinal pode ser útil para distinguir essas condições. É importante ressaltar que os transtornos de ansiedade frequentemente coexistem com as síndromes depressivas.

 

Tratamento

O tratamento da depressão tem oscilado ao longo dos anos, entre um foco exclusivo na psicoterapia, que depois passou a ser dirigido à farmacoterapia e, agora, se concentra em abordagens terapêuticas combinadas. A escolha do tratamento inicial está conectada primariamente às preferências do paciente, disponibilidade dos serviços e severidade da doença. A depressão leve a moderada muitas vezes pode ser tratada com medicamentos ou psicoterapia. De forma típica, a depressão grave requer medicação e possivelmente outras intervenções mais intensivas, como a internação hospitalar.

 

Farmacoterapia

As medicações antidepressivas geralmente são classificadas de acordo com os receptores celulares psicologicamente importantes nos quais atuam. Alguns medicamentos mais heterogêneos são conhecidos por sua estrutura química. A Tabela 1 contém informações detalhadas sobre os antidepressivos mais comumente prescritos.

 

Tabela 1. Farmacocinética dos antidepressivos comumente utilizados.

Antidepressivo

Dose inicial típica

Faixa de dosagem

Dose diária total máxima

Meia-vida (metabólito)

IRSS

Fluoxetina

10 a 20 mg, 1 vez/dia

20 a 80 mg

80 mg

4 a 6 dias (4 a 16 dias)

Sertralina

50 mg, 1 vez/dia

50 a 200 mg

200 mg

26 h (2 a 4 dias)

Paroxetina (forma de LC)

20 mg, 1 vez/dia (25 mg)

20 a 50 mg (25 a 62,5 mg)

50 mg (62,5 mg)

21 h (3 a 65 h)

Citalopram

20 mg, 1 vez/dia

20 a 60 mg

60 mg

24 a 48 h

Escitalopram

10 mg, 1 vez/dia

5 a 20 mg

20 mg

27 a 32 h (59 h)

Fluvoxamina

50 mg, 1 vez/dia (2 vezes/dia, se > 100 mg/dia)

100 a 300 mg/dia

300 mg

15 a 16 h

IRSN

Venlafaxina (forma de LE)

75 mg, 2 vezes/dia (75 mg, 1 vez/dia)

225 a 375 mg/dia (225 mg/dia)

375 mg (225 mg)

3 a 7 h (9 a 13 h)

Duloxetina

40 a 60 mg/dia

40 a 120 mg/dia

120 mg

12 h

Desvenlafaxina

50 mg, 1 vez/dia

50 a 400 mg /dia

400 mg

11 h

Outros antidepressivos

Mirtazapina

15 mg, 1 vez/dia

15 a 45 mg

45 mg

20 a 40 h

Bupropriona (LS) [LE]

100 mg, 2 vezes/dia (150 mg, 1 vez/dia) [150 mg, 1 vez/dia]

3 vezes/dia, dosagem de 300 a 450 mg/dia (dosada 2 vezes/dia, 400 mg/dia) [450 mg/dia]

450 mg (400 mg)[450 mg]

21 h

Os valores entre colchetes correspondem às quantidades da dose inicial. LC = liberação controlada; LE = liberação estendida; IRSN = inibidores da recaptação de serotonina-noradrenalina; LS = liberação sustentada; IRSS = inibidores da recaptação seletiva de serotonina.

 

Antidepressivos tricíclicos (ADT). Os ADT representam os primeiros antidepressivos modernos. Foram inicialmente descobertos por meio da pesquisa em busca de análogos da clorpromazina que, por sua vez, foi o primeiro agente antipsicótico descoberto. Os ADT são efetivos no tratamento da depressão, mas passaram a ser utilizados em grande parte como tratamentos de segunda linha, devido ao perfil de segurança e os efeitos colaterais produzidos. Todos atuam como inibidores da recaptação de serotonina-noradrenalina (IRSN), com diferentes compostos variando conforme aqueles que mais inibem. Os efeitos colaterais comumente observados com o uso dos ADT estão relacionados às propriedades anti-histamínicas e anticolinérgicas destes agentes, incluindo boca seca, retenção urinária, confusão, visão turva e constipação. Tontura, náusea e hipotensão ortostática também são efeitos colaterais comuns produzidos por doses clínicas. As superdosagens de ADT também são significativamente mais severas e clinicamente mais perigosas do que as superdosagens de inibidores da recaptação seletiva de serotonina (IRSS). A toxicidade cardíaca constitui o efeito colateral mais temido, incluindo a possibilidade de arritmias e morte súbita. A depressão do sistema nervoso central também pode retardar a frequência respiratória, enquanto os efeitos colaterais anticolinérgicos podem induzir delirium. ADT amino secundários são metabólitos dos ADT inicialmente descobertos. Entre estes, estão medicamentos importantes como a nortriptilina, desipramina e protriptilina, que produzem menos efeitos adversos anticolinérgicos do que seus compostos parentais (ADT amino terciários). São potencialmente úteis, em particular no tratamento da depressão de idosos, que são mais propensos a apresentarem efeitos colaterais anticolinérgicos.

Inibidores da recaptação seletiva de serotonina (IRSS). Os IRSS constituem o tratamento de primeira linha para a maioria dos casos de TDM. Apresentam um perfil de segurança relativamente amplo e, de forma típica, realizam menos interações biologicamente significativas com fármacos ou com doenças, em comparação aos ADT. Todos os IRSS atuam bioquimicamente inibindo os receptores pré-sinápticos de recaptação da serotonina. Os fármacos pertencentes a esta categoria são a fluoxetina, citalopram, escitalopram, paroxetina, sertralina e fluvoxamina. Todos os fármacos desta categoria são predominantemente metabolizados pelo fígado e depurados pelo sistema renal. Os IRSS apresentam diferenças farmacológicas importantes que podem ser clinicamente relevantes. A fluvoxamina apresenta a meia-vida mais curta (15 a 16 horas), enquanto a fluoxetina exibe a meia-vida mais longa (3-6 dias). Isto pode ser importante quando a medicação é descontinuada, uma vez que os IRSS de meia-vida mais curta são os que mais tendem a causar sintomas de abstinência. A síndrome da abstinência de IRSS é caracterizada pelos sintomas de náusea, sudorese, tontura, tremores, sensações semelhantes a choques elétricos nos membros, e confusão. Estes sintomas podem ser melhorados com um desmame lento das medicações que apresentam meias-vidas mais curtas.

Todos os IRSS interagem até certo ponto com o sistema do citocromo P-450. As interações farmacológicas clinicamente mais significativas estão relacionadas, em sua maior parte, a este sistema. A fluoxetina é um potente inibidor de 2D6 e um inibidor leve a moderado de 2C9, 2C19 e 3A4. Desta forma, algumas potenciais interações farmacológicas podem ocorrer. Se a fluoxetina for coadministrada com os ADT, pode aumentar em 2 a 3 vezes os níveis sanguíneos destes agentes, acarretando uma toxicidade potencialmente perigosa. O provável mecanismo envolve a inibição da hidroxilação destes compostos por 2D6. A fluoxetina também pode aumentar os níveis de betabloqueadores por meio da inibição de 2D6; há relatos de casos de bloqueio cardíaco associado ao uso combinado de metoprolol e propanolol.34 A fluoxetina também é capaz de aumentar os níveis de medicamentos antipsicóticos, através da via do 2D6.35 Entre os demais IRSS, a paroxetina também é um potente inibidor de 2D6 e, com relação a este aspecto, apresenta um perfil de interações similar ao da fluoxetina. A coadministração de varfarina com fluoxetina também pode ser problemática, pois há relatos de casos de aumento da anticoagulação e do risco de sangramento associados ao uso desta combinação, provavelmente atribuível à inibição de 2C9 pela fluoxetina. Efeitos colaterais aumentados em decorrência da coadministração de nifedipina e verapamil também foram relatados, secundariamente à inibição de 3A4 pela fluoxetina. A fluvoxamina é um potente inibidor de 1A2 e 2C19 e inibidor moderado de 3A4 e 2C9. Este composto aumenta significativamente os níveis de clozapina, como resultado de sua ação inibitória sobre 1A2, 2C19 e 3A4, indicando que qualquer tipo de coadministração requer um cuidadoso monitoramento clínico. A fluvoxamina também aumenta as concentrações de outros agentes antipsicóticos através das vias de 1A2 e 3A4. Este composto produz efeitos similares aos da fluoxetina sobre os betabloqueadores e a varfarina. Além disso, ao inibir 1A2, a fluvoxamina aumenta os níveis de teofilina – foram relatados casos de toxicidade.36 A sertralina, citalopram e escitalopram são inibidores leves de 2D6, apresentando interações farmacológicas limitadas. A sertralina é o mais potente inibidor dos compostos deste grupo; há casos de inibição dose-dependente significativa de 2D6 com doses mais altas.37

Os IRSS, como um grupo, também compartilham certos efeitos colaterais, como a disfunção sexual.38 Isto pode ser um motivo de suspensão do uso que, entretanto, às vezes pode ser melhorado trocando-se por outro IRSS.39 Os efeitos colaterais sexuais típicos são o retardo da excitação e a anorgasmia.40 Outros efeitos frequentemente descritos são a sedação, náusea e ganho de peso.38

Inibidores da recaptação da serotonina-noradrenalina (IRSN). Os IRSN são antidepressivos relativamente novos, que também apresentam um perfil de segurança amplo e alguns perfis clínicos potencialmente únicos. Os medicamentos desta classe incluem a venlafaxina, duloxetina e desvenlafaxina. A venlafaxina foi a primeira entre estes compostos a ser liberada para comercialização. Em doses baixas (< 150 mg), este composto atua primariamente como um IRSS. No entanto, em doses mais altas, a venlafaxina também se torna um inibidor da recaptação da noradrenalina. Sua meia-vida também é extremamente curta (3 a 7 horas), gerando a necessidade de administrar duas doses diárias. É provável que, como efeito secundário desta meia-vida curta, os sintomas de descontinuação do uso sejam relatados com frequência quando o fármaco é interrompido de forma abrupta. Entretanto, atualmente, uma forma de venlafaxina de liberação estendida é capaz de amenizar alguns destes problemas. A venlafaxina apresenta riscos similares de desenvolvimento de disfunção sexual, se comparada aos IRSS. Além destes problemas, todavia, existe um risco de hipertensão diastólica dose-dependente associado ao uso de doses superiores a 300 mg. Os potenciais benefícios proporcionados pela venlafaxina, de acordo com alguns estudos, estão em sua maior efetividade do aquela exibida pelos IRSS como uma classe.41 Este benefício desaparece nas comparações individuais, com o fármaco mostrando-se menos efetivo do que o escitalopram em pelo menos um estudo.42

A desvenlafaxina é a mais recente entre estes três compostos e consiste num metabólito ativo da venlafaxina. É disponibilizado somente na formulação de liberação estendida, cuja meia-vida é de 11 horas. A duloxetina é um composto novo, cujo uso foi aprovado nos Estados Unidos para tratamento da depressão e da neuropatia diabética. Quando administrado em doses menores, este composto exerce maior impacto sobre a inibição da recaptação da noradrenalina do que a venlafaxina, e continua sendo um potente inibidor da recaptação da serotonina. Ao contrário da venlafaxina, contudo, não há evidências fortes sugerindo que este composto seja mais efetivo do que os IRSS como uma classe.

Outros antidepressivos. Os IMAO bloqueiam a ação da monoaminoxidase, que está envolvida na quebra da serotonina, noradrenalina e dopamina. São agentes antidepressivos efetivos, mas cujo impacto é limitado por seus perfis de efeitos colaterais. Alimentos contendo tiramina, como queijos envelhecidos e vinho tinto, podem precipitar uma crise hipertensiva em pacientes que tomam estes medicamentos. As combinações com outros antidepressivos também podem causar efeitos adversos sérios, como a síndrome serotoninérgica. Por este motivo, após a descontinuação de um IRSS ou ATC, é necessário esperar pelo menos 2 semanas para iniciar um tratamento com IMAO. Um sistema de distribuição transdérmica da selegilina (um IMAO irreversível), aprovado pelo Food and Drug Administration (FDA), é efetivo para o tratamento da depressão e dispensa restrições dietéticas quando usado em doses mais baixas.43,44

A mirtazapina é um antidepressivo tetracíclico ou heterocíclico que apresenta um novo mecanismo de ação. Este composto bloqueia os autorreceptores pré-sinápticos alfa2 e, assim, aumenta a disponibilidade da serotonina na sinapse. Em seguida, este composto canaliza a atividade da serotonina de forma indireta para os receptores 5-HT1A, bloqueando os receptores 5-HT2 e 5-HT3 em nível pós-sináptico. A mirtazapina possui uma leve ação sedativa que é útil nos casos em que a insônia é preocupante. Este fármaco também promove um ganho de peso, podendo ser útil em casos de anorexia e emagrecimento involuntário.

A bupropriona é um antidepressivo que atua como inibidor da recaptação da dopamina-noradrenalina, sem afetar a serotonina. É útil como monoterapia para a depressão ou como terapia auxiliar, quando combinada a um IRSS. O uso de doses altas, acima de 400 mg/dia, aumenta o risco de convulsões associado a este medicamento.

A nefazodona é um antidepressivo único, que atua como antagonista de 5-HT2 e também como SRRI, de modo similar à mirtazapina, intensificando a atividade de 5-HT1A. Aparentemente, este fármaco não causa efeitos adversos sexuais e apresenta eficácia no tratamento e prevenção das recidivas de TDM.45 Infelizmente, a toxicidade hepática lhe rendeu uma tarja preta de alerta instituída pelo FDA, com consequente limitação de seu uso. Entretanto, este medicamento ainda está disponível e é uma opção de tratamento viável.

Estratégias de intensificação. O tratamento inicial com um agente antidepressivo é bastante útil, todavia sintomas residuais de depressão podem persistir mesmo com um tratamento ideal. As estratégias de intensificação são empregadas com frequência nestes casos. O estudo Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression (STAR*D), comissionado pelo National Institutes of Health, é o maior estudo “do mundo real” sobre TDM realizado até hoje. Este estudo examinou diretamente a questão das estratégias de intensificação e explorou a efetividade de vários compostos.46 Entre os avaliados, estão a buspirona, bupropiona, lítio e tri-iodotironina (T3).

A buspirona atua sobre os receptores 5-HT1A de forma complexa, provavelmente dessensibilizando os receptores pré-sinápticos e ativando os receptores pós-sinápticos, induzindo assim um aumento líquido da atividade serotoninérgica. Este composto não parece interagir com os receptores usuais de IRSS e, desta forma, demonstra ser farmacologicamente aditivo em termos de efeito. Postula-se que a intensificação promovida pela bupropiona seja útil por adicionar a inibição da recaptação da noradrenalina e da dopamina à atividade serotoninérgica ativa preexistente dos IRSS. A bupropiona e a buspirona foram estudadas durante o mesmo estágio do STAR*D e têm efeito semelhante, sendo a última mais bem tolerada.

A intensificação promovida pelo lítio em casos de depressão foi estudada durante algum tempo e demonstra ser consistentemente (ainda que de forma modesta) efetiva.47 Embora o mecanismo exato seja desconhecido, parece aumentar a efetividade da atividade serotoninérgica. A intensificação com T3 para casos de depressão, particularmente em adição aos ADT, também apresenta evidências de eficácia. Foi demonstrado que esta intensificação acelera a resposta ao tratamento em pacientes previamente tratados com ADT, podendo ser aplicável também aos IRSS. As intensificações promovidas pelo lítio e por T3 também foram estudadas durante o mesmo estágio do STAR*D e, do mesmo modo, apresentaram taxas de remissão similares, sendo o T3 mais bem tolerado.

Os psicoestimulantes possuem uma longa história de uso na promoção da intensificação do tratamento do TDM. A maioria das evidências, contudo, foi fornecida por estudos abertos, sendo que estes fármacos precisam ser mais estudados quanto ao uso para este fim. O modafinil, um estimulante moderno, foi recentemente analisado como agente de intensificação para casos de TDM, em um estudo multicêntrico controlado com placebo. Este fármaco foi útil para pacientes com sintomas residuais de fadiga e sono excessivo, e pareceu agir especificamente nestes sintomas.48 O aripiprazol, um agente antipsicótico atípico, recentemente foi aprovado para uso na intensificação do tratamento do TDM. Com base em estudos, sua eficácia parece ser similar a de outras estratégias atualmente disponíveis.49

Intervenções procedurais para casos de depressão. Além da farmacoterapia, atualmente existem disponíveis várias intervenções procedurais para casos de depressão. A eletroconvulsoterapia (ECT) foi descoberta no final da década de 1930 e continua sendo uma opção de tratamento útil para casos de TDM.50 É o método mais rápido de tratamento da TDM atualmente disponível. Pode ser usada como tratamento de primeira linha para alguns pacientes, incluindo idosos, catatônicos, indivíduos fisicamente debilitados e mulheres grávidas. Em outros casos, seu uso é tipicamente reservado para pacientes que apresentam resistência ao tratamento padrão.51 Os sintomas adversos primários limitantes de sua utilização são os efeitos colaterais cognitivos, dos quais o mais problemático é a amnésia retrógrada e anterógrada. Estes efeitos podem ser minimizados até certo ponto através da colocação dos eletrodos, no entanto continuam sendo um problema, apesar das melhorias gerais introduzidas no procedimento da ECT.

Em 2005, o FDA aprovou a estimulação do nervo vago nos casos de TDM resistente ao tratamento padrão. O método envolve a implantação cirúrgica de um estimulador de nervos, com eletrodos revestidos em torno do nervo vago esquerdo.52 Estudos abertos apresentaram dados favoráveis, enquanto a eficácia do tratamento foi demonstrada por algumas (mas nem todas) as medidas de depressão no único estudo randomizado sobre este procedimento.53

A estimulação magnética transcraniana repetitiva consiste num procedimento que envolve a estimulação magnética direta do córtex pré-frontal e, assim, produz um efeito terapêutico. Esta técnica foi explorada com interesse considerável, pois o intuito era encontrar uma eficácia similar àquela apresentada pela ECT, contudo sem os efeitos colaterais cognitivos. Alguns estudos recentes demonstraram a ação positiva deste procedimento em casos de TDM resistente ao tratamento, porém os resultados deste procedimento a longo prazo ainda são desconhecidos.54

A terapia à base de luz constitui uma opção terapêutica razoável para casos de TDM que apresentam padrão sazonal. Tipicamente, o procedimento envolve um tratamento à base de irradiação luminosa com 10.000-lux, durante 30 minutos, todas as manhãs, que deve ser mantido ao longo dos meses do inverno.55 Nos estudos sobre tratamentos para este tipo de TDM, a terapia com luz mostrou-se igualmente efetiva a terapia antidepressiva, produzindo menos efeitos colaterais. Infelizmente, não há dados obtidos a longo prazo e, devido à duração frequentemente mais longa dos sintomas apresentados por estes pacientes, muitas vezes há necessidade de instituir uma terapia combinada com antidepressivos.56

 

Populações especiais

Em geral, a velocidade do aparecimento do TDM em indivíduos da faixa etária geriátrica é bem mais lenta do que em indivíduos adultos jovens.57 Quando o idoso apresenta depressão, esta tende mais a estar relacionada a outro tipo de doença, incapacitação e transtornos neurológicos.58 A depressão geriátrica está associada a um maior comprometimento cognitivo, particularmente em termos de anormalidades das funções executivas.59 Os estudos sobre tratamento de pacientes pertencentes a esta faixa etária são limitados, contudo indicam a provável eficácia dos agentes antidepressivos. O Prevention of Suicide in Primary Care Elderly: Collab­orative Trial (PROSPECT) foi planejado para fornecer orientação aos MAPs sobre o tratamento da depressão geriátrica.60 O estudo recomenda o uso de antidepressivos e psicoterapia em todos os tipos de casos de depressão não psicótica. ECT e uma combinação de medicação antipsicótica e antidepressiva foram recomendados como tratamentos de primeira linha para casos de depressão psicótica.

A depressão que acomete pacientes na faixa etária pediátrica possui implicações especiais em termos de tratamento e prognóstico. A ascensão do uso dos medicamentos antidepressivos, em particular os IRSS, tem se espelhado com uma uma diminuição das tendências suicidas nos Estados Unidos.61 No entanto, em 2005, o FDA instituiu uma tarja preta de alerta relacionada à intensificação das tendências suicidas associada ao uso de medicamentos antidepressivos por pacientes da faixa etária pediátrica. O FDA estendeu este alerta, em 2007, para pacientes com idades entre 18 e 24 anos, e a a emissão deste alerta foi seguida de uma diminuição na incidência de diagnósticos de depressão entre crianças, particularmente pelos MAPs.62 De fato, parece haver um risco de tendências suicidas associado ao uso da medicação antidepressiva por pacientes pediátricos. O maior risco, todavia, é o de que a depressão nesta faixa etária seja subtratada e subidentificada. Certos tipos de antidepressivos com meias-vidas curtas, como a paroxetina e a venlafaxina, parecem estar associados a um risco de suicídio maior, se comparados a outros agentes antidepressivos.63 A fluoxetina parece ser o mais seguro e adequado ao tratamento da depressão de pacientes desta faixa etária. Em termos de prognóstico, a depressão que se manifesta durante a puberdade, em particular, aumenta o risco de desenvolvimento de transtorno bipolar ao longo da vida.64

A depressão acomete com maior frequência mulheres adultas, que podem responder de maneira diferente ao tratamento em comparação aos homens. Em um estudo sobre este assunto, foi demonstrado que as mulheres respondem melhor aos IRSS, enquanto os homens são mais responsivos aos ADT.65 Este estudo também constatou que esta observação se aplicava primariamente às mulheres em pré-menopausa. As diferenças relacionadas aos hormônios sexuais, portanto, podem ser importantes na mediação da efetividade dos medicamentos antidepressivos. Entre as mulheres pós-menopáusicas sob tratamento de reposição hormonal, a efetividade dos IRSS é restaurada a taxas similares àquelas alcançadas entre as mulheres em fase pré-menstrual.66 As síndromes depressivas exclusivamente femininas incluem a depressão pós-parto e o TDPM. A depressão pós-parto ocorre em 10-20% das mulheres e atende aos critérios de um episódio depressivo maior (EDM). O tratamento envolvido é o mesmo instituído em outros casos de TDM.

A amamentação requer cuidados especiais. A fluoxetina e o citalopram devem ser evitados devido à longa meia-vida da fluoxetina e por causa do alto nível de transmissão do citalopram via leite materno.67 A sertralina, paroxetina e fluvoxamina apresentam baixos níveis de transmissão pelo leite, bem como taxas baixas de efeitos colaterais em bebês. Os efeitos a longo prazo produzidos no bebê são desconhecidos.67 Se as pacientes optam por amamentar, então recomenda-se que o antidepressivo seja administrado após a amamentação e antes do sono do bebê.67

O TDPM pode ser diferenciado da síndrome pré-menstrual com auxílio do gráfico do humor, com uma antecedência mínima de 2 meses em relação ao início do tratamento. Este transtorno pode ser tratado de maneira efetiva com IRSS; estudos demonstraram que a administração destes agentes apenas durante a fase lútea (10 a 13 dias antes da menstruação) é tão eficaz quanto seu uso diário.68 É provável que este seja o método preferido pela maioria das pacientes com este problema, uma vez que também está associado à produção de menos efeitos adversos. Outros medicamentos utilizados com graus variáveis de sucesso incluem os agonistas de GnRH, danazol, doses altas de estrogênio combinadas à progesterona, e um novo anticoncepcional oral que combina drospirenona com etinil estradiol.68

O tratamento da depressão durante a gravidez ou antes da concepção pode trazer problemas. Os IRSS geralmente são seguros e bem tolerados durante a gravidez, contudo existe um pequeno risco aumentado de desenvolvimento de hipertensão pulmonar persistente (0,1 a 0,2%) em bebês recém-nascidos e possivelmente um menor peso corporal ao nascimento, além do risco aumentado de parto prematuro.69 Ainda, alguns dados mistos sugerem que a exposição à paroxetina in utero pode estar associada a uma maior taxa de malformações cardíacas fetais.69

 Em geral, recomenda-se que, nos casos de depressão moderada a severa, os pacientes sejam aconselhados quanto ao risco, porém, se o tratamento com IRSS estiver apresentando bom resultado, ele deve ser continuado. Os pacientes com depressão leve a moderada cujo quadro tem permanecido estável por mais de 6 meses podem passar por um teste sem medicação e fazer a substituição com psicoterapia.69

 

Psicoterapia

A psicoterapia pode ser importante como tratamento primário do TDM e como tratamento combinado com medicação antidepressiva. A terapia cognitiva-comportamental (TCC) e a psicoterapia interpessoal são duas modalidades cujos efeitos no tratamento da depressão leve a moderada são sustentados por amplos estudos baseados em evidências. A TCC consiste em uma forma de terapia direcionadora, em que o terapeuta ajuda os pacientes a melhorarem suas cognições negativas e comportamentos mal adaptativos observados nos estados deprimidos. A terapia interpessoal é igualmente direcionadora, pois aborda o papel das relações interpessoais na gênese e manutenção do humor deprimido. No estudo START*D, a intensificação do tratamento da depressão por meio da terapia cognitiva apresentou uma efetividade similar à da medicação e melhor tolerância, contudo demorou mais para se mostrar efetiva.70 Outras formas de terapia que contam com evidências sustentando seu uso incluem a ativação comportamental, terapia solucionadora de problemas e terapia de suporte psicodinâmico de curta duração.71 Uma área nova e estimulante consiste no uso das tecnologias baseadas na web para melhorar a psicoterapia tradicional. Este método de distribuição da psicoterapia tem o potencial de ampliar o acesso dos pacientes ao tratamento e ajudar os MAPs das comunidades rurais disponibilizando fontes de referência em psicoterapia. Um estudo recente sobre a TCC aplicada por um terapeuta via internet, adicionalmente à farmacoterapia instituída pelos MAPs, demonstrou uma adesão aumentada ao tratamento e a ocorrência de melhoras psicológicas similares àquelas obtidas com a psicoterapia aplicada em consultório.72

 

Escolha do tratamento

A depressão leve a moderada muitas vezes pode ser tratada com psicoterapia ou medicações. A escolha do paciente, tentativas de psicoterapia anteriores fracassadas ou a urgência em curar os sintomas são motivos para considerar a instituição da farmacoterapia à base de medicações como primeira opção. Neste caso, é provável que a medicação inicial escolhida para a maioria dos pacientes seja um IRSS. A escolha do antidepressivo consiste numa combinação de escolha do paciente, perfil de efeitos colaterais, custo, história familiar de tratamento medicamentoso e efetividade. Exemplificando, os pacientes preocupados com os efeitos adversos relacionados à função sexual produzidos pelos IRSS podem preferir uma medicação que seja menos propensa a causar este tipo de efeito colateral. Se outros familiares do paciente tiverem sido beneficiados pelo uso de um determinado medicamento, então este medicamento poderá ser uma escolha inicial lógica.

A depressão moderada a severa deve ser tratada com uma combinação de farmacoterapia e psicoterapia. Uma terapia combinada é mais efetiva e diminui os riscos de recaída. A depressão catatônica pode ser tratada inicialmente com benzodiazepínicos; porém se estes não forem efetivos, uma ECT deve ser cogitada sem demora. A depressão melancólica, em particular no idoso, pode requerer os benefícios rápidos que a ECT provavelmente é capaz de proporcionar. A depressão com aspectos psicóticos deve ser tratada a princípio com o uso combinado de um agente antidepressivo e um agente antipsicótico.

 

Complicações

De acordo com o estudo START*D, apenas cerca de 1/3 dos pacientes obtiveram remissão dos sintomas com o uso do primeiro antidepressivo escolhido. No nível 2, que incluiu a troca ou terapias de intensificação, mais 1/3 dos pacientes alcançou a remissão, sendo que nos níveis subsequentes esses percentuais oscilaram de 7 a 25% de remissão.73,74 A remissão cumulativa neste estudo foi de 67%.46,74 Pacientes que necessitaram de intervenções de nível mais alto também apresentaram níveis maiores de recidiva.46

Assim, a complicação mais comum pode ser a de uma intervenção inicial malsucedida. Com base na escolha inicial de um IRSS para o tratamento, as opções para os pacientes que não melhoraram incluem a troca por outro IRSS diferente, mudança para outra classe de antidepressivos, promoção de intensificação com outro medicamento e adição de psicoterapia. A decisão de adotar uma ou outra opção está relacionada à escolha do paciente, disponibilidade do tratamento e custo. Um histórico familiar de resposta anterior a certo medicamento também pode ser útil.

Pacientes com TDM apresentam risco aumentado de ideação suicida, tentativas de suicídio e comportamento autodestrutivo. O risco de tentativa de suicídio ao longo da vida, entre estes pacientes, gira em torno de 15%. A ideação suicida pode contraindicar o tratamento ambulatorial inicial para os casos de TDM e requer internação. Pacientes internados em decorrência de ideação suicida apresentam maior risco de suicídio do que aqueles tratados apenas em caráter ambulatorial sem ideação suicida. Os pacientes de alto risco atendidos na assistência primária incluem aqueles com depressão moderada a severa, histórico anterior de tratamento psiquiátrico, comorbidade de dependência alcoólica e transtornos de personalidade.75

A internação hospitalar também constitui uma complicação do TDM. Trata-se de uma opção que deve ser considerada em casos de pacientes que não podem ser supervisionados com segurança em ambulatório, como os indivíduos suicidas, homicidas ou aqueles que são substancialmente incapazes de cuidar de si mesmos. Nos demais casos, também devem ser internados os pacientes cuja avaliação diagnóstica requeira um exame mais rápido e intensivo do que seria possível obter com facilidade no ambulatório.

 

Prognóstico

No curso natural do TDM dentre os pacientes tratados, 50% apresentam recuperação num período de 6 meses e 70% se recuperam durante o primeiro ano.76 Os pacientes que não buscam tratamento medicamentoso para TDM provavelmente representam casos de formas mais brandas desse distúrbio, sendo que até 50% destes pacientes podem apresentar resolução dos sintomas dentro de 3 meses.76 Para muitos pacientes, infelizmente, o TDM é uma condição crônica que apresenta um curso com recidivas e remissões. Em alguns estudos, 50 a 80% dos pacientes apresentaram recidiva de TDM ao longo de suas vidas.77 Os fatores de risco de recidiva incluem o número de EDMs anteriores; uma remissão apenas parcial após o tratamento inicial; consumo abusivo de álcool ou drogas; existência de comorbidades psiquiátricas adicionais; e existência de um problema médico crônico.77

 

Transtorno bipolar

A mania foi notada pelos médicos da Grécia Antiga, como uma das formas de loucura. Posteriormente, Falret observou a existência de formas cíclicas de loucura, em que a melancolia e a mania precediam uma à outra. Emil Kraepelin, frequentemente reconhecido como pai da psiquiatria moderna, enfatizou pela primeira vez, em 1921, a distinção entre transtorno bipolar (como transtorno psiquiátrico crônico, porém não degenerativo) e esquizofrenia. Isto foi especialmente importante para a distinção emergente entre transtornos psicóticos primários e transtornos do humor com elementos psicóticos. A distinção continuou a evoluir no decorrer da era moderna, com o conhecimento da existência de áreas de sobreposição.

 

Epidemiologia

Em nível mundial, o transtorno bipolar afeta cerca de 1 a 1,5% da população.3,78 Este transtorno constitui a sexta principal causa de incapacitação entre indivíduos na faixa etária de 15 a 44 anos, em todo o mundo. O transtorno bipolar causa um enorme impacto econômico na sociedade. Utilizando diversos modelos de estimativas de custo, durante a década de 1990, constatou-se que o transtorno bipolar gerou gastos de 24 a 41 bilhões de dólares/ano, nos Estados Unidos.79 Neste mesmo país, o número de diagnósticos de transtorno bipolar tem aumentado dramaticamente ao longo dos últimos 10 anos, tanto entre crianças como na população adulta.80 É provável que isto seja atribuível em parte à intensificação do reconhecimento deste transtorno, mas também à identificação da instabilidade do humor (anteriormente considerada subsindrômica) como forma variante do transtorno bipolar. O pico da idade em que a mania se desenvolve parece ocorrer entre 15 e 25 anos, sendo que a manifestação precoce é mais provável na população masculina.81 Diferente da depressão unipolar, as taxas gerais de transtorno bipolar são iguais em ambos os sexos.82

 

Etiologia e genética

 Estima-se que a hereditariedade do transtorno bipolar seja de aproximadamente 80%. Portanto, o transtorno bipolar é uma condição significativamente mais hereditária do que o TDM. Foram conduzidos pelo menos dois estudos individuais de associação genômica ampla sobre transtorno bipolar, que demonstraram a existência de certo grau de sobreposição entre genes candidatos.83 Os fatores ambientais também são nitidamente importantes, uma vez que gêmeos monozigóticos apresentam uma taxa de concordância de apenas 50% para esta condição. Os múltiplos fatores de risco ambientais estudados incluem as complicações obstétricas, nascimentos ocorridos durante o inverno/primavera, eventos estressantes e lesões cerebrais traumáticas.84 Infelizmente, as evidências existentes não são particularmente fortes para nenhum destes fatores, sendo necessário realizar pesquisas adicionais para explicar a variação ambiental observada no transtorno bipolar.

 

Patogênese

A etiologia do transtorno bipolar ainda é pouco conhecida. Os estados maníacos, contudo, foram diretamente associados a certo número de agentes causativos. Algumas das medicações implicadas na indução da mania são a levodopa, corticosteroides, esteroides anabólicos, psicoestimulantes, antidepressivos e tiroxina.85 A deprivação do sono observada após certo estágio também pode causar manias e tem sido utilizada no tratamento da depressão.86 A mania foi extensivamente descrita como secundária aos estados de hipertireoidismo, mas também em alguns casos de hipotireoidismo.87 O lúpus eritematoso sistêmico (LES) pode apresentar a mania como sintoma inicial, sendo que o estado maníaco tipicamente desaparece com o tratamento à base de esteroides da condição subjacente.88 A maioria dos casos de mania, contudo, está relacionada à doença bipolar, que pode ser esporádica ou familiar.

Os estudos de neuroimagem de exames de pacientes bipolares identificaram algumas áreas importantes que provavelmente estão envolvidas nesta condição. No transtorno bipolar, a amígdala tipicamente é maior em adultos e menor em crianças,23 sua atividade está aumentada e este achado apresenta correlação com o grau de severidade da depressão. As hiperintensidades da substância branca junto ao lobo frontal são observadas com maior frequência no transtorno bipolar do que na população em geral, e isto parece ser mais comum nos indivíduos em que a doença se manifesta tardiamente.89 As anormalidades de tratos de substância branca também foram descritas em vários estudos, porém o significado destes achados permanece desconhecido.90 Também foi demonstrado que os agentes estabilizadores do humor, em particular o lítio, induzem alterações, como o aumento da substância cinzenta no hipocampo [Figura 1].89,90

 

 

 

 

Figura 1. Diferenças de substância cinzenta com o uso de lítio. (a) Bipolar Li+ versus controles. (b) Bipolar Li- versus controles.

 

As anomalias neurocognitivas observadas em indivíduos jovens com transtorno bipolar incluem déficits de memória verbal, memória funcional, atenção e função executiva.92 Estes achados são confundidos pelas altas taxas de comorbidade com transtorno de déficit de atenção com hiperatividade (TDAH) apresentadas por estes pacientes.93 Os déficits de memória verbal, contudo, também são encontrados em adultos com transtorno bipolar cujas taxas de TDAH não são altas.94

 

Diagnóstico

O transtorno bipolar caracteriza-se por uma gama de estados de humor diferentes. Estes estados incluem a mania, hipomania, estados mistos e EDMs. A mania consiste num período distinto de elevação ou irritabilidade do humor, associado ao aumento da velocidade da fala, pensamentos rápidos, grandiosidade, agitação psicomotora, ações impulsivas atípicas do paciente quando fora deste estado, e diminuição da necessidade de dormir. A mania também é acompanhada de um severo comprometimento funcional que dura pelo menos 1 semana ou requer internação hospitalar. A hipomania apresenta muitos dos aspectos presentes na mania, porém acarreta um comprometimento funcional menor e requer uma duração mínima de 4 dias. Um EDM é idêntico aos aspectos depressivos observados no TDM. Um episódio misto é diagnosticado quando os aspectos da mania e da depressão são observados no mesmo episódio de humor.

O espectro bipolar inclui os transtornos bipolar do tipo I, bipolar do tipo II, bipolar não especificado (NE) e ciclotímico [Figura 2]. O transtorno bipolar tipo I é identificado pela presença da mania na história de vida do paciente. No transtorno bipolar tipo II, os pacientes devem ter uma história de hipomania com EDMs. O transtorno bipolar NE constitui uma categoria estabelecida pelo DSM-IVTR para casos em que o médico conta com motivos suficientes para acreditar na existência de uma doença bipolar, porém existem alguns aspectos da história do paciente que são insuficientes para estabelecer o diagnóstico de transtorno bipolar tipo I ou tipo II. São exemplos a mania induzida pela terapia com antidepressivos ou os pacientes que sofrem de uma combinação de hipomania leve e EDMs. O transtorno ciclotímico caracteriza-se pela ocorrência de episódios hipomaníacos e episódios depressivos que não atendem a todos os critérios determinantes de EDM. Seu requisito de duração mínima em crianças é 1 ano e em adultos, 2 anos.

 

 

 

Figura 2. O espectro bipolar.

NE = não especificado.

 

Avaliação do estado mental

Sintomas maníacos são prontamente identificáveis por meio da avaliação do estado mental. A aparência dos pacientes no estado maníaco pode variar da falta de atenção a um aspecto nitidamente bizarro ou extravagante. Os pacientes podem apresentar comportamento agitado e ter dificuldade para manter um estado calmo. Nos estados maníacos mais modestos, os pacientes podem conseguir permanecer calmos, mas para isto precisam ser constantemente orientados. A fala pode variar de levemente aumentada a difícil de interromper ou “pressionada”. O processamento do pensamento é frequentemente perturbado por mudanças constantes de assunto, raciocínio tangencial e, em casos graves, “fuga de ideias”. Nestes estados, o tópico de cada assunto em si pode ser lógico, mas a conversação muda com tanta frequência que o assunto inicial é perdido. Temas hipersexuais ou sugestivos podem estar presentes na conversação ou no comportamento. Idealizações de grandiosidade com pensamentos altamente exagerados sobre as habilidades de alguém, importância ou posição religiosa também podem estar presentes. Nos casos extremos, estes pensamentos podem ser nitidamente delirantes. Os transtornos da percepção às vezes estão presentes diante de qualquer modalidade possível de alucinação. A atenção e a concentração são mais comumente comprometidas, sendo que a capacidade de ser distraído facilmente pode ser um sinal observado durante o exame. A doença muitas vezes é percebida pelo paciente de alguma forma, contudo há casos em que isto não ocorre.

O risco de suicídio, no transtorno bipolar, é um dos mais altos entre todos os transtornos psiquiátricos, com incidência de 0,4% ao ano, sendo que 15 a 20% de todos os casos de morte de pacientes com este transtorno são atribuíveis ao suicídio.95 O risco de suicídio durante o primeiro ano da doença é alto, provavelmente relacionado ao atraso na instituição do tratamento inicial. A avaliação para suicídio é similar àquela realizada em casos de depressão unipolar e deve fazer parte tanto das avaliações iniciais quanto das avaliações subsequentes.

 

Exames laboratoriais

Considerando que a maioria dos tratamentos para mania pode causar impacto sobre a função hepática ou renal, é útil obter um perfil laboratorial básico da função hepática e dos eletrólitos. Os testes de função da tireoide são indicados, uma vez que as anomalias tireoidianas possivelmente existentes podem induzir estados maníacos. Estes testes também são úteis quando se considera o tratamento com lítio, como parte de uma triagem basal. Exame toxicológico em busca de substâncias ilícitas pode fornecer evidências de mania induzida por substâncias e sua realização é justificada em casos de pacientes com suspeita clínica. A realização de outros exames laboratoriais não é indicada de forma rotineira, mas pode ser útil diante de alguma suspeita clínica. Como muitos dos agentes estabilizadores do humor são depurados por via hepática, a realização de testes de função hepática também pode ser justificada.

 

Diagnóstico diferencial

A depressão pode ser uma manifestação inicial comum do transtorno bipolar e dificultar o diagnóstico inicial. Por isso, é importante obter um histórico de mania em qualquer caso de paciente com depressão antes de iniciar o tratamento. As causas secundárias de mania também devem ser investigadas. O transtorno esquizoafetivo também pode estar presente, acompanhando a mania ou a depressão. Este transtorno é diferenciado pela manifestação de sintomas psicóticos na ausência de um episódio de transtorno do humor. Os transtornos da ansiedade podem igualmente, às vezes, serem confundidos com a hipomania, sendo que a obtenção de um histórico e exame detalhados devem ser capazes de diferenciar estas condições. O TDAH também apresenta alguns sintomas que se sobrepõem ao transtorno bipolar. O TDAH, no entanto, surge mais cedo, apresenta uma sintomatologia mais estável (i. e., não episódica) e não produz sintomas de humor como parte de suas principais características. Doenças como infecção pelo HIV, LES, neurossífilis e doença de Cushing, bem como as síndromes neurológicas, como o acidente vascular cerebral (AVC), também são potenciais causas de mania. Estas outras condições tipicamente apresentam sinais físicos distintos e indícios históricos que as diferenciam.

 

Tratamento

Farmacoterapia

Em 1949, o psiquiatra australiano John Cade descreveu pela primeira vez o tratamento bem-sucedido da mania por meio da utilização de sais de lítio. O lítio continua sendo uma ferramenta valiosa para o tratamento da doença bipolar, pertencendo a uma classe de medicamentos conhecidos como estabilizadores do humor. Outros medicamentos desta classe são as medicações antiepiléticas, como ácido valproico, carbamazepina e lamotrigina. A Tabela 2 fornece informações mais detalhadas sobre a prescrição destes fármacos. O lítio consiste num cátion bivalente, que está disponível em qualquer formulação de sais de citrato ou carbonato. Apresenta eficácia comprovada no tratamento de todos os estados do humor associados ao transtorno bipolar.96 Contudo, o lítio é relativamente mais efetivo no tratamento da mania e na profilaxia contra recidivas.97 É ainda o único estabilizador do humor que comprovadamente diminui a propensão ao suicídio.98 Os efeitos colaterais sérios associados ao uso do lítio incluem o hipo ou hipertireoidismo, arritmias cardíacas e disfunção renal. Por este motivo, antes de iniciar o tratamento, recomenda-se realizar testes de função tireoidiana e renal, bem como ECG. O lítio possui um intervalo terapêutico estreito, sendo que os níveis séricos sanguíneos devem ser monitorados regularmente. O nível mais acurado é checado dentro de 12 horas após a administração da última dose. As medicações que podem aumentar os níveis de lítio são os inibidores da enzima conversora de angiotensina, diuréticos e certos fármacos anti-inflamatórios não hormonais. Tais medicamentos devem ser evitados e, quando for necessário usá-los em combinações, a dose de lítio deve ser ajustada. A desidratação provoca aumento da concentração de lítio, podendo causar toxicidade; por isso, os pacientes também devem se preocupar com seu estado de hidratação ao optarem pelo lítio. Com o avanço da idade, a taxa de filtração glomerular diminui e a dosagem de lítio também precisa ser reduzida nestes casos.

 

Tabela 2. Medicamentos comumente utilizados no tratamento do transtorno bipolar.

Medicação

Dose inicial

Faixa de dosagem

Nível terapêutico

Meia-vida(h)

Estabilizadores do humor

Lítio

300 mg, 2 vezes/dia

900 a 2.400 mg

0,6 a 1,2 mmol/L

18 a 24

Divalproato de sódio (LE)

500 mg, 2 vezes/dia (25 mg/kg, 1 vez/dia)

15 a 60 mg/kg (25 a 60 mg/kg)

50 a 100 mg/L

9 a 16

Carbamazepina

200 mg, 2 vezes/dia

400 a 1.600 mg/dia

7 a 12 mg/L

12 a 17

Lamotrigina

25 mg, 1 vez/dia

100 a 400 mg/dia

 

25 a 34

Antipsicóticos de segunda geração

Risperidona

2 a 3 mg/dia

1 a 6 mg/dia

 

20

Aripiprazol

5 a 15 mg/dia

15 a 30 mg/dia

 

75

Olanzapina

10 mg/dia

10 a 20 mg/dia

 

20 a 50

Ziprasidona

40 mg, 2 vezes/dia

80 a 160 mg/dia

 

7

Quetiapina (LE)

50 mg, 2 vezes/dia (50 mg, 1 vez/dia, depressão; 300 mg, 1 vez/dia, mania)

300 a 800 mg/dia (300 a 800 mg/dia)

 

6

LE = liberação estendida.

 

O valproato é outro medicamento estabilizador do humor com fortes evidências de eficácia no tratamento do transtorno bipolar. É uma medicação antiepilética e é amplamente utilizado nos Estados Unidos e no resto do mundo. O valproato apresenta fortes propriedades antimaníacas e parece ser mais efetivo do que o lítio nos casos de estados mistos.99 É disponibilizado em diferentes formatos, porém é mais comumente prescrito como divalproto de sódio, que consiste numa versão de liberação retardada e mais bem tolerada. Uma formulação de liberação estendida também proporciona opções de doses únicas diárias. As doses de valproato são instituídas com base no peso e de maneira empírica, secundariamente à resposta clínica. Níveis terapêuticos tipicamente são alcançados com doses na faixa de 15 a 20 mg/kg. Foi demonstrado que concentrações séricas sanguíneas entre 75 e 99 mcg/mL são mais efetivas na prevenção das recaídas.100 A toxicidade hepática representa a preocupação mais comum no que se refere a eventos adversos severos. Recomenda-se, portanto, realizar uma triagem hepática basal e repetir os testes com as doses utilizadas no tratamento. Outros efeitos colaterais mais raros são a trombocitopenia, pancitopenia, pancreatite e hiponatremia. A combinação com o topiramato aumenta o risco de desenvolvimento de encefalopatia hiperamonêmica e, por isso, deve ser evitada. É preciso ter especial atenção com o uso de valproato por mulheres em idade fértil, pois este fármaco pode aumentar o risco de defeitos do tubo neural em fetos.101 O valproato também foi associado à síndrome dos ovários policísticos, que pode causar infertilidade e deve ser igualmente discutida com as pacientes antes da prescrição.

A carbamazepina é outro agente antiepilético com fortes evidências de sua ação no tratamento do transtorno bipolar. Este fármaco parece ter eficácia comparável a do lítio no tratamento da mania aguda e nas fases de manutenção.102 A carbamazepina é disponibilizada em forma de comprimidos de liberação instantânea e também como formulação de liberação prolongada. A dosagem inicial para adultos é 200 mg, 2 vezes/dia, com níveis séricos sanguíneos-alvo de 7 a 12 mg/dL. Entre os sérios efeitos colaterais estão a pancitopenia, disfunção hepática e erupções tóxicas, como a síndrome de Stevens-Johnson. O paciente também pode desenvolver hiponatremia e síndrome da secreção inapropriada do hormônio antidiurético (SIADH). A carbamazepina também induz muitas enzimas do sistema do citocromo P-450, incluindo aquelas envolvidas em seu próprio metabolismo. Isto significa que este fármaco é potencialmente capaz de diminuir as concentrações séricas sanguíneas de outros medicamentos metabolizados no fígado. Seu uso está associado a um risco de defeito de tubo neural similar àquele associado ao uso do valproato.

Existem outros medicamentos antiepiléticos que apresentam utilidade limitada em casos de transtorno bipolar. A lamotrigina parece ser efetiva na fase de manutenção do transtorno bipolar, porém é menos potente na fase aguda.103 Este fármaco também parece ser benéfico nos estados depressivos.96 Uma potencial limitação ao seu uso se deve à probabilidade de até 0,8% de desenvolvimento de rash cutâneo que pode levar a risco de vida. Este risco aumenta com o uso concomitante do valproato, sendo necessário realizar uma prolongada titulação da dose no caso em questão. A monoterapia é iniciada com uma dose de 25 mg/dia administrada durante 2 semanas, que é aumentada para 50 mg/dia durante 2 semanas e, então, para 100 mg/dia. As doses utilizadas no tratamento de pacientes adultos podem variar de 100 a 400 mg/dia. A oxcarbazepina é um derivado da carbamazepina, cuja eficácia esperava-se que fosse a mesma, contudo sem os requerimentos de monitoramento de rotina dos níveis séricos sanguíneos. Infelizmente, os dados existentes sobre a eficácia deste fármaco são mistos e seu uso continua sendo uma opção de segunda linha em casos de transtorno bipolar. O topiramato, um novo medicamento antiepilético, também apresenta evidências divergentes de sua ação no tratamento do transtorno bipolar. Alguns estudos demonstraram a produção de efeitos suaves em estados depressivos e maníacos, enquanto outros falharam em demonstrar a existência de qualquer diferença em relação ao placebo.104 Atualmente, o topiramato é utilizado de forma ideal como tratamento de segunda linha para pacientes refratários.

Os antipsicóticos atípicos ou agentes antipsicóticos de segunda geração (ASG) foram extensivamente estudados no tratamento do transtorno bipolar. Suas vantagens, em relação aos antipsicóticos antigos, residem primariamente na menor incidência de efeitos colaterais de movimentos extrapiramidais. Os ASG, contudo, estão associados a riscos aumentados de ganho de peso, diabetes, hiperlipidemia e hipertensão. Todos os ASG apresentam um complicado mecanismo de ação e tipicamente são classificados como antagonistas mistos da dopamina-serotonina. Estes fármacos são depurados hepaticamente e podem causar elevação das enzimas hepáticas. Este efeito costuma ser transitório, mas às vezes pode ser clinicamente significativo e resultar na descontinuidade da medicação. Os riscos fetais parecem ser menores do que aqueles associados ao uso de medicamentos antiepiléticos, contudo não estão ausentes.

Os ASG comumente utilizados nos Estados Unidos incluem risperidona, aripiprazol, quetiapina, ziprasidona, olanzapina e clozapina [Tabela 2]. A risperidona é um ASG quimicamente relacionado com a classe das butirofenonas de agentes antipsicóticos típicos. É o mais potente dos agentes que atuam no receptor D2 da dopamina, dentre os ASGs. É possível que isto também seja a causa dos aumentos de prolactina mais proeminentes associados ao seu uso, bem como das taxas aumentadas de movimentos extrapiramidais. O FDA aprovou o uso deste agente no tratamento de curta duração da mania aguda, seja como monoterapia ou combinado ao lítio ou ácido valproico. O aripiprazol é um agonista parcial de D2 e também do receptor 5-HT1a. Seu uso foi aprovado para o tratamento agudo da mania ou dos estados mistos, como monoterapia ou combinado ao lítio ou ácido valproico.105 Recentemente, este fármaco também teve o uso aprovado como terapia auxiliar em casos de TDM. A quetiapina apresenta baixa afinidade pelo receptor D2, mas atua como antagonista. A duração da ocupação do receptor D2 é uma das mais curtas dentre os ASG, sendo que este aspecto provavelmente é um dos motivos da baixa incidência de efeitos extrapiramidais associados ao seu uso. A quetiapina foi aprovada para uso no tratamento da depressão e da mania, em casos de transtorno bipolar,106,107 e como forma de tratamento auxiliar combinado ao lítio e ácido valproico, em casos de mania aguda e no tratamento de manutenção do transtorno bipolar.

A olanzapina foi aprovada para uso no tratamento agudo da mania e de episódios mistos, bem como no tratamento de manutenção do transtorno bipolar.108,109 Este fármaco também foi aprovado como tratamento auxiliar combinado ao lítio e ácido valproico. Em estudos sobre esquizofrenia, a olanzapina apresentou níveis menores de descontinuação e maiores de ganho de peso, quando comparada a outros ASG.110 Aparentemente, este fármaco acarretou uma maior disfunção do metabolismo de lipídios e glicose.111

A ziprasidona foi aprovada para uso no tratamento da mania aguda ou dos episódios mistos, no transtorno bipolar. Há evidência sugestiva de que este fármaco produz o menor ganho de peso dentre todos os ASG.112 Por outro lado, a ziprasidona causa um efeito colateral significativo, que consiste na ampliação do intervalo QT, sendo por isso recomendado que seu uso seja acompanhado de um monitoramento eletrocardiográfico. Existem ainda alguns relatos de caso de mania secundária ao uso de ziprasidona, que pode ser atribuído à sua atuação como um IRSS fraco.

A clozapina foi o primeiro ASG a ser introduzido e apresenta eficácia comprovada no tratamento de casos de esquizofrenia resistente à terapia. Estudos menores abertos sugeriram que este fármaco também é útil em casos de transtorno bipolar resistentes ao tratamento.113 Seu uso é tipicamente reservado para estes casos, por estar associado ao risco de desenvolvimento de agranulocitose. Além deste efeito colateral, o uso de clozapina foi associado ao risco de miocardite, convulsões e síndrome metabólica. Os pacientes que tomam esta medicação são monitorados intensivamente, conforme as determinações do FDA, através de um registro nacional, e devem ser submetidos a exames laboratoriais semanais para monitoramento do risco de agranulocitose.

A ECT foi avaliada em vários estudos pequenos sobre o tratamento de episódios depressivos e maníacos. Este método pode ser menos efetivo em casos de depressão bipolar do que em casos unipolares.114 A maioria dos casos de mania pode ser tratada de maneira efetiva com medicamentos. Entretanto, existem casos resistentes ao tratamento padrão e para estes pacientes a ECT constitui uma opção viável.115

 

Psicoterapia

A psicoterapia, no transtorno bipolar, tem sido estudada primariamente como tratamento de manutenção desta condição e também na prevenção de recaídas. A terapia com foco na família consiste numa intervenção que envolve pacientes e seus familiares, e trabalha na comunicação, resolução de problemas e supervisão de doenças. Foi demonstrado que esta intervenção diminui a taxa de recidivas e melhora a adesão à medicação. Além disso, constatou-se que esta terapia melhora a velocidade da recuperação de pacientes jovens que passaram por episódios depressivos.116 A Interpersonal and Social Rhythms Therapy (IPSRT) representa uma nova forma de terapia que ajuda os pacientes em suas relações sociais e na rotina diária, incluindo os ciclos de dormir/acordar. Também foi demonstrado que esta terapia previne recaídas em casos de transtorno bipolar.117 A TCC foi menos estudada no transtorno bipolar, mas parece apresentar propriedades similares em termos de promoção de redução das recidivas e melhora geral dos sintomas.118

 

Escolha do tratamento

Mania aguda ou estados mistos

Múltiplos algoritmos de tratamento diferentes foram desenvolvidos por vários especialistas em conjunto, detalhando as recomendações terapêuticas para o transtorno bipolar. Infelizmente, não há consenso sobre a escolha do tratamento inicial mais adequado. Um dos principais aspectos é o de que, dependendo do estado de humor, existem algumas opções viáveis que apresentam níveis similares de eficácia. A maioria das medicações utilizadas em casos de transtorno bipolar (com exceção possivelmente da lamotrigina) são efetivas no tratamento da mania aguda.96 Nesta condição, o lítio é efetivo e apresenta taxas de resposta de aproximadamente 50%. Apesar de apresentaram essencialmente a mesma eficácia no tratamento da mania aguda, algumas destas medicações possuem peculiaridades interessantes. O valproato, por exemplo, mostrou-se mais efetivo do que o lítio em casos de estados mistos, em pelo menos um estudo controlado. Os ASG, como uma classe, podem apresentar resposta mais rápida do que os estabilizadores de humor tradicionais, e também podem ser úteis no tratamento da psicose em casos de mania psicótica.105 Os antipsicóticos de primeira geração, como o haloperidol, são igualmente efetivos no tratamento da mania aguda, porém atualmente são utilizados com menor frequência devido aos aspectos preocupantes relacionados aos efeitos extrapiramidais. Os benzodiazepínicos não tratam os aspectos centrais do transtorno bipolar, mas são úteis como tratamento auxiliar da mania aguda, podendo ser combinados de forma segura com qualquer um dos demais estabilizadores do humor.

 

Depressão aguda

Entre os estabilizadores de humor, o valproato e a lamotrigina apresentaram evidências de suas eficácias no tratamento da depressão bipolar em diversos estudos com níveis de evidência variáveis. É provável que o lítio seja mais forte como agente antimaníaco, embora tenha sido repetidamente demonstrado como fármaco redutor do risco de suicídio – uma grave consequência da depressão.119 As evidências referentes ao valproato são igualmente limitadas e se baseiam primariamente em dois estudos menores randomizados e controlados, que demonstraram sua ação promotora da melhora dos sintomas de depressão e ansiedade.120,121 A lamotrigina conta com o suporte de vários estudos randomizados controlados, que associaram o seu uso à melhora de alguns marcadores de depressão.122 A olanzapina é comprovadamente mais efetiva do que o placebo no tratamento da depressão bipolar.123 Este fármaco é ainda mais eficiente combinado à fluoxetina em comparação ao seu uso como monoterapia.123 A quetiapina, administrada em doses iniciais de 300 mg, também funciona bem no tratamento da depressão, com taxas de resposta de aproximadamente 60%.107 O uso dos agentes antidepressivos no tratamento da depressão bipolar continua sendo controverso, pois aumentam o risco de mudança para um estado maníaco quando utilizados sem um estabilizador do humor concomitante.124 Os estudos sobre o uso destes agentes combinados aos estabilizadores do humor não demonstraram uma eficácia significativa que, em muitos estudos, foi semelhante à eficácia do placebo.125 Algumas diretrizes de tratamento incluíram os antidepressivos como possíveis alternativas, e há ainda a possibilidade de que estes agentes venham a ser efetivos apenas para alguns pacientes. Como em muitos casos é difícil obter sucesso no tratamento da depressão bipolar, estudos nesta área se fazem necessários.

 

Manutenção

Existe um número consideravelmente menor de evidências disponíveis sobre quais agentes de fato são úteis para a manutenção. Também não está claro por quanto tempo os pacientes devem ser tratados após o primeiro episódio. A maioria dos clínicos recomenda que o tratamento seja continuado até a erradicação dos sintomas por um período mínimo de 2 anos. Caso estes pacientes apresentem um episódio subsequente, então recomenda-se um tratamento preventivo vitalício.

 

Populações especiais

O transtorno bipolar pediátrico é o único subconjunto de transtornos bipolares que sofreu expansão, em termos de escopo, na última década. Entre outras razões, isto ocorreu devido à expansão da definição de mania para diminuir os requerimentos de duração e sintomas para crianças. Exemplificando, um dos maiores estudos sobre mania pediátrica – o Course and Outcome of Bipolar Youth (COBY) – modificou os requerimentos de duração de 1 semana para 4 horas/dia para a mania em casos de transtorno bipolar NE.126 Ainda falta determinar se estes requerimentos estão identificando o transtorno com mais rapidez ou diagnosticando erroneamente as crianças com problema de regulação emocional precoce como bipolares. Os aspectos essenciais do transtorno bipolar de início precoce são mais frequentemente os episódios de humor, a cronicidade aumentada, níveis mais altos de mania irritável e níveis aumentados de comorbidade.93

A mania que se manifesta na população geriátrica pode ser particularmente difícil de diagnosticar, embora aconteça com certa frequência. Os principais problemas relacionados ao diagnóstico nesta faixa etária giram em torno dos frequentes comprometimentos cognitivos associados à mania manifestada em idosos, bem como da maior probabilidade de haver comorbidades médicas. Em adição, a mania secundária a causas médicas pode ser mais comum em indivíduos desta faixa etária.127 A mania também pode ser confundida com delirium, pois compartilha alguns aspectos com esta condição, tais como agitação, sono precário e distraimento.

 

Complicações

Um dos maiores problemas encontrados nos casos de transtorno bipolar é o retardo do diagnóstico inicial. Alguns estudos demonstram que os pacientes esperam, em média, 7 a 10 anos para serem adequadamente diagnosticados. Este atraso no diagnóstico pode ter implicações importantes nas vidas destas pessoas e causar sofrimento desnecessário. Adicionalmente, devido ao elevado risco de suicídio, sem dúvida este atraso tem consequências letais para alguns pacientes.

Muitas pessoas com transtorno bipolar apresentam melhora incompleta dos sintomas relacionados ao humor após o uso da monoterapia. Diante destes casos, várias combinações de medicações foram estudadas no passado, entre as quais o uso combinado de dois estabilizadores do humor, a combinação de um estabilizador com um agente antipsicótico, um estabilizador combinado a antidepressivos, além de múltiplos estabilizadores e antipsicóticos. As decisões acerca da intensificação por vezes são guiadas pelos sintomas residuais ou comorbidades. As comorbidades comumente observadas com o transtorno bipolar são o TDAH, transtornos da ansiedade e uso abusivo de substâncias.93 A terapia estimulante foi estudada em pacientes com transtorno bipolar e TDAH, e mostrou-se efetiva no tratamento dos sintomas de TDAH apresentados por estes pacientes.128 Considerando o risco de mudança para o estado maníaco associado à monoterapia estimulante, todavia, os estimulantes devem ser utilizados somente combinados a um estabilizador do humor. O tratamento dos transtornos da ansiedade com frequência envolve o uso de IRSS, que constituem opções de tratamento seguras e não viciantes. No caso do transtorno bipolar comórbido, isto se torna mais agravante porque os IRSS podem induzir a mudança para o estado maníaco. Mais uma vez, o uso combinado de um estabilizador do humor parece diminuir significativamente o risco de haver esta mudança. Outras opções disponíveis, nestes casos, são os benzodiazepínicos, estabilizadores do humor, buspirona, gabapentina e, mais significativamente, TCC.129 Os transtornos da ansiedade são particularmente responsivos à TCC, conforme mostram as medidas dos resultados a curto e longo prazos.130 O uso abusivo de substâncias é comum em casos de transtorno bipolar e pode melhorar quando se obtém um controle mais satisfatório do transtorno do humor subjacente. Com frequência, é necessário encaminhar o paciente para tratamento do uso abusivo de substâncias junto a um programa de tratamento abrangente. Existem evidências demonstrando que o lítio melhora os resultados do uso abusivo nestes casos.131 No caso dos pacientes resistentes à monoterapia, a instituição de uma terapia adicional poderia ser direcionada com base nos sintomas problemáticos remanescentes. Em vez de apenas adicionar outro estabilizador do humor, os sintomas depressivos, por exemplo, poderiam ser alvo dos tratamentos que comprovada e especificamente melhorassem os sintomas depressivos no transtorno bipolar.

A internação hospitalar às vezes é útil no tratamento do transtorno bipolar, quando o método ambulatorial deixou de ser uma opção segura ou efetiva. A ausência de uma família e do suporte da comunidade pode ser uma variável crítica, que pode requerer esta forma de tratamento para garantir a segurança do paciente. Os motivos que levam a considerar a internação incluem a tendência ao suicídio, o perigo oferecido a outras pessoas, o comportamento negligente, a falta de aderência ao tratamento e o esclarecimento diagnóstico. O uso abusivo de substâncias com frequência pode obscurecer o quadro diagnóstico, sendo que a internação muitas vezes é um método útil para esclarecer o diagnóstico e prescrever um tratamento efetivo. Nos casos severos de mania, muitas vezes existe a falta de percepção e a internação forçada se faz necessária para instituição do tratamento adequado.

Os efeitos colaterais metabólicos são comuns com o uso de ASG; o ganho de peso, por exemplo, é provocado pela maioria dos medicamentos utilizados no tratamento do transtorno bipolar. Os médicos têm empregado várias estratégias na tentativa de combater este efeito adverso; uma delas consiste em mudar a medicação para outra menos propensa a causar ganho de peso. Foi demonstrado em diversos estudos que a ziprasidona, por exemplo, é relativamente neutra em termos de ação sobre o peso. Deste modo, pode ser útil substituir um ASG diferente por este fármaco.132 A prática de exercícios e a educação nutricional dos pacientes devem ser realizadas de maneira rotineira durante a utilização destes medicamentos. Às vezes, o uso de medicações adicionais que produzam efeitos emagrecedores pode ser útil. O topiramato pode colaborar para a perda de peso e, às vezes, é efetivo no tratamento do ganho de peso induzido pelos ASG.133 Um estudo menor demonstrou que a metformina inibe ganhos de peso futuros em pacientes sob tratamento com ASG.133 Outra estratégia consiste em mudar a medicação para um antipsicótico típico ou mais antigos, cujo uso não esteja associado ao mesmo risco de desenvolvimento de síndrome metabólica.132 Em doses baixas, estes agentes mais antigos são consideravelmente bem tolerados, embora produzam taxas maiores de movimentos extrapiramidais. Devido ao risco de complicações cardiovasculares e cerebrovasculares na presença do diabetes, os pacientes devem fazer a escolha certa e aceitar o risco de efeitos extrapiramidais em vez dos riscos associados aos ASG.

 

Prognóstico

Para a maioria dos pacientes, o transtorno bipolar representa uma condição crônica com curso recidivante e remitente. O Treatment Enhancement Program for Bipolar Disorder (STEP-BD) é um estudo financiado pelo National Institute of Mental Health que constitui o maior estudo terapêutico sobre transtorno bipolar realizado até hoje. Uma coorte de pacientes com esta condição foi acompanhada durante 2 anos para avaliação do prognóstico a longo prazo e dos fatores de risco de recidiva. Dentre os pacientes que estavam em processo de recuperação, 48% apresentaram recaída dentro do período de 2 anos de seguimento. A depressão foi mais propensa a recidivas do que a mania.134 O maior fator preditor de episódios futuros relacionados ao humor foi a frequência destes episódios no passado. Os fatores adicionais de recaída foram a persistência dos sintomas afetivos, eventos estressantes da vida e menor intervalo de tempo entre os episódios de humor.135 Os pacientes que tinham menos idade quando a doença se manifestou apresentaram episódios de humor mais frequentes e tenderam a ser menos propensos a apresentar remissão espontânea da doença.93

 

Jair C. Soares, MD, tem atuado como conferencista para as empresas Lilly, AstraZeneca e BMS, além de obter financiamento para pesquisas da Pfizer e Repligen, e prestar consultoria junto às empresas Organon e Shire. Hasan A. Baloch, MD, não possui relações comerciais com os fabricantes de produtos ou colaboradores mencionados neste capítulo.

 

Referências

[O autor selecionou as 25 principais referências para este capítulo. Para a lista completa de referências, por favor acessar as versões electrónicas deste capítulo, disponível online em www.acpmedicine.com]

 

1.                      Kessler RC, Berglund P, Demler O, et al. The epidemiology of major depressive disorder: results from the National Comorbidity Survey Replication (NCS-R). JAMA 2003;289:3095–105.

10.                  Brown GW, Harris TO. Depression and the serotonin transporter 5-HTTLPR polymorphism: a review and a hypothesis concerning gene-environment interaction. J Affect Disord 2008;111:1–12.

11.                  Pariante CM, Lightman SL. The HPA axis in major depression: classical theories and new developments. Trends Neurosci 2008;31:464–8.

14.                  Miller AH, Maletic V, Raison CL. Infl ammation and its discontents: the role of cytokines in the pathophysiology of major depression. Biol Psychiatry 2009;65:732–41.

19.                  Krishnan KR, Taylor WD, McQuoid DR, et al. Clinical characteristics of magnetic resonance imaging-defined subcortical ischemic depression. Biol Psychiatry 2004;55:390–7.

21.                  Calabrese F, Molteni R, Racagni G, Riva MA. Neuronal plasticity: a link between stress and mood disorders. Psychoneuroendocrinology 2009;34 Suppl 1:S208–16.

23.                  Savitz J, Drevets WC. Bipolar and major depressive disorder: neuroimaging the developmental-degenerative divide. Neurosci Biobehav Rev 2009;33:699–771.

32.                  Nease DE Jr, Maloin JM. Depression screening: a practical strategy. J Fam Pract 2003;52:118–24.

33.                  Kroenke K, Spitzer RL, Williams JB. The PHQ-9: validity of a brief depression severity measure. J Gen Intern Med 2001;16:606–13.

46.                  Rush AJ, Trivedi MH, Wisniewski SR, et al. Acute and longer-term outcomes in depressed outpatients requiring one or several treatment steps: a STAR*D report. Am J Psychiatry 2006;163:1905–17.

55.                  Lam RW, Levitt AJ, Levitan RD, et al. The Can-SAD study: a randomized controlled trial of the effectiveness of light therapy and fluoxetine in patients with winter seasonal affective disorder. Am J Psychiatry 2006;163:805–12.

58.                  Alexopoulos GS, Kelly RE Jr. Research advances in geriatric depression. World Psychiatry 2009;8:140–9.

68.                  Cunningham J, Yonkers KA, O’Brien S, Eriksson E. Update on research and treatment of premenstrual dysphoric disorder. Harv Rev Psychiatry 2009;17:120–37.

69.                  Yonkers KA, Wisner KL, Stewart DE, et al. The management of depression during pregnancy: a report from the American Psychiatric Association and the American College of Obstetricians and Gynecologists. Obstet Gynecol 2009;114:703–13.

70.                  Thase ME, Friedman ES, Biggs MM, et al. Cognitive therapy versus medication in augmentation and switch strategies as second-step treatments: a STAR*D report. Am J Psychiatry 2007;164:739–52.

73.                  Trivedi MH, Fava M, Wisniewski SR, et al. Medication augmentation after the failure of SSRIs for depression. N Engl J Med 2006;354:1243–52.

74.                  Rush AJ, Trivedi MH, Wisniewski SR, et al. Bupropion-SR, sertraline, or venlafaxine-XR after failure of SSRIs for depression. N Engl J Med 2006;354:1231–42.

78.                  Merikangas KR, Akiskal HS, Angst J, et al. Lifetime and 12-month prevalence of bipolar spectrum disorder in the National Comorbidity Survey replication. Arch Gen Psychiatry 2007;64:543–52.

83.                  Baum AE, Hamshere M, Green E, et al. Meta-analysis of two genome-wide association studies of bipolar disorder reveals important points of agreement. Mol Psychiatry 2008;13:466–7.

93.                  Pavuluri MN, Birmaher B, Naylor MW. Pediatric bipolar disorder: a review of the past 10 years. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2005;44:846–71.

96.                  Fountoulakis KN, Vieta E. Treatment of bipolar disorder: a systematic review of available data and clinical perspectives. Int J Neuropsychopharmacol 2008;11:999–1029.

110.              Lieberman JA. Effectiveness of antipsychotic drugs in patients with chronic schizophrenia: effi cacy, safety and cost outcomes of CATIE and other trials. J Clin Psychiatry 2007;68:e04.

125.              Sachs GS, Nierenberg AA, Calabrese JR, et al. Effectiveness of adjunctive antidepressant treatment for bipolar depression. N Engl J Med 2007;356:1711–22.

126.              Birmaher B, Axelson D, Goldstein B, et al. Four-year longitudinal course of children and adolescents with bipolar spectrum disorders: the Course and Outcome of Bipolar Youth (COBY) study. Am J Psychiatry 2009;166:795–804.

134.              Perlis RH, Ostacher MJ, Patel JK, et al. Predictors of recurrence in bipolar disorder: primary outcomes from the Systematic Treatment Enhancement Program for Bipolar Disorder (STEP-BD). Am J Psychiatry 2006;163:217–24.

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