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Tuberculose – Henry M Blumberg Michael K Leonard Jr

Última revisão: 16/11/2012

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Henry M. Blumberg, MD, FACP

Associate Professor of Medicine, Emory University School of Medicine

 

Michael K. Leonard Jr., MD

Assistant Professor of Medicine, Emory University School of Medicine

 

 

Artigo original: Blumberg HM, Leonard MK. Tuberculosis. ACP Medicine. 2006;1-22.

[The original English language work has been published by DECKER INTELLECTUAL PROPERTIES INC. Hamilton, Ontario, Canada. Copyright © 2011 Decker Intellectual Properties Inc. All Rights Reserved.]

Tradução: Soraya Imon de Oliveira

Revisão técnica: Dr. Euclides Furtado de Albuquerque Cavalcanti

 

  

Nota dos editores do MedicinaNet: é importante ressaltar que o seguinte texto é norte-americano e enfoca as condições epidemiológicas daquele país. Para maiores informações a respeito do controle da doença em nosso meio, sugerimos que também sejam consultadas as publicações do Ministério da Saúde sobre tuberculose, em especial o Manual de Recomendações Para o Controle da Tuberculose no Brasil, que foi publicado recentemente.

 

A tuberculose é uma doença bacteriana causada pelo Mycobacterium tuberculosis, um bacilo acidorresistente, aeróbico e de crescimento relativamente lento. Classicamente, a tuberculose é uma doença pulmonar, contudo pode ocorrer como doença disseminada e extrapulmonar, em especial em indivíduos imunocomprometidos. A tuberculose é transmitida pelo contato interpessoal, sendo geralmente contraída pela inalação dos núcleos de gotículas contendo M. tuberculosis produzidos pelo indivíduo infectado.

Se houver uma infecção após a entrada do M. tuberculosis no corpo, a imunidade celular do hospedeiro pode conter o organismo sem erradicar totalmente os bacilos. Como resultado, o indivíduo desenvolve uma forma de tuberculose infecciosa latente (TBIL). O M. tuberculosis pode permanecer dormente e persistir (p. ex., junto aos macrófagos). Indivíduos com TBIL estão sujeitos ao risco de reativação e desenvolvimento da forma ativa da tuberculose. O tratamento da TBIL pode diminuir notavelmente o risco de progressão para doença ativa.1,2

Se as defesas do hospedeiro forem incapazes de conter a infecção, a carga bacilar aumenta dramaticamente, e a TBIL evolui para a forma ativa da tuberculose. Os indivíduos com tuberculose (também denominada doença da tuberculose ou tuberculose ativa) geralmente são sintomáticos e podem ser contagiosos, caso tenham doença pulmonar ou laríngea. A tuberculose é uma condição prejudicial à vida, que requer tratamento à base de regime multifarmacológico por um período mínimo de 6 meses.3

 

Epidemiologia

A tuberculose emergiu como uma enorme epidemia global de saúde pública. Mundialmente, constitui a 2ª causa infecciosa mais importante de morte, atrás apenas da infecção pelo HIV.4 A Organização Mundial de Saúde (OMS) estima que, anualmente, cerca de 9 milhões de pessoas desenvolvem tuberculose ativa e mais de 2 milhões de pessoas morrem por causa desta doença.5 A maioria destas mortes ocorre em países com recursos escassos, onde cerca de 95% dos casos são encontrados. A maioria dos casos de tuberculose (5 a 6 milhões/ano) acomete indivíduos na faixa etária de 15 a 49 anos. A África subsaariana apresenta a maior incidência (= 300 casos a cada 100.000 indivíduos, anualmente) e isto se deve, em parte, às altas taxas de coinfecção pelo HIV [Figura 1].4 Exemplificando, foi relatado que as altas taxas de coinfecção pelo HIV de pacientes com tuberculose excedem 60% em Botswana, África do Sul, Zâmbia e Zimbabwe. Os países asiáticos mais populosos apresentam o maior número de casos: Índia, China, Indonésia, Bangladesh e Paquistão, juntos, respondem por mais da metade da carga global, sendo que 80% dos casos novos são registrados nos países onde a carga da doença é alta. De uma forma geral, a tuberculose está declinando na Europa Ocidental e Central, nas Américas do Norte e do Sul, e no Oriente Médio. Em contraste, aumentos marcantes têm sido registrados nos países da antiga União Soviética e na África subsaariana, devido à epidemia de infecção pelo HIV.4,5 As estimativas indicaram que cerca de 2 bilhões de pessoas (ou 1/3 da população mundial) estão infectadas pelo M. tuberculosis e, assim, sujeitas ao risco de progressão para doença ativa. Existe uma preocupação significativa quanto à possibilidade de a epidemia global de tuberculose continuar piorando, caso não se considere com maior atenção a doença em si e o desenvolvimento de novas ferramentas para seu tratamento e controle (p. ex., uma vacina efetiva; novos agentes terapêuticos e regimes de tratamento mais curtos; e aprimoramento do diagnóstico, incluindo da TBIL).

 

 

Figura 1. Incidência global da tuberculose em 2003, em cada 100.000 indivíduos, segundo as estimativas da Organização Mundial de Saúde (OMS).5

 

Nos Estados Unidos e na Europa Ocidental, a tuberculose era a principal causa de morte até o século XX. Nos Estados Unidos, a incidência da tuberculose começou a declinar com a melhoria das condições de vida e a adoção de medidas de saúde pública, antes mesmo da disponibilização de uma quimioterapia efetiva. Após a introdução de uma terapia efetiva na metade do século XX, a incidência da tuberculose diminuiu ainda mais. Após os anos de 1985 e 1992, contudo, a tuberculose reapareceu nos Estados Unidos, devido ao subfinanciamento das ações de controle desta doença (que resultaram no declínio da infraestrutura de saúde pública) e à emergência da epidemia de infecção pelo HIV. Depois que a tuberculose passou a receber maior atenção e financiamento, o número de casos nos Estados Unidos declinou novamente de um pico de 26.673 casos em 1992 para 14.511 casos em 2004 (correspondente a um declínio de uma taxa de 10,5 para 4,9 casos em cada 100.000 indivíduos) [Figura 2].6 A implementação de um tratamento diretamente observado (TDO) e de atividades de controle da infecção melhoradas em hospitais e outros cenários institucionais têm contribuído de maneira significativa para este declínio.6

 

 

Figura 2. Número de casos de tuberculose relatados nos Estados Unidos no período de 1982 a 2004.6

 

Nos Estados Unidos, a maioria dos casos de tuberculose atualmente envolve indivíduos nascidos no exterior e indivíduos não brancos.6 Em 2004, as taxas de casos de tuberculose entre norte-americanos afrodescendentes correspondiam a mais de 8 vezes as taxas registradas entre os brancos nativos. Nos Estados Unidos, as taxas de casos de tuberculose também são significativamente maiores entre hispânicos e asiáticos (em especial, os nascidos no exterior) do que na população de brancos. Em 2004, a taxa de casos de tuberculose entre indivíduos nascidos em outros países (22,5 casos em cada 100.000 indivíduos) era 8,7 vezes maior do a taxa de casos da doença entre os indivíduos nascidos nos Estados Unidos (2,6 casos em cada 100.000 indivíduos).6 Em 2003, os 5 países que lideravam as taxas de nascimento de pacientes nascidos no exterior apresentando tuberculose eram: México (25,6%), Filipinas (11,6%), Vietnã (8,4%), Índia (7,7%) e China (4,8%). Os estudos de tipagem molecular sugeriram que, entre os indivíduos nascidos no estrangeiro vivendo nos Estados Unidos, a maioria dos casos de tuberculose resultam da reativação da TBIL. Contudo, entre os indivíduos nascidos nos Estados Unidos, muitos casos (talvez 1/3 ou mais) resultam de uma transmissão recente.7,8 Os indivíduos nascidos no estrangeiro também podem ser mais propensos a desenvolver tuberculose extrapulmonar.

A distribuição da tuberculose na população não é uniforme. A doença é bem mais comum entre indivíduos economicamente desfavorecidos, incluindo os sem-teto e indigentes que vivem nos centros das cidades.9 A tuberculose é 200 vezes mais propensa a ocorrer em indivíduos HIV-positivos do que em indivíduos HIV-negativos.10 Indivíduos que apresentam coinfecção pelo HIV são mais propensos a desenvolver tuberculose extrapulmonar ou disseminada, com frequência acompanhada de doença pulmonar.

Outros grupos populacionais que apresentam risco aumentado ou incidência desproporcionalmente alta da doença incluem os imigrantes (e isto é especialmente válido durante os primeiros 5 anos, após a chegada nos Estados Unidos); usuários de drogas, incluindo os usuários de drogas injetáveis e alcoólatras; sem-teto; moradores de certas instituições, como as casas de correção e os estabelecimentos de permanência prolongada; indivíduos sob tratamento imunossupressor; e indivíduos com certos tipos de malignidade, diabetes melito, insuficiência renal ou outras condições incapacitantes.1,11 Aqueles que viajam para outros países onde a tuberculose é endêmica são propensos a se expor a um risco aumentado de desenvolvimento de tuberculose.12

Em 2004, a resistência farmacológica apresentada pelos organismos de M. tuberculosis inicialmente isolados de indivíduos sem história anterior de tratamento para tuberculose era mais comum entre indivíduos nascidos no estrangeiro do que em pacientes norte-americanos. Entre estes isolados, havia cepas de M. tuberculosis resistentes pelo menos a isoniazida e rifampicina (tuberculose multifarmacorresistente [TB-MFR]). A taxa de TB-MFR foi maior entre indivíduos nascidos no exterior do que entre indivíduos nascidos nos Estados Unidos (1,4% vs. 0,6%), refletindo a provável exposição à tuberculose em países onde as taxas de TB-MFR são maiores do que nos Estados Unidos. Nesse país, as taxas de TB-MFR vêm caindo desde o início da década de 1990.6 Esta queda é devida em grande parte à dramática redução do número de casos de TB-MFR na cidade de Nova York: no início da década de 1990, a TB-MFR representava cerca de 1/5 de todos os casos de tuberculose registrados nesta cidade.13,14 Um elemento central da queda das taxas de TB-MFR tem sido o controle da tuberculose por meio de uma estrutura de saúde pública aprimorada e da intensificação da atenção voltada ao tratamento da tuberculose, incluindo a maior utilização da TOD.

 

Etiologia e genética

A tuberculose é transmitida de uma pessoa a outra via núcleos contidos em gotículas transmitidas pelo ar. Estas partículas, medem 1 a 5 mcm de diâmetro e contêm M. tuberculosis; são geradas por indivíduos com a tuberculose pulmonar ou laríngea ao tossirem, espirrarem, falarem ou cantarem. A maioria dos casos secundários de tuberculose ocorre entre familiares que vivem juntos ou em pessoas que entraram em contato com o caso-índice. A exposição prolongada ao caso-índice aumenta o risco de aquisição da infecção, embora em certos casos a transmissão possa ocorrer após exposições breves. A infectividade é maior em pacientes cujo esfregaço do escarro resulta BAAR-positivo. Este grupo pode incluir indivíduos com doença cavitária ou tuberculose laríngea. A tosse aumenta ainda mais a liberação de partículas. Os indivíduos com tuberculose apresentando esfregaço de escarro BAAR-negativo (e cultura positiva) são considerados menos infecciosos do que os pacientes com esfregaço de escarro BAAR-positivo, mas ainda são capazes de transmitir a tuberculose.15

Alguns pacientes podem apresentar uma suscetibilidade aumentada à tuberculose, que é determinada geneticamente. Exemplificando, a concordância para tuberculose é significativamente maior entre gêmeos monozigóticos (65 a 85%) do que entre gêmeos dizigóticos (25 a 35%).16 Os afro-americanos e os índios norte-americanos podem ser mais suscetíveis do que os brancos ao desenvolvimento da infecção por M. tuberculosis.17 Outros estudos sugeriram que os pacientes portadores de mutações nos genes codificadores dos receptores de interferon-gama (IFN-gama) e interleucina-12 (IL-12) apresentam risco aumentado de desenvolvimento de infecções micobacterianas atípicas severas e de infecções pelo bacilo de Calmette-Guérin (BCG).18 Várias associações também foram estabelecidas com as variantes dos genes considerados importantes na patogênese da tuberculose, tais como NRAMP1 e genes codificadores do receptor da vitamina D (VDR), IL-10, fator de necrose tumoral-alfa (TNF-alfa) e IL-1. Quatro deleções polimórfico-derivadas ou mutações em ponto do gene NRAMP1 foram associadas a uma suscetibilidade aumentada à tuberculose na Gâmbia e em outras populações que vivem no Japão, Guiné e Coreia.18 As associações existentes entre os polimorfismos genéticos e a suscetibilidade à tuberculose diferem de acordo com a origem étnica.19 Entretanto, a extensão da contribuição destes polimorfismos genéticos para a carga global da doença ainda não foi inteiramente elucidada, em parte devido à considerável dificuldade em isolar as influências ambientais presentes ao longo da vida da predisposição genética.4

 

Patogênese

A patogênese da tuberculose é única entre as doenças infecciosas, devido ao período de latência altamente variável e, às vezes, longo entre a infecção e a doença clínica. Embora um único bacilo tuberculínico teoricamente seja capaz de produzir infecção, deve primeiro escapar dos mecanismos de defesa existentes nas vias aéreas superiores e alojar-se nos alvéolos pulmonares distais. Os núcleos contidos nas gotículas infecciosas são inalados e alojam-se nos alvéolos das vias respiratórias distais, enquanto as partículas maiores costumam ser capturadas no trato respiratório superior. O M. tuberculosis é capturado pelos macrófagos alveolares, e isto pode resultar em infecção pelo micro-organismo. Após a exposição a alguém que esteja com tuberculose infecciosa, o indivíduo apresenta um dentre 4 resultados em potencial [Figura 3]: (1) ausência de infecção (determinada pelo teste cutâneo de tuberculina [TCT] negativo); (2) infecção com progressão rápida para doença ativa (tuberculose primária); (3) TBIL, em que os mecanismos imunes previnem a progressão para doença ativa; e (4) TBIL seguida de reativação subsequente e desenvolvimento de tuberculose ativa, após alguns meses.20,21

 

 

Figura 3. História natural da infecção por Mycobacterium tuberculosis.96 O sistema imune inato constitui a 1ª linha de defesa contra M. tuberculosis e muitas vezes previne a infecção. Neste estágio, os resultados do teste cutâneo da tuberculina (TCT) são negativos. O controle subsequente da tuberculose é proporcionado pelo sistema imune adaptativo e resulta em TCT positivo. Em 90% dos casos, as defesas do hospedeiro matam a maioria dos organismos, porém alguns bacilos de M. tuberculosis persistem no interior dos macrófagos e levam ao desenvolvimento da infecção latente. A reativação da doença ocorre em 5 a 10% dos pacientes, às vezes decorridos vários anos. Menos de 5% dos pacientes apresentam doença progressiva primária.

 

A resposta imune produzida contra M. tuberculosis é multifacetada e complexa. As respostas imunes inatas efetivas contra M. tuberculosis sem dúvida são importantes, dada a proporção significativa de indivíduos expostos à micobactéria que não se tornam infectados após a exposição. As pesquisas sobre o contato, por exemplo, mostraram que no máximo apenas 30 a 50% dos indivíduos intensivamente expostos a alguém com tuberculose se tornam infectados, conforme demonstrado pela conversão do TCT. Quando a infecção ocorre, o M. tuberculosis multiplica-se no interior dos macrófagos alveolares e, subsequentemente, dissemina-se pelo sangue e vias linfáticas para as áreas de alta tensão de oxigênio. Logo, os ápices dos pulmões constituem reservatórios comuns. Outras áreas frequentemente infectadas são o córtex renal, a coluna vertebral e as extremidades das metáfises dos ossos longos. Decorridas 6 a 8 semanas, uma imunidade celular adaptativa já está bem estabelecida, e os resultados do TCT tornam-se positivos.

O M. tuberculosis é um parasita aeróbio obrigatório. Em consequência, seu crescimento é mais bem-sucedido nos tecidos humanos onde a tensão de oxigênio é maior, como os ápices pulmonares. O M. tuberculosis é um organismo de crescimento de lento, com tempo de geração estimado em 12 a 18 horas. Como resultado, as lesões tuberculosas produzidas em seres humanos tipicamente evoluem de um estágio subagudo para um estágio de longa duração, sendo que o isolamento laboratorial do organismo em geral demora semanas (em vez de 1 a 2 dias, como para a maioria das bactérias).

A parede celular das espécies de Mycobacterium são ricas em lipídios, porque contêm ácido micólico. Desta forma, as micobactérias são impermeáveis e indetectáveis pelas colorações bacteriológicas comuns, entre as quais a coloração de Gram. As micobactérias, incluindo M. tuberculosis, são bacilos álcool-acido resistentes (BAAR). A cápsula lipoide dos organismos acidorresistentes capta carbol-fucsina e resiste à descoloração por lavagem com ácido diluído.

Diversos imunocomponentes estão envolvidos em uma resposta efetiva contra M. tuberculosis. Estes componentes incluem as células T (CD4+ e CD8+, que são ativadas em resposta à infecção pelo M. tuberculosis), citocinas (incluindo IFN-gama, IL-12, TNF-alfa e IL-6) e macrófagos.21 O macrófago parece atuar no controle da infecção por M. tuberculosis. Este organismo é capaz de se multiplicar dentro dos macrófagos, mas pode ser inibido ou destruído quando o macrófago é ativado.21

As citocinas produzidas pelas células T contribuem de vários modos para o desenvolvimento da resposta imune, como, por exemplo, ativando os macrófagos, que são as células hospedeiras nas quais o M. tuberculosis primariamente reside. As células T CD4+ e CD8+ também podem ser citotóxicas contra células infectadas. As células T CD4+ exercem papel importante na resposta imune, e isto é demonstrado pelo acentuado aumento da suscetibilidade à tuberculose em indivíduos infectados pelo HIV, cujas células T CD4+ foram depletadas. A predominância da reposta celular de tipo T auxiliar 1 (Th1 – em inglês, T helper 1) está associada à proteção e ao controle da infecção tuberculosa, enquanto as respostas predominantemente Th2 (T helper 2) são observadas em pacientes incapazes de conter a infecção e que desenvolvem a doença ativa. As respostas Th1 encontram-se notavelmente comprometidas em indivíduos infectados pelo HIV, sobretudo naqueles com baixas contagens de células T CD4+ e doença em estágio avançado. A IL-12, uma citocina importante para o controle da infecção por M. tuberculosis, é produzida por macrófagos ativados e atua no direcionamento do desenvolvimento de uma resposta Th1, que estimula as células T CD4+ a liberarem IFN-gama. A ação isolada do IFN-gama é insuficiente para controlar a infecção por M. tuberculosis. Entretanto, o IFN-gama representa um elemento decisivo no controle da tuberculose, além de também estimular os macrófagos a liberarem TNF-alfa que, por sua vez, é importante para a formação do granuloma e para o controle da extensão da infecção. A importância do TNF-alfa foi demonstrada pelo risco substancialmente aumentado de progressão para tuberculose ativa, incluindo a doença extrapulmonar e disseminada, apresentado pelos pacientes com TBIL tratados com infliximabe (um agente anti-TNF) para doenças reumatológicas e imunológicas.22

Após a exposição e infecção por M. tuberculosis, a maioria das pessoas desenvolve TBIL [Figura 3]. Esta infecção crônica estimula a formação de granulomas nos pulmões ou em outros tecidos. Estes granulomas são constituídos de linfócitos (células T CD4+ e CD8+, bem como células B) que circundam os macrófagos (alguns dos quais contendo M. tuberculosis) e outras células (p. ex., fibroblastos). O desenvolvimento do granuloma serve para limitar a disseminação da infecção, isolando os organismos do resto do pulmão ou de outro tecido orgânico. Após o desenvolvimento da imunidade celular, as defesas do hospedeiro tornam-se capazes de responder ao M. tuberculosis. A grande maioria dos organismos infecciosos é destruída, e a carga de micobactérias é significativamente reduzida [Figura 3]. No entanto, as defesas do hospedeiro não conseguem erradicar todos os organismos, alguns dos quais persistem dentro dos macrófagos. Desta forma, a possibilidade de reativação da doença não é eliminada. O mecanismo de resistência do M. tuberculosis, a persistência no interior dos macrófagos durante vários anos e a reativação são processos pouco compreendidos.

Como resultado das defesas do hospedeiro, a maioria dos pacientes apresenta cura completa das lesões tuberculosas iniciais. Nos pacientes em que as lesões primárias cicatrizam, as radiografias torácicas podem resultar normais ou mostrar a existência de calcificações focais. A lesão primária afetando o lobo inferior e seu linfonodo drenante pode ser identificada por radiografia, sob a forma de complexo de Ghon. Pode haver calcificações apicais (focos de Simon). Embora estejam inativas, estas lesões contêm pequenos números de bacilos tuberculínicos dormentes, porém viáveis, sendo que a ruptura destas lesões pode resultar na reativação da infecção.

Em cerca de 5 a 10% dos indivíduos imunocompetentes infectados por M. tuberculosis, a TBIL progride para doença ativa.23 O risco de reativação é maior durante os primeiros 2 anos de infecção inicial, contudo há um risco subsequente vitalício de reativação de até 5%, de modo que a reativação pode ocorrer decorridas várias décadas da infecção inicial.24 O comprometimento imune aumenta o risco de progressão para doença ativa. A infecção pelo HIV constitui o fator de risco isolado mais significativo de progressão para doença ativa em indivíduos adultos. A progressão da TBIL para doença ativa ocorre a uma taxa aproximada de 10% ao ano em indivíduos infectados pelo HIV.2 Aqueles com contagens baixas de células T CD4+ podem ser incapazes de controlar a infecção e podem desenvolver rapidamente a forma ativa da doença após a exposição e infecção. Outras condições médicas que predispõem ao desenvolvimento da doença ativa incluem diabetes melito, insuficiência renal, certas malignidades, quimioterapia anticâncer, terapia com corticosteroides ou outros fármacos imunossupressores (incluindo inibidores de TNF-alfa, como infliximabe, etanercepte e adalimumabe), transplante e desnutrição. A tuberculose também pode se desenvolver em pacientes que não apresentam estes fatores de risco subjacentes, mas por motivos ainda pouco compreendidos. Alguns pacientes, incluindo aqueles infectados pelo HIV e aqueles que vivem em regiões onde a tuberculose é hiperendêmica, podem sofrer reinfecção exógena.25 Nos Estados Unidos, contudo, as investigações epidemiológicas moleculares indicam que a maioria das recidivas resulta da recaída da doença, e não da reinfecção por uma cepa diferente de M. tuberculosis.26

 

Formas de tuberculose

Tuberculose pulmonar

Nos Estados Unidos, cerca de 80% dos casos de tuberculose ocorrem sob a forma de doença pulmonar.27 A tuberculose pulmonar pode ser dividida em tuberculose primária (aquela que se desenvolve logo após a infecção) e em tuberculose secundária (ou seja, a que se desenvolve após um período variável de TBIL). A doença secundária também é conhecida como tuberculose pós-primária ou de reativação.

 

Doença primária

A tuberculose primária localiza-se com frequência nas zonas intermediária e inferior do pulmão, além de ser acompanhada por uma linfadenopatia hilar ou paratraqueal. Em alguns casos, a lesão cicatriza espontaneamente e, em uma fase tardia, pode ser evidente nas radiografias torácicas como um pequeno nódulo calcificado (lesão de Ghon). A doença primaria já foi mais comum em crianças pequenas, mas passou a ser observada com frequência crescente em adultos debilitados ou imunossuprimidos, especialmente em decorrência da infecção pelo HIV. A tuberculose primária tipicamente se manifesta como 1 dentre 4 síndromes amplas: uma síndrome semelhante a uma pneumonia atípica; uma pleurite tuberculosa com efusão pleural; progressão direta para doença localizada no lobo superior; e progressão para doença extrapulmonar. As manifestações comuns da tuberculose pulmonar incluem o eritema nodoso e outras reações de hipersensibilidade, como a artrite reativa (doença de Poncet).

A forma mais comum de tuberculose primária consiste em uma síndrome semelhante a uma pneumonia atípica, com febre e tosse produtiva. A radiografia torácica pode mostrar a existência de infiltrados irregulares parenquimatosos unilaterais, junto ao lobo inferior; adenopatia paratraqueal ou hilar; ou ambas as condições. Embora os pacientes com esta forma de tuberculose devam receber quimioterapia antituberculose integral, pode haver resolução dos sintomas até mesmo sem quimioterapia. Entretanto, a resolução na ausência de quimioterapia não é esperada na maioria dos indivíduos imunocomprometidos.

A pleurite tuberculosa com efusão pleural resulta da penetração dos bacilos no espaço pleural, a partir de um foco subpleural adjacente. Isto pode ocorrer no início do curso da infecção e pode representar uma resposta de hipersensibilidade dirigida a apenas alguns micro-organismos, junto ao espaço pleural.28 Em pacientes imunocompetentes, esta forma de pleurite tuberculosa pode passar desapercebida, e a resolução do processo pode ocorrer espontaneamente. Contudo, alguns pacientes, incluindo tanto indivíduos imunocompetentes como indivíduos imunossuprimidos, podem desenvolver a doença aguda acompanhada de febre, tosse e dor torácica pleurítica. Se a efusão for ampla, também pode haver dispneia. A radiografia torácica muitas vezes revela a existência de uma efusão pleural unilateral, em geral com lesões parenquimatosas identificáveis. O TCT resulta fortemente positivo para a maioria dos indivíduos imunocompetentes com pleurisia tuberculosa, mas é positivo em apenas 40% dos pacientes infectados pelo HIV que apresentam a síndrome.

A progressão direta da tuberculose primária para doença envolvendo o lobo superior é relativamente rara. A progressão da infecção primária para tuberculose extrapulmonar (também conhecida como tuberculose primária progressiva) já foi mais prevalente em crianças pequenas, que apresentavam adenite cervical, tuberculose miliar ou meningite tuberculínica. Atualmente, esta condição é observada com maior frequência em indivíduos com infecção pelo HIV.

 

Doença secundária

A reativação da doença pulmonar constitui a forma clínica mais comum da tuberculose. Os sintomas clássicos incluem tosse, febre e sudorese noturna. Os sintomas em geral surgem de maneira insidiosa e progridem no decorrer de várias semanas ou até meses, antes de o diagnóstico ser estabelecido. A tosse pode ser não produtiva ou pode gradativamente se tornar produtiva. A dispneia é relativamente incomum na ausência de uma doença pulmonar crônica subjacente. Os sintomas sistêmicos, que costumam ser proeminentes, incluem febre, anorexia, perda de peso, sudorese noturna e mal-estar. A febre é relatada por 37 a 80% dos pacientes com tuberculose.28 As febres baixas são típicas, embora alguns pacientes apresentem febre alta e até calafrios. Contudo, em alguns pacientes com tuberculose pulmonar, estes sintomas clássicos podem estar ausentes e, assim, dificultar o diagnóstico.29 Além disso, em casos de pacientes com doença avançada que apresentam insuficiência respiratória, a tuberculose pode não ser considerada no diagnóstico diferencial e, como consequência, o diagnóstico de tuberculose pulmonar é atrasado.

A hemoptise decorrente da erosão endobronquial pode ocorrer na tuberculose e, embora costume ser insignificante, denota uma doença em estágio avançado. Uma hemoptise maciça resultante da erosão de uma artéria pulmonar por uma cavidade em progressão (aneurisma de Rasmussen) constitui um evento terminal, que ocasionalmente se observava na era pré-antibioticoterapia e que na época atual é raro. Também pode ocorrer hemoptise em pacientes com doença inativa (p. ex., após a conclusão da terapia) que desenvolvem superinfecção de uma cavidade residual por Aspergillus (aspergiloma).

 

Achados do exame físico

O exame físico tipicamente tem pouca utilidade para diferenciar a tuberculose de outras infecções primárias. Alguns pacientes com tuberculose não apresentam anormalidades detectáveis por exame torácico, enquanto outros apresentam estertores nas áreas envolvidas. Os roncos grossos podem evoluir, conforme as secreções aumentam. Os sons respiratórios bronquiais podem estar presentes nas áreas de consolidação.

 

Análises de imagem

Uma radiografia torácica constitui uma ferramenta importante, que pode sugerir o diagnóstico de tuberculose pulmonar. Os achados típicos incluem infiltração uni ou bilateral. É comum haver cavitação em pacientes com doença de reativação [Figura 4]. As localizações mais frequentes de envolvimento na doença de reativação são (em ordem decrescente): os segmentos apical e posterior do lobo superior direito; o segmento apical-posterior do lobo superior esquerdo; e os segmentos superiores dos lobos inferiores. A doença da zona inferior é observada no momento da manifestação em menos de 15% dos adultos soronegativos para o HIV, sendo bem mais comum em indivíduos infectados pelo HIV (p. ex., como parte da doença primária) e um pouco mais comum em pacientes com diabetes melito e em indivíduos com envolvimento peri e endobronquial. As radiografias torácicas parecem normais em cerca de 10% dos indivíduos com tuberculose e coinfecção pelo HIV,30 ao passo que as radiografias torácicas normais são extremamente raras em casos de indivíduos soronegativos para HIV que apresentam tuberculose pulmonar.

 

 

Figura 4. (a, b) A doença pulmonar cavitária de lobo superior é evidente nas radiografias torácicas obtidas de pacientes com tuberculose pulmonar de reativação. As radiografias torácicas obtidas de pacientes infectados pelo HIV com tuberculose comprovada e confirmada por cultura apresentam os conhecidos achados atípicos, incluindo (c) um infiltrado no lobo intermediário; (d) uma adenopatia hilar proeminente à direita, apresentando campos pulmonares claros; e (e) alterações intersticiais bilaterais. Estes achados são consistentes com a doença primária.

 

A tomografia computadorizada (TC) é mais sensível do que a radiografia torácica. As varreduras de TC podem mostrar lesões centrilobulares lineares ramificadas ou nodulares em uma fase bastante precoce da doença e em pacientes com tuberculose que exibem radiografias torácicas aparentemente normais.

 

Tuberculose extrapulmonar

A tuberculose pode afetar qualquer sistema orgânico. A tuberculose extrapulmonar resulta da disseminação hematógena dos bacilos tuberculínicos com controle imunológico incompleto da doença, seja durante a infecção primária ou como resultado da reativação de um sítio de infecção latente.

Em ordem de frequência, a tuberculose extrapulmonar envolve os linfonodos, a pleura, o trato geniturinário, os ossos e articulações, as meninges e o peritônio. A tuberculose extrapulmonar, incluindo a doença miliar (disseminada), tem sido observada com mais frequência por causa de sua prevalência aumentada entre indivíduos infectados pelo HIV. É incomum pacientes infectados pelo HIV com tuberculose desenvolverem uma doença pulmonar e extrapulmonar concomitante. Crianças muito pequenas, pacientes imunocomprometidos e, talvez, indivíduos nascidos fora dos Estados Unidos também estão sujeitos a um risco aumentado de doença extrapulmonar, assim como os pacientes com TBIL tratados com inibidores de TNF-alfa (p. ex., infliximabe, etanercepte e adalimumabe).22

 

Linfadenite tuberculosa

A tuberculose que afeta os linfonodos representa a forma mais comum de tuberculose extrapulmonar e é responsável por até 40% dos casos de doença extrapulmonar. É encontrada com frequência em indivíduos infectados pelo HIV. A linfadenite tuberculosa é igualmente observada em crianças pequenas, enquanto as mulheres (sobretudo as não brancas) também parecem apresentar risco aumentado. Os linfonodos cervicais (posterior e anterior) e os linfonodos supraclaviculares são os mais comumente afetados. Além disso, uma linfadenite mediastinal pode surgir na fase inicial ou na doença primária, uma vez que estes linfonodos drenam os pulmões. Muitos pacientes soronegativos para HIV são afebris e apresentam lesões em forma de massas indolores que aumentam lentamente de tamanho. Os pacientes infectados pelo HIV ou com Aids podem ter febre. É possível estabelecer o diagnóstico por meio do exame de aspirado obtido com agulha fina ou de biópsia de linfonodo. A excisão terapêutica do linfonodo não é indicada, exceto em circunstâncias não usuais. No caso dos linfonodos grandes que flutuam e parecem estar a ponto de drenar espontaneamente, a aspiração ou incisão e drenagem parecem ser benéficas, embora esta abordagem ainda não tenha sido examinada de maneira sistemática.3

 

Tuberculose pleural

A tuberculose pleural ocorre tipicamente quando alguns poucos micro-organismos oriundos do pulmão ganham acesso ao espaço pleural e, na presença de imunidade celular, causam uma resposta de hipersensibilidade. Os achados físicos são os mesmos de um derrame pleural: macicez à percussão e ausência de sons respiratórios. Uma radiografia torácica geralmente demonstra a existência de uma efusão pleural unilateral. É necessário realizar uma toracocentese para estabelecer o diagnóstico. Os achados incluem uma efusão exsudativa com concentração proteica maior que 50% da concentração sérica de proteínas; níveis de glicose baixos a normais; e presença de leucócitos, principalmente linfócitos e células mononucleares, em vez de neutrófilos. Uma biópsia pleural pode aumentar significativamente as chances de se obter uma cultura positiva (aumentando o rendimento para mais de 80%), em comparação à cultura de líquido pleural isolada.

O empiema tuberculoso tornou-se menos comum do que era nos anos pré-antibioticoterapia para tuberculose. Esta condição resulta da ruptura de uma cavidade pulmonar dentro do espaço pleural ou de uma fístula broncopleural. A ruptura de uma cavidade resulta na liberação de um grande número de micro-organismos dentro do espaço pleural. Além disso, a doença parenquimatosa frequentemente está presente nas radiografias torácicas, e um piopneumotórax com nível de ar-líquido também pode estar visível. A efusão é purulenta e espessa e contém um grande número de leucócitos, principalmente linfócitos. O tratamento consiste em drenagem (muitas vezes, requerendo procedimento cirúrgico) e quimioterapia antituberculose. A cirurgia, quando necessária, deve ser conduzida por cirurgiões torácicos experientes.3

 

Tuberculose geniturinária

A tuberculose geniturinária é responsável por cerca de 15% dos casos de tuberculose extrapulmonar e pode envolver qualquer parte do trato geniturinário. Em geral, resulta de disseminação hematogênica subsequente à infecção primária. Historicamente, esta condição ocorre anos após a infecção primária. Os sintomas locais predominam: disúria, hematúria e micção frequente são comuns, e também pode ser percebida uma dor no flanco.28 A tuberculose renal muitas vezes surge de maneira insidiosa e com sintomas sutis. Em consequência, é possível que uma destruição renal em estágio avançado já esteja estabelecida no momento do diagnóstico. O sedimento urinário é anormal em cerca de 90% dos pacientes com tuberculose renal. Entre os achados renais, estão a piúria, hematúria, ou ambas. As análises de imagem podem revelar a existência de anormalidades estruturais. A observação de calcificação, cavitação e estreitamentos e fibrose ureterais sugere um caso de tuberculose. Por outro lado, a existência de dilatação caliciforme, formação de cicatriz cortical e necrose papilar são achados inespecíficos. Uma varredura de TC é tão útil quanto um pielograma endovenoso para visualização da tuberculose em estágio avançado no trato urinário. Os exames de ultrassonografia são menos acurados. O achado conhecido como piúria estéril (ou seja, urina acídica que contém leucócitos e isenta de organismos bacterianos que, por sua vez, não são isolados na cultura urinária de rotina) deve levar à pronta realização de uma cultura de urina para detecção de micobactérias. Os esfregaços para detecção de BAAR devem ser produzidos com amostras de urina, embora o rendimento seja baixo quando comparado ao de uma cultura de urina para BAAR. O teste de amplificação de ácido nucleico (AAN) (ver adiante) a partir da urina pode fornecer um diagnóstico mais rapidamente do que a cultura para BAAR, mas não a substitui.31

A tuberculose genital é mais comum em mulheres do que em homens. Nas mulheres, o envolvimento genital pode ocorrer sem que haja tuberculose renal. Dor pélvica, irregularidades menstruais e infertilidade são as possíveis queixas apresentadas pelas pacientes. Ocasionalmente, as massas ovarianas decorrentes da tuberculose podem ser confundidas com tumores de ovário. O diagnóstico diferencial também pode incluir a doença inflamatória pélvica. O exame físico pode resultar normal ou revelar a existência de uma massa anexa. A curetagem endometrial, exame de biópsia cervical e exploração laparoscópica são todas úteis como procedimentos diagnósticos. Em muitos casos, a cirurgia é necessária para diagnosticar os abscessos tubo-ovarianos ou a peritonite pélvica.

A tuberculose genital pode resultar de disseminação hematogênica ou pode se disseminar a partir da urina infectada após a ocorrência de reativação junto ao trato urinário superior. Cerca de 50% dos pacientes do sexo masculino com tuberculose genital também apresentam tuberculose renal. Esta proporção é mais alta do que aquela encontrada entre mulheres com tuberculose genital. Os pacientes do sexo masculino podem apresentar lesões em forma de massas de crescimento lento, localizadas no epidídimo, próstata ou vesículas seminais. A tuberculose genital, tanto em homens como em mulheres, é bem responsiva à quimioterapia.

 

Tuberculose musculoesquelética

A tuberculose pode afetar qualquer osso ou articulação, porém o envolvimento da coluna (doença de Pott) constitui o tipo mais comum de doença tuberculosa esquelética, representando até 50% dos casos.32 A coluna torácica é o sítio mais comum de tuberculose espinal. O envolvimento do corpo vertebral torácico superior é mais comum em crianças, enquanto a doença a região lombar superior e torácica inferior é mais frequente em adultos. Muitas vezes, 2 ou mais corpos vertebrais são envolvidos. O envolvimento do corpo vertebral pode levar ao desenvolvimento de doença no disco intervertebral adjacente, bem como à formação de abscessos paraespinais. Com a doença em estágio avançado, o colapso dos corpos vertebrais pode resultar em cifose (corcunda) ou até em paraplegia.33

O sintoma de tuberculose esquelética que geralmente se manifesta é a dor. Os pacientes com envolvimento articular podem apresentar inchaço da articulação e limitação da movimentação. O envolvimento articular tuberculoso às vezes pode se tornar evidente após um traumatismo nesta articulação. Devido à natureza sutil dos sintomas, em especial no começo, o diagnóstico da doença esquelética e articular pode ser atrasado por bastante tempo.

Em termos de radiografia, a tuberculose óssea surge como um arranjo de lesões osteolíticas destrutivas, com formação óssea reativa relativamente escassa. A TC e a imagem de ressonância magnética (RM) são técnicas de análise de imagens úteis [Figura 5]. Para estabelecer o diagnóstico definitivo é necessário examinar uma biópsia e realizar cultura do osso afetado ou, em casos de pacientes com envolvimento articular, proceder a uma artrocentese com cultura do líquido sinovial. A artrite tuberculosa é caracteristicamente um processo monoarticular destrutivo, crônico e de progressão lenta. O líquido sinovial é rico em proteínas, pobre em glicose e escasso em coágulo de mucina. A contagem de leucócitos é variável, mas tipicamente está na faixa de 10.000 a 20.000/mcL, sendo que os neutrófilos com frequência predominam. Os esfregaços de BAAR raramente resultam positivos, devido à natureza paucibacilar desta forma de tuberculose, embora as culturas e biópsias de sinóvia sejam úteis.

 

 

Figura 5. (a) Radiografia simples e (b) imagem de ressonância magnética (RM) obtidas de um paciente com tuberculose esquelética (doença de Pott) mostrando os achados radiográficos de tuberculose vertebral: destruição e colapso do disco anterior, perda da altura do corpo vertebral e estreitamento disco-espaço. A extensiva destruição do corpo vertebral anterior pode levar à angulação anterior da coluna, produzindo a característica deformidade em corcunda observada na RM. (c) Varredura de tomografia computadorizada (TC) obtida de um paciente diferente com osteomielite vertebral, mostrando um abscesso junto ao psoas, que não raramente está associado à tuberculose vertebral.

 

O reumatismo tuberculoso (doença de Poncet) constitui uma forma rara de poliartrite aguda resultante de uma reação de hipersensibilidade, em vez de uma infecção sinovial direta. A tuberculose articular protética e a tenossinovite tubercular são incomuns. No caso da tuberculose esquelética, o tumor representa a principal consideração do diagnóstico diferencial, enquanto as infecções fúngicas e piogênicas representam considerações adicionais.

Estudos randomizados envolvendo pacientes com tuberculose espinal demonstraram a ausência de benefícios adicionais associados ao desbridamento cirúrgico ou operação radical (isto é, extirpação do foco espinal e enxerto ósseo) combinados à antibioticoterapia, em comparação ao uso isolado da antibioticoterapia.34 A mielopatia com ou sem comprometimento funcional é mais frequentemente responsiva à antibioticoterapia. No entanto, em alguns casos, a cirurgia parece ser benéfica e pode ser indicada. As indicações para cirurgia incluem a falha em responder à quimioterapia aliada a evidências da ocorrência de uma infecção em curso; necessidade de descompressão da medula espinal de pacientes com déficits neurológicos persistentes ou recorrentes; ou instabilidade da coluna.3

 

Pericardite tuberculosa

Embora seja pouco frequente, a pericardite tuberculosa constitui uma forma bastante séria de tuberculose. A infecção do pericárdio pode resultar da disseminação hematógena dos bacilos ou do espalhamento contínuo a partir dos pulmões ou linfonodos mediastinais. Em termos de patologia, a doença evolui de uma inflamação para efusão e, eventualmente, para organização fibrosa. Os sintomas são inespecíficos e, a princípio, incluem o aparecimento insidioso de febre, perda de peso e sudorese noturna. Subsequentemente, aparecem os sintomas cardiopulmonares. Estes incluem tosse, dispneia, ortopneia, edema do tornozelo e dor torácica. O exame físico pode revelar a existência de atrito pericárdico ou pulso paradoxal. Uma radiografia torácica pode revelar a presença de uma efusão pericárdica.

O diagnóstico da pericardite tuberculosa depende do exame direto do líquido ou tecido pericárdicos. O líquido pericárdico é turvo ou hemorrágico. As contagens de leucócitos costumam variar de 5.000 a 10.000/mcL, sendo que os linfócitos predominam. Níveis altos de proteína e níveis baixos de glicose são típicos. Os esfregaços ou culturas de líquido pericárdico para detecção de BAAR resultam positivos em cerca de metade dos casos, no entanto o exame de uma biópsia pericárdica acompanhado de cultura fornece um rendimento diagnóstico maior. O principal diagnóstico diferencial inclui a pericardite idiopática, bacteriana ou viral, além de neoplasias.

Quando não tratada, a pericardite tuberculosa está associada a uma elevada mortalidade e, eventualmente, muitos dos indivíduos sobreviventes podem apresentar pericardite constritiva. A cirurgia é indicada diante da progressão ou recorrência do tamponamento clínico, mesmo após a realização de repetidas pericardiocenteses [ver Doenças do pericárdio, tumores cardíacos e traumatismo cardíaco]. Entretanto, na ausência de tamponamento, a terapia clínica em geral é suficiente. Uma quimioterapia antituberculose composta de 4 fármacos deve ser instituída imediatamente e suplementada, a princípio, com corticosteroides. Estes, por sua vez, devem ser desmamados ao longo de 12 semanas [ver Tratamento, adiante]. Os corticosteroides têm sido úteis para reduzir a mortalidade associada à pericardite tuberculosa, bem como na intensificação da resposta clínica à terapia. Contudo, os corticosteroides aparentemente não diminuem a progressão para constrição nem a necessidade de pericardiectomia.

 

Doença do sistema nervoso central (SNC)

A meningite tuberculosa constitui uma manifestação particularmente devastadora da tuberculose, que está associada a uma elevada mortalidade (cerca de 40%) e morbidade.35 Crianças com menos de 5 anos de idade e indivíduos infectados pelo HIV apresentam maior risco de desenvolver meningite tuberculosa. As manifestações clínicas, os achados laboratoriais e os resultados são similares entre pacientes com e sem infecção pelo HIV.35,36 A meningite tuberculosa pode resultar da disseminação hematogênica para as meninges ou ser causada pela ruptura de um granuloma meníngeo antigo para dentro do espaço subaracnóideo.

As manifestações clínicas da meningite tuberculosa resultam tanto da presença de M. tuberculosis como da resposta imune inflamatória do hospedeiro.4 As manifestações clínicas podem incluir cefaleia, febre, alteração de consciência, achados envolvendo os pares cranianos e rigidez nucal. A intensa reação inflamatória é mais proeminente na base do cérebro e pode produzir três efeitos: compressão direta dos tecidos neurais, sobretudo dos nervos cranianos; vasculite, com consequente formação de áreas de infarto; e obstrução do fluxo livre de líquido cerebrospinal (LCE), acarretando edema cerebral, hidrocefalia ou bloqueio subaracnóideo. Os exames de TC ou RM podem mostrar uma intensificação meníngea basal e a ocorrência de hidrocefalia. Até 50% dos pacientes com meningite tuberculosa apresentam anormalidades na radiografia torácica, apontando a ocorrência de uma tuberculose antiga curada ou de uma doença pulmonar ou doença miliar em curso. A punção lombar é um exame diagnóstico essencial e deve ser realizada se forem observados sinais meníngeos. A pressão de abertura do LCE costuma estar aumentada, mas pode estar normal em certas ocasiões. O exame do LCE em geral revela elevada contagem de leucócitos sanguíneos (muitas vezes, na faixa de 100 a 1.000/mcL), tipicamente com predominância de linfócitos, ainda que os neutrófilos possam predominar durante a fase inicial da doença. O conteúdo proteico do LCE encontra-se elevado, e os níveis de glicose neste líquido geralalmente estão diminuídos. Os esfregaços acidorresistentes de LCE são insensíveis e resultam positivos apenas em cerca de 10% dos pacientes com meningite tuberculosa confirmada por cultura.35 As culturas de LCE podem resultar eventualmente positivas em até 75% dos casos. Os testes de AAN (ver adiante) podem resultar positivos, mas são insensíveis para diagnosticar a meningite tuberculose. Um resultado negativo de teste de AAN utilizando LCE não exclui a possibilidade de o paciente ter meningite tuberculosa.37 As principais considerações do diagnóstico diferencial incluem a meningite criptocócica e outras formas menos comuns de meningite fúngica (p. ex., histoplasmose, blastomicose, coccidioidomicose), meningite ou encefalite viral (p. ex., pelo vírus do herpes simples, enterovírus, vírus West Nile, entre outros arbovírus) e, caso tenham sido utilizados antibióticos, meningite bacteriana parcialmente tratada [ver Infecções bacterianas do sistema nervoso central]. As doenças não infecciosas a serem consideradas no diagnóstico diferencial incluem: meningite carcinomatosa, neurossarcoidose e vasculite no sistema nervoso central (SNC).

A iniciação da terapia empírica é crucial para os pacientes com suspeita de meningite tuberculosa. O uso de corticosteroides é indicado como terapia auxiliar (ver adiante). Sem terapia, a meningite tuberculosa é universalmente fatal. O prognóstico é pior para crianças pequenas e pacientes que apresentam alteração do nível de consciência.36

As formas menos comuns de tuberculose no SNC são a radiculomielite e outras infecções envolvendo a medula espinal ou espaço epidural,39 bem como os tuberculomas cerebrais,40 que tipicamente se manifestam como lesões em forma de massas de crescimento lento. A princípio, os tuberculomas podem ser erroneamente diagnosticados como tumores cerebrais, antes da exploração cirúrgica e do exame de biópsia cerebral confirmarem o diagnóstico correto. Os tuberculomas também podem se desenvolver durante o curso da terapia para meningite tuberculosa, porém seu aparecimento não necessariamente indica a falha do tratamento.

 

Tuberculose abdominal

A tuberculose pode envolver o peritônio ou qualquer órgão intrabdominal. As manifestações clínicas dependem da área de envolvimento. A doença peritoneal constitui o tipo mais comum de tuberculose abdominal. No intestino, a tuberculose pode ocorrer em qualquer parte, desde a boca até o ânus, contudo é mais comum na porção terminal do íleo e no ceco. Outras partes do cólon e reto são menos frequentemente afetadas.28 A tuberculose peritoneal pode ser secundária ao espalhamento hematogênico ou, em mulheres, à tuberculose genital. É provável que a tuberculose ileocecal e anorretal surjam a partir da ingesta dos bacilos da tuberculose em associação à doença pulmonar. Na tuberculose peritoneal, o aparecimento da condição pode ser insidioso, enquanto a dor é uma manifestação comum e muitas vezes acompanhada de inchaço abdominal, bem como aumento da medida da cintura, febre, perda de peso e anorexia. Apenas em poucos casos a tuberculose pulmonar está presente em pacientes com tuberculose peritoneal. Como a tuberculose peritoneal pode ocorrer em pacientes que apresentam distúrbios preexistentes, incluindo cirrose hepática com ascite, os sintomas de tuberculose podem ser obscurecidos.28 Os achados de ascite, sensibilidade abdominal e febre justificam a realização imediata de uma avaliação para detecção de infecção, que deve incluir também uma paracentese. O exame do líquido peritoneal geralmente mostra elevação da contagem de leucócitos com predominância linfocítica, níveis elevados de proteína e níveis diminuídos de glicose. Os esfregaços e culturas de líquido peritoneal para BAAR muitas vezes resultam negativos, a menos que volumes extremamente grandes de líquido sejam examinados. A realização de uma laparoscopia com exame de biópsia é recomendada para os casos em que haja suspeita de tuberculose, pois apresenta um rendimento diagnóstico significativamente maior. O diagnóstico diferencial inclui carcinomatose, linfoma e cirrose. A enterite tuberculosa frequentemente envolve a região ileocecal e pode mimetizar a doença de Crohn ou uma malignidade. A varredura por TC ou os exames que utilizam bário são úteis, porém a colonoscopia e o exame de biópsia são necessários para estabelecer o diagnóstico.

 

Tuberculose miliar (disseminada)

A tuberculose miliar (ou disseminada) é definida pelo envolvimento simultâneo de muitos órgãos. Pode ocorrer como resultado de uma doença progressiva primária ou da reativação de uma infecção latente.4 A designação “tuberculose miliar” é um termo radiológico e patológico empregado para descrever a disseminação hematogênica dos organismos de M. tuberculosis. Do ponto de vista radiológico, o termo “miliar” refere-se ao padrão observado com frequência em radiografias torácicas, que é descrito como sendo semelhante a sementes de painço (p. ex., um padrão reticulonodular pequeno, em vez de um infiltrado). Contudo, nem todos os pacientes com doença disseminada apresentam envolvimento pulmonar.

A epidemiologia da tuberculose miliar ou disseminada sofreu mudanças dramáticas com o passar do tempo. A incidência da doença miliar diminuiu de forma acentuada após a introdução da antibioticoterapia efetiva contra a tuberculose. No entanto, o advento da infecção pelo HIV/Aids levou ao aumento do número de casos. A tuberculose miliar, que já foi uma doença primariamente infantil, agora afeta sobretudo os indivíduos infectados pelo HIV, em especial aqueles com baixas contagens de células T CD4+. A doença também é encontrada ocasionalmente em idosos ou outros pacientes imunocomprometidos.

A aparecimento da tuberculose miliar costuma ser subagudo. Os sintomas em geral progridem ao longo de um período de 1 a 4 meses, antes de o diagnóstico ser estabelecido. Febre, anorexia e perda de peso são observados na maioria dos pacientes. Os sintomas respiratórios ocorrem em cerca de metade dos pacientes com doença miliar, porém a hemoptise é bastante rara. Numerosos sintomas distintos também podem se manifestar. A dor de cabeça é particularmente importante, porque pode refletir uma meningite tuberculosa coexistente. As manifestações variantes, que contribuem para um pequeno percentual dos casos, incluem a tuberculose miliar críptica, em que os pacientes apresentam radiografias torácicas normais e problemas típicos de uma febre de origem indeterminada [ver Hipertermia, febre e febre de origem indeterminada]. Uma ocorrência incomum é a doença miliar fulminante, que pode estar associada a um quadro do tipo sepse, incluindo insuficiência respiratória, síndrome da angústia respiratória aguda, coagulação intravascular disseminada e insuficiência orgânica múltipla. Frequentemente, a tuberculose a princípio não é considerada neste diagnóstico.41,42

O exame físico de pacientes com tuberculose miliar em geral fornece resultados inespecíficos. Vários achados pulmonares são encontrados em até 50% dos casos, sendo que a hepatomegalia é observada em 30% dos pacientes e a esplenomegalia ou linfadenopatia estão presentes em 15% dos casos. Os tubérculos coroidais são menos comuns e, quando presentes, possuem utilidade diagnóstica. A maioria dos achados laboratoriais é inespecífica. A contagem de leucócitos pode ser normal, porém há relatos de anormalidades dramáticas associadas a este distúrbio, as quais podem variar de uma pancitopenia a reações leucemoides. Os resultados anormais de função hepática, em especial a elevação dos níveis de fosfatase alcalina, são encontrados em 30% dos casos. A hiponatremia é menos comum e, quando observada, deve conduzir à suspeita de uma secreção inapropriada de hormônio antidiurético ou de insuficiência suprarrenal. Os esfregaços de escarro para BAAR resultam positivos apenas em uma minoria (menos de 30%) dos pacientes que apresentam padrão miliar de radiografia torácica. O uso das técnicas de broncoscopia por fibra óptica, raspados bronquiais e biópsia transbrônquica para coleta de amostras pode melhorar a acurácia dos exames bacteriológicos, fornecendo confirmação do diagnóstico em casos de pacientes com doença miliar que apresentam radiografias torácicas anormais e, todavia, esfregaços de escarro negativos. A biópsia hepática é especialmente útil, pois revela a existência de granulomas e fornece material para culturas que resultam positivas em cerca de 60% dos casos. A biópsia de medula óssea resulta positiva em aproximadamente 1/3 de todos os pacientes com tuberculose miliar e apresenta rendimento ainda maior diante da existência de anormalidades hematológicas. O diagnóstico diferencial da tuberculose miliar inclui a histoplasmose e outras infecções micóticas, bem como sarcoidose e outras doenças do tecido conectivo, além de distúrbios malignos.

A doença disseminada ou miliar é fatal se o paciente não for submetido ao tratamento quimioterápico. Mesmo com a instituição de uma antibioticoterapia apropriada, a mortalidade pode chegar a 20%.43,44 Os aspectos prognósticos adversos incluem a ocorrência de meningite, os extremos de idade (ou seja, idade avançada e início da infância), atraso no diagnóstico e existência de doenças subjacentes. Frequentemente, a melhora clínica mediante tratamento é bastante lenta, sendo que a febre pode persistir por 1 a 3 semanas.

 

Outras formas de tuberculose extrapulmonar

Outras formas menos comuns de tuberculose extrapulmonar são as infecções ocular, cutânea (lúpus vulgar), do trato respiratório superior (em especial, da laringe), pâncreas, orelha e glândula adrenal. A doença adrenal (que muitas vezes acompanha a doença miliar ou disseminada) constitui uma consideração particularmente importante e frequentemente representa uma manifestação de doença em estágio avançado sob a forma de sinais de insuficiência adrenal. O aparecimento da tuberculose adrenal costuma ser insidioso, mas pode ser agudo. A doença deve ser considerada em todos os casos de pacientes com tuberculose ativa ou remota que estejam apresentando baixo desempenho, sobretudo se houver hipotensão, hiponatremia ou hipercalemia. A tuberculose congênita, embora seja uma condição rara, pode resultar da disseminação transplacentária de M. tuberculosis para o feto ou da ingesta de líquido amniótico contaminado. Os bebês afetados desenvolvem doença disseminada, com envolvimento hepático, esplênico, de linfonodos e de outros órgãos.

 

Tuberculose em pacientes infectados pelo HIV

Existe uma interação sinérgica entre o HIV e M. tuberculosis, em que um intensifica a patogenicidade do outro.45 A infecção pelo HIV aumenta a suscetibilidade ao desenvolvimento da doença ativa após a infecção por M. tuberculosis, enquanto a imunoativação promovida por M. tuberculosis aumenta a viremia plasmática do HIV e parece aumentar as taxas de progressão e mortalidade associadas à doença causada por este vírus.46 A infecção pelo HIV pode aumentar a incidência de tuberculose após a conclusão do tratamento ou sua cura, em parte devido ao maior risco de reinfecção, sobretudo em áreas altamente endêmicas.47 Surtos dramáticos de tuberculose a partir de fontes pontuais foram relatados em locais de congregação de indivíduos infectados pelo HIV, tanto nos Estados Unidos como em outros países.48,49 Muitos destes surtos ocorreram em cenários da assistência médica. Nos Estados Unidos, os surtos subsequentes foram prevenidos pela implantação de medidas efetivas de controle da infecção tuberculosa.23,50 É provável que estes surtos continuem a ocorrer nas áreas pobres em recursos, onde estas medidas de controle não foram implantadas. Nos Estados Unidos, os surtos de tuberculose associados à infecção pelo HIV também foram relatados em outros cenários institucionais, como as casas de correção e os abrigos para sem-teto.51,52

A tuberculose pode ocorrer em qualquer estágio da infecção pelo HIV, contudo a manifestação clínica é afetada pelo nível de imunossupressão. Como M. tuberculosis é mais virulento do que os patógenos oportunistas encontrados em pacientes com infecção pelo HIV/Aids, a tuberculose pode ocorrer diante de contagens de células T CD4+ mais altas (como acima de 200 células/mcL) do aquelas encontradas em outras infecções oportunistas. Quando a tuberculose ocorre no início do curso da infecção pelo HIV, antes do desenvolvimento da imunossupressão severa, os aspectos clínicos e radiográficos são semelhantes aos da tuberculose em pacientes soronegativos para HIV. Nos pacientes com doença por HIV em estágio mais avançado e contagens mais baixas de células T CD4+, o M. tuberculosis tende a produzir uma doença que é mais amplamente disseminada e severa do que a tuberculose convencional, acompanhada dos conhecidos aspectos atípicos [Figura 4]. Com a imunodeficiência progressiva, o envolvimento extrapulmonar torna-se cada vez mais comum.

O envolvimento pulmonar continua sendo comum em todos os estágios da doença produzida pelo HIV. Contudo, o padrão radiográfico é bastante diferente nos indivíduos que apresentam imunodeficiência em estágio avançado, nos quais as anormalidades mais comuns são: adenopatia intratorácica, infiltrados focais nos lobos intermediário ou inferior, e infiltrados nodulares ou miliares difusos. Este padrão é consistente com um padrão do tipo tuberculose primária. De modo geral, os esfregaços de escarro para BAAR são menos propensos a resultarem positivos em casos de pacientes com doença pulmonar e coninfecção pelo HIV, em comparação aos pacientes não infectados pelo vírus. Além disso, os pacientes infectados pelo HIV tendem menos a desenvolver a doença cavitária. Em um estudo, 8% dos pacientes infectados pelo HIV com tuberculose pulmonar apresentaram radiografias torácicas normais.30 É comum os indivíduos com infecção por HIV/Aids em estágio avançado apresentarem tuberculose pulmonar e extrapulmonar concomitante ou tuberculose disseminada. Até 60% dos pacientes infectados pelo HIV, cujas contagens de células T CD4+ são baixas (< 200/mcL) e que desenvolvem tuberculose, apresentam envolvimento de um ou mais sítios extrapulmonares, inclusive com lifadenite difusa, doença pericárdica e pleural disseminada ou envolvimento multiorgânico. Micobacteremia e meningite também são comuns em pacientes com infecção por HIV em estágio avançado.

Não é surpreendente o fato de terem sido comumente relatados casos de diagnósticos errôneos ou atrasados, em decorrência dos aspectos atípicos da tuberculose pulmonar nos pacientes infectados pelo HIV, em particular naqueles com baixas contagens de células T CD4+. Assim, é essencial haver um alto índice de suspeita para que o diagnóstico correto seja estabelecido. Os principais elementos do diagnóstico da tuberculose associada à infecção pelo HIV são o conhecimento da epidemiologia da tuberculose, o reconhecimento dos meios pelos quais a imunodeficiência altera a manifestação clínica e um esforço incessante no sentido de obter amostras para elaboração de esfregaços e culturas para detecção das micobactérias.53

 

Teste dirigido para a forma latente de infecção pelo M. tuberculosis (TBIL)

A diminuição do número de casos de tuberculose ocorrida nos Estados Unidos renovou o enfoque sobre o tratamento da TBIL como estratégia importante de controle da tuberculose.54 O teste da tuberculina dirigido para TBIL é um componente essencial desta estratégia. Este teste identifica indivíduos que apresentam alto risco de desenvolver tuberculose e, consequentemente, seriam beneficiados pelo tratamento da TBIL (Este tipo de tratamento era anteriormente denominado terapia preventiva ou quimioprofilaxia). Em indivíduos imunocompetentes, o risco ao longo da vida de progressão da TBIL para uma doença ativa varia de 5 a 10%. Em contraste, em indivíduos infectados pelo HIV o risco anual de progressão da doença é de 10%.

A infecção pelo HIV/Aids representa sem dúvida o maior fator de risco de progressão para tuberculose ativa subsequente à infecção por M. tuberculosis. Outros fatores de risco incluem a ocorrência de infecção nos últimos 2 anos (p. ex., indicada por uma história de contato com alguém que comprovadamente estivesse com tuberculose), uso de drogas injetáveis, silicose e algumas circunstâncias e condições médicas (p. ex., diabetes melito, insuficiência renal, certos tipos de malignidade, gastrectomia ou desvio jejunoileal, transplante de órgão sólido ou uso de fármacos imunossupressores; a identificação da TBIL é particularmente importante em pacientes que estejam para ser tratados com inibidores de TNF-alfa, como infliximabe, etanercepte ou adalimumabe).22 O risco de progressão também é maior entre os imigrantes que chegaram nos Estados Unidos nos últimos 5 anos, vindos de áreas onde a incidência de tuberculose é alta; nas minorias raciais ou étnicas; em crianças com 4 anos de idade ou menos; e em crianças e adolescentes expostos ao contato com adultos pertencentes a grupo de alto risco.

 

Teste cutâneo da tuberculina (TCT)

Até pouco tempo atrás, o TCT era o único teste diagnóstico disponível para detecção da TBIL. Ainda hoje, este teste é o mais comumente utilizado. O TCT apresenta numerosas limitações importantes (ver adiante), e existe uma necessidade urgente de desenvolver novos testes diagnósticos aprimorados para a detecção da TBIL (incluindo os testes capazes de distinguir a infecção por M. tuberculosis da infecção por M. bovis [vacina BCG]).55 Espera-se que o TCT seja substituído a partir do aprimoramento nos diagnósticos nos próximos anos.

O TCT deve ser realizado somente em casos de indivíduos que apresentam risco aumentado de desenvolver tuberculose.1 É comum a obtenção de resultados falso-positivos quando este teste é empregado em populações que apresentam baixa prevalência de tuberculose.23,28 Os resultados falso-positivos também são obtidos quando o teste é aplicado a indivíduos vacinados com BCG ou que tenham sido sensibilizados contra micobactérias ambientais. As reações falso-negativas são comuns em casos de indivíduos imunossuprimidos e naqueles com doença tuberculosa marcante. Além disso, este teste apresenta a inconveniência da necessidade de os pacientes terem que retornar após 48 a 72 horas para leitura do resultado.

O TCT deve ser executado com base no método de Mantoux. Os testes em que múltiplas punções são realizadas (p. ex., teste de Tine) não possuem utilidade.1 O material de teste padrão empregado pelo método de Mantoux é o derivado proteico purificado (PPD – em inglês, purified protein derivative) de potência intermediária (5 unidades de tuberculina).

Na leitura do TCT, o diâmetro da enduração (e não do eritema) deve ser determinado e registrado. O critério determinante de um teste positivo (isto é, enduração = 5 mm, = 10 mm ou = 15 mm) varia de acordo com o grupo populacional ao qual o paciente pertence, sendo que a escolha dos critérios é influenciada pela probabilidade de o paciente ser infectado por M. tuberculosis e pelo risco de desenvolver a doença ativa após a infecção [Tabela 1].28 O teste de anergia aliado ao teste de tuberculina não é recomendado para uso de rotina, especialmente no caso de pacientes infectados pelo HIV.1,28 Além do uso como teste diagnóstico da TBIL, um teste positivo pode fornecer suporte adicional para o diagnóstico da tuberculose ativa em casos de cultura negativa com alto índice de suspeita clínica.

Todos os pacientes com resultado positivo no teste de tuberculina devem ser avaliados quanto à existência de evidências de doença ativa, por meio da realização de uma radiografia torácica. Ademais, amostras de escarro devem ser testadas diante da observação de sintomas sugestivos de tuberculose ou se as radiografias torácicas apresentarem anormalidades.

 

Tabela 1. Critérios determinantes de positividade no TCT para grupos de risco97

Tamanho da reação (enduração) = 5 mm, acrescido de qualquer um dos seguintes fatores de risco:

Infecção pelo HIV.

Contato recente com um paciente com TB infecciosa.

Alterações fibróticas detectadas por radiografia de tórax, consistentes com uma TB antiga.

Transplante de órgão, tratamento com inibidores de TNF-alfa (p. ex., infliximabe, etanercepte, adalimumabe) ou outro tipo de imunossupressão (tratamento = 15 mg/dia de prednisona ou uma dose equivalente de outro agente imunossupressor durante 1 mês ou mais*).

Tamanho da reação (enduração) = 10 mm, acrescido de qualquer um dos seguintes fatores de risco:

Imigração recente (nos últimos 5 anos, para os Estados Unidos) de um país onde a prevalência de TB é alta.

Uso de drogas injetáveis.

Residência ou trabalho† sob condições de agregação de alto risco; cadeia ou cela; casa de repouso ou outro estabelecimento de permanência prolongada para idosos; hospital ou outro estabelecimento de assistência médica; estabelecimento residencial para pacientes aidéticos; abrigo para sem-teto.

Trabalho em laboratório de micobacteriologia.

Condições clínicas de alto risco: silicose; diabetes melito; insuficiência renal crônica; alguns distúrbios hematológicos (p. ex., leucemias e linfomas); outras malignidades específicas (p. ex., carcinoma da cabeça ou pescoço, carcinoma de pulmão); perda de peso = 10% do peso corporal ideal; gastrectomia; desvio jejunoileal).

Idade < 4 anos ou exposição de bebê, criança ou adolescente a um adulto de alto risco.

Tamanho da reação (enduração) = 15 mm.

 

*O risco de TB para pacientes tratados com corticosteroides aumenta com doses maiores e duração prolongada.

†Para indivíduos que apresentam baixo risco e examinados ao iniciarem o exercício da função, enduração = 15 mm é considerada um resultado positivo.

TB = tuberculose; TCT = teste cutâneo de tuberculina; TNF-alfa = fator de necrose tumoral-alfa.

 

A repetição do TCT não fará o resultado verdadeiramente tuberculina-negativo de um paciente (ou seja, de alguém que não esteja infectado por M. tuberculosis nem sensibilizado contra outras micobactérias) se tornar tuberculina-positivo.58 Em alguns indivíduos com TBIL, a capacidade de reação ao TCT diminui com o passar do tempo. A administração deste teste a estes indivíduos pode restaurar a reatividade e, desta forma, reforçar a resposta em testes futuros.59 Acredita-se que este reforço resulte da evocação de uma imunidade celular enfraquecida. Este fenômeno é comum em indivíduos com mais de 55 anos de idade e em pessoas que nasceram fora dos Estados Unidos e foram vacinadas com BCG. O teste em 2 etapas tem por objetivo evitar interpretar o reforço como sendo uma conversão recente e uma nova infecção em indivíduos que venham a ser submetidos a testes seriados. Se a reação ao 1º TCT resultar negativa, o teste é repetido em 1 a 3 semanas. O teste de 2 etapas deve ser realizado ao testar inicialmente indivíduos que não foram submetidos a nenhum teste nos últimos 12 meses e que passarão por testes regulares no futuro, como os profissionais da saúde e os funcionários e pessoas que moram em grupo.

 

Novos testes diagnósticos para a forma latente de infecção pelo M. tuberculosis (TBIL)

Devido às limitações do TCT, novos testes diagnósticos para a infecção tuberculosa latente se fazem necessários.55 Vários testes estão sendo desenvolvidos. Existem 2 ensaios comercializados que empregam sangue periférico: um ensaio de liberação de IFN-gama com sangue total (QuantiFERON-TB Gold [QFT-G], Cellestis Ltd., Victoria, Australia), que foi aprovado pelo Food and Drug Administration (FDA) em 2005, e um ensaio de imunospot ligado à enzima (T SPOT-TB, Oxford Immunotec, Oxford, England), cujo uso foi aprovado na Europa.54,60-62 O QFT-G detecta a liberação de IFN-gama pelos linfócitos de indivíduos sensibilizados quando as amostras de sangue obtidas destes indivíduos são incubadas com 2 proteínas de M. tuberculosis, denominadas ESAT-6 e CFP-10, que estão ausentes na vacina BCG. De acordo com as diretrizes do Centers for Disease Control and Prevention (CDC), o QFT-G pode ser utilizado em substituição (e não em adição) ao TCT em todas as circunstâncias, incluindo as investigações de contato, avaliação de recém-imigrados e programas de vigilância com testes sequenciais (p. ex., para profissionais da área da saúde).60 Um resultado positivo no QFT-G deve levar imediatamente à mesma avaliação que seria realizada diante de um resultado positivo no TCT (p. ex., radiografia torácica para exclusão de tuberculose pulmonar e avaliação do tratamento da TBIL). O teste QFT-G é considerado mais específico do que o TCT. É preciso esclarecer se o teste QFT-G é tão sensível quanto o TCT.

As vantagens proporcionadas pelos ensaios de detecção de IFN-gama à base de células T consistem na possibilidade de concluir o teste em uma única consulta com o paciente; a avaliação de respostas a múltiplos antígenos ao mesmo tempo; e a ausência do efeito de reforço (boosting) anamnésico das respostas imunes. As limitações dos testes atualmente disponíveis incluem a necessidade de coleta de sangue e processamento da amostra dentro de 12 horas após a coleta.

Espera-se da geração mais recente de testes com antígenos específicos de M. tuberculosis uma utilidade aprimorada, que amplie sua disponibilização e uso.60 Entretanto, estudos prospectivos são necessários para determinar se as respostas de IFN-gama são preditivas de um alto risco de progressão para tuberculose ativa, com o objetivo de aferir a utilidade destes testes para subgrupos de pacientes especializados (incluindo crianças e indivíduos infectados pelos HIV), para os quais atualmente existem poucos ou nenhum dado sobre o uso destes testes, bem como para determinar se o tratamento da TBIL baseado nos resultados das respostas de IFN-gama diminuirá a carga de tuberculose em áreas de baixa incidência, entre as quais os Estados Unidos.54

 

Diagnóstico

Os principais elementos do diagnóstico da tuberculose são um alto índice de suspeita e a familiaridade com a gama de manifestações clínicas, incluindo as apresentações atípicas observadas em pacientes infectados pelo HIV, que muitas vezes refletem a doença primária em vez da reativação de uma TBIL.63

Contudo, o atraso em estabelecer o diagnóstico é comum. Estes atrasos podem aumentar o risco de um resultado precário e levar a transmissões adicionais da tuberculose, incluindo a precipitação de epidemias em cenários institucionais e da assistência médica.6,64-66

 

Radiografia torácica

Os pacientes que apresentam manifestações clínicas sugestivas de tuberculose com envolvimento pulmonar devem ser submetidos a uma radiografia do tórax. Quando o paciente é imunocompetente, a radiografia do tórax pode mostrar a doença junto ao lobo superior, frequentemente acompanhada de cavitação [ver Tuberculose pulmonar, anteriormente]. Os pacientes infectados pelo HIV, em especial aqueles com doença em estágio avançado e contagens baixas de células T CD4+, são menos propensos a apresentar uma cavitação visível nas radiografias torácicas, seja qual for a duração dos sintomas. Quanto maior for o tempo decorrido desde o aparecimento dos sintomas, maiores são as chances de haver cavitação. Por sua vez, os pacientes infectados pelo HIV, sobretudo aqueles com doença em estágio avançado e baixas contagens de células T CD4+, são mais propensos a apresentarem achados atípicos nas radiografias de tórax, refletindo a existência de uma doença primária. Estes achados podem incluir infiltrados na zona inferior ou adenopatia hilar ou mediastinal [ver Tuberculose em pacientes infectados pelo HIV, anteriormente].

Apesar de os achados fornecidos pela radiografia torácica poderem ser sugestivos de tuberculose, o diagnóstico definitivo requer a identificação dos organismos de M. tuberculosis por meio de cultura. Além disso, uma cultura positiva para M. tuberculosis constitui um pré-requisito para a realização do teste de suscetibilidade.

 

Exames microbiológicos

Existem vários testes diagnósticos para tuberculose disponíveis. Entretanto, um esfregaço e cultura para BAAR são decisivos para a avaliação de um paciente com suspeita de tuberculose.

 

Microscopia de esfregaço para bactérias acidorresistentes

As colorações de Kinyoun e fucsina básica de Ziehl-Neelsen constituem os métodos tradicionalmente utilizados para visualizar micobactérias em amostras clínicas. Nos Estados Unidos e em outros países industrializados, a coloração da auramina-rodamina com microscopia de fluorescência é empregada por ser mais sensível e menos demorada do que a coloração de carbol-fucsina (p. ex., coloração de Ziehl-Neelsen). Na maioria dos países ao redor do mundo, a microscopia de esfregaços para BAAR constitui a principal ferramenta diagnóstica para tuberculose. Nos Estados Unidos e em outros países industrializados, a cultura para BAAR, que é mais sensível do que o esfregaço para BAAR, também é utilizada aliada à microscopia do esfregaço. A microscopia de esfregaço para BAAR possui sensibilidade aproximada de apenas 50 a 60% para casos confirmados por cultura. Isto se deve em parte ao fato de um esfregaço positivo requerer uma amostra de escarro contendo 5.000 a 10.000 BAAR/mcL, enquanto uma cultura positiva de escarro para BAR necessita de apenas 10 a 100 BAAR/mcL.28 Outra limitação reside na impossibilidade de distinguir M. tuberculosis das outras micobactérias por microscopia do esfregaço.

Um diagnóstico provável de tuberculose pode ser estabelecido no contexto de um esfregaço positivo para BAAR e manifestações clínicas consistentes com a doença. A confirmação por meio de cultura é necessária para estabelecer o diagnóstico definitivo. Os testes de AAN, que podem ser realizados diretamente com amostras clínicas, também podem ser utilizados para confirmar a presença de M. tuberculosis em esfregaços de amostras respiratórias positivos para BAAR.

 

Cultura micobacteriana

Um diagnóstico definitivo de tuberculose geralmente depende do isolamento e identificação de M. tuberculosis a partir de uma amostra clínica. Na maioria das vezes, utiliza-se uma amostra de escarro obtida de um paciente com doença pulmonar. A cultura convencional de micobactérias em meio sólido requer um período de incubação de 3 a 6 semanas. O uso de meios em forma de caldo pode resultar na recuperação de uma cultura positiva com 10 a 14 de antecedência em relação à recuperação de uma cultura feita com meio sólido.67 Os meios em forma de caldo também são preferíveis por serem mais sensíveis do que os meios sólidos, embora nenhum tipo de meio permita a recuperação de todos os isolados.67,68 Sendo assim, recomenda-se que um sistema à base de caldo seja utilizado para culturas primárias de micobactéria, mas um meio sólido também deve ser inoculado.

As sondas de DNA podem ser utilizadas para identificação rápida das colônias do complexo M. tuberculosis (isto é, M. tuberculosis, M. bovis, M. africanum e M. microti) e têm substituído os exames bioquímicos na maioria dos laboratórios. As sondas comercializadas conseguem identificar o complexo M. tuberculosis, mas não diferenciam M. tuberculosis dos demais integrantes do complexo. As sondas também identificam o complexo M. avium, M. kansasii e M. gordonae. Com as sondas, é possível identificar espécies em poucas horas com quase 100% de acurácia, se um crescimento suficiente for testado. Entretanto, é necessário produzir uma cultura positiva antes que a sonda possa ser utilizada para identificação das espécies. A cromatografia líquida de alto desempenho também pode ser empregada para determinar as espécies de micobactéria, porém esta ferramenta geralmente se encontra disponível somente em grandes laboratórios de saúde pública ou em laboratórios de referência.

 

Teste de suscetibilidade

Os isolados iniciais obtidos de todos os pacientes devem ser testados quando à suscetibilidade farmacológica, com o intuito de identificar um regime antituberculoso que seja efetivo.28 Além disso, os testes de suscetibilidade farmacológica devem ser repetidos quando o paciente continua produzindo culturas de escarro positivas decorridos 3 meses de terapia adequada, ou se o paciente não estiver respondendo clinicamente à terapia. Foi proposto que os resultados do teste de suscetibilidade para os fármacos antituberculose de 1ª linha fossem relatados, em média, dentro de 28 dias após o recebimento da amostra no laboratório. Para tanto, torna-se necessário usar meios em forma de caldo tanto para a identificação como para o teste de suscetibilidade. De acordo com o National Committee for Clinical Laboratory Standards Subcommittee for Antimycobac­terial Susceptibility Testing (Subcomitê de Testes de Suscetibilidade Antimicobacteriana do Comitê Nacional de Padrões de Laboratório Clínico), os isolados de M. tuberculosis devem ser testados quanto à suscetibilidade à isoniazida (em 2 concentrações diferentes), rifampicina, etambutol e pirazinamida (ou PZA – uma única concentração de cada um dos 3 últimos).69 Este teste fornece informações abrangentes sobre a terapia inicial com 4 fármacos, recomendada para o tratamento da maioria dos pacientes com tuberculose nos Estados Unidos.

Se houver resistência à rifampicina ou a qualquer um dentre 2 fármacos de 1ª linha, o isolado deve ser testado quanto à suscetibilidade a fármacos de 2ª linha (p. ex., capreomicina, etionamida, canamicina, ofloxacina, ácido para-aminossalicílico, rifabutina e estreptomicina) e também quanto à suscetibilidade ao etambutol em uma concentração maior do que a utilizada inicialmente.69,70 O teste de fármacos de 2ª linha pode ser realizado apenas em meio sólido, de preferência utilizando o método da proporção de ágar. Os resultados podem demorar até 2 meses para serem disponibilizados.

 

Testes de amplificação de ácido nucleico (AAN)

As técnicas de AAN podem ser empregadas na identificação do DNA ou RNA micobacteriano de M. tuberculosis em amostras clínicas (p. ex., escarro ou outras amostras respiratórias) e fornecem a confirmação imediata de que o paciente está com tuberculose. O teste de AAN tem sido mais comumente utilizado para confirmar o diagnóstico de tuberculose em pacientes com esfregaço de escarro ou outra amostra respiratória positivo para BAAR. Existem 2 testes comercializados que foram aprovados pelo FDA para uso com amostras respiratórias.68,71 Os testes são rápidos (demorando menos de 6 horas) e analisam diretamente as amostras clínicas. Em amostras de escarro e outras amostras respiratórias com esfregaço positivo para BAAR, os testes de AAN apresentam sensibilidades e especificidades superiores a 95%. Nas amostras com esfregaço negativo para BAAR, a especificidade mantém-se acima de 95%, porém a sensibilidade diminui significativamente, muitas vezes para menos de 50%.24 O FDA aprovou o uso conjunto dos testes de AAN e das culturas de amostras respiratórias obtidas de pacientes que não foram tratados para tuberculose.71 Os testes de AAN têm sido realizados com amostras não respiratórias, embora não tenham sido aprovados pelo FDA para este uso. O desempenho dos testes de AAN com amostras não respiratórias é variável, enquanto a sensibilidade parece ser menor do que com a utilização de amostras respiratórias.68 Os testes AAN são particularmente úteis quando o valor preditivo positivo para M. tuberculosis de um esfregaço de escarro positivo para BAAR é baixo. Isto ocorre, por exemplo, nas circunstâncias em que a recuperação de micobactérias não tuberculosas é comum, como no caso dos pacientes infectados pelo HIV, em especial aqueles com doença avançada. Atualmente, os testes de AAN não podem ser utilizados em substituição aos métodos convencionais para o diagnóstico e tratamento da tuberculose. No caso dos pacientes internados, o esfregaço para BAAR é utilizado para avaliar a infectividade e a necessidade de instituir medidas de isolamento preventivo contra infecções transmitidas por via aérea. A cultura deve ser realizada para recuperar o isolado para realização do teste de suscetibilidade. Desta forma, o teste de AAN complementa os testes diagnósticos tradicionais, e sua utilização resulta em despesas adicionais – principalmente, em termos de gastos laboratoriais com aquisição de reagentes e horas de trabalho de técnicos. O aumento das despesas do laboratório, contudo, pode ser compensado pelas economias obtidas em outros setores do hospital ou departamento de saúde pública. Os hospitais podem ser beneficiados pela possibilidade de liberar os pacientes dos quartos de isolamento para infecção transmissível pelo ar, ainda que sejam positivos para BAAR, quando os resultados negativos dos testes de AAN mostram a ausência de tuberculose. Os testes de AAN negativos também podem ajudar a evitar terapias desnecessárias para tuberculose e podem encurtar as estadias hospitalares. Nos departamentos de saúde pública, os resultados positivos dos testes de AAN podem facilitar as investigações de contato com indivíduos que estejam com tuberculose.

 

Testes diagnósticos adicionais

Outros testes diagnósticos podem ser úteis para facilitar o diagnóstico da tuberculose. A indução do escarro por nebulização ultrassônica de salina hipertônica pode ser útil para pacientes incapazes de expectorar escarro. O rendimento de um teste com escarro induzido parece ser tão bom quanto o do teste realizado com amostras obtidas por broncoscopia com fibra óptica, sendo que o rendimento de induções repetidas pode ser superior.72,73 A broncoscopia com lavado broncoalveolar ou exame de biópsia às vezes é realizada como teste diagnóstico, especialmente quando o escarro não pode ser obtido ou no caso de pacientes que apresentam anormalidades radiográficas sugestivas de outros diagnósticos (p. ex., carcinoma broncogênico). É essencial que as amostras sejam enviadas ao laboratório de microbiologia para realização de esfregaço e cultura para BAAR, a fim de se estabelecer um diagnóstico, nestes casos.

A tipagem molecular (conhecida como DNA fingerprinting) de isolados de M. tuberculosis mostrou-se bastante útil para aumentar a compreensão acerca da epidemiologia da tuberculose. A tipagem molecular permitiu a ampliação do conhecimento acerca da dinâmica da transmissão do M. tuberculosis. Esta técnica também se mostrou útil na avaliação de pacientes que apresentaram um 2º episódio de tuberculose, pois permite diferenciar entre casos de recidiva e casos de reinfecção com uma nova cepa. A tipagem molecular é igualmente útil na avaliação de surtos e na identificação de casos de contaminação cruzada ocorridos no laboratório.8

 

Tuberculose extrapulmonar

Para estabelecer o diagnóstico de tuberculose extrapulmonar, é necessário obter amostras apropriadas para realização de coloração para BAAR, cultura para micobactérias e testes de suscetibilidade farmacológica.27,30 Dependendo das circunstâncias clínicas, estas amostras podem incluir líquido pleural; líquido pericárdico ou peritoneal; biópsia pleural, pericárdica e peritoneal; tecido oriundo de linfonodo; medula óssea; sangue; urina; tecido cerebral; ou LCE. O sangue obtido de pacientes infectados pelo HIV deve ser enviado ao laboratório para realização de cultura para BAAR, quando houver suspeita de tuberculose extrapulmonar ou disseminada. As amostras de tecidos também devem ser examinadas por microscopia, após as colorações de rotina e para BAAR, contudo a ausência de BAAR e de granulomas ou até mesmo a falha em cultivar organismos de M. tuberculosis não necessariamente excluem o diagnóstico de tuberculose. Em alguns casos, um diagnóstico provável de tuberculose é estabelecido com base nos achados epidemiológicos (p. ex., contato estreito com um caso ativo), achados clínicos e radiológicos consistentes, e um resultado positivo no TCT.

 

Nota dos Editores do MedicinaNET: um outro exame que pode ajudar no diagnóstico de tuberculose pleural e peritoneal é a adenosinadeaminase (ADA), que frequentemente se mostrará elevada nestes casos.

 

Tratamento

Princípios do tratamento da tuberculose

As metas da terapia antituberculose consistem em garantir uma cura sem recidivas, prevenir a morte do paciente, cessar a transmissão de M. tuberculosis e evitar a emergência da doença farmacorresistente.4 A terapia é iniciada com um regime multifármacos para matar os bacilos tuberculínicos rapidamente, minimizar ou prevenir o desenvolvimento de cepas de M. tuberculosis farmacorresistentes, e eliminar os organismos persistentes nos tecidos do hospedeiro para prevenir recidivas. A tuberculose ativa jamais deve ser tratada com um único fármaco, por causa do risco de emergência de resistência. Além disso, um único fármaco jamais deve ser adicionado a um regime inefetivo.

A terapia inicial para tuberculose geralmente consiste em um regime composto por 4 fármacos (isoniazida, rifampicina, PZA e etambutol) (Nota dos Editores do MedicinaNET – desde 2009 este também é o esquema adotado para a terapia inicial no Brasil) [Tabela 2]. Uma discussão detalhada sobre a farmacocinética, farmacodinâmica e as preparações disponíveis destes fármacos foge ao escopo deste capítulo, mas foram publicadas revisões que abordam estes assuntos.3,74

 

Tabela 2. Doses recomendadas e efeitos colaterais das medicações antituberculose para adultos*

Classificação

Fármaco (via)

Dose diária (dose diária máxima)

Dose administrada 2 x/semana (dose máxima)

Dose administrada 3 x/semana (dose máxima†

Efeitos colaterais

Fármacos de 1ª linha

Isoniazida (p.o., IM, IV)

5 mg/kg (300 mg)

15 mg/kg (900 mg)

15 mg/kg (900 mg)

Elevação dos níveis de enzimas hepáticas, hepatite, neuropatia periférica, efeitos sob oSNC, erupções.

Rifampicina (p.o., IV)

10 mg/kg (600 mg)

10 mg/kg (600 mg)

10 mg/kg (600 mg)

Descoloração alaranjada das secreções e da urina, perturbação GI, hepatite, toxicidade imunomediada (p. ex., trombocitopenia, insuficiência renal), sintomas semelhantes aos da gripe, muitas interações farmacológicas, erupções.

Rifabutina (p.o.)

5 mg/kg (300 mg)

5 mg/kg (300 mg)

5 mg/kg (300 mg)

Similares aos efeitos adversos da rifampicina; menos interações farmacológicas.

PZA (p.o.)

40 a 55 kg: 1.000 mg
56 a 75 kg: 1.500 mg
76 a 90 kg: 2.000 mg

40 a 55 kg: 2.000 mg
56 a 75 kg: 3.000 mg
76 a 90 kg: 4.000 mg

40 a 55 kg: 1.500 mg
56 a 75 kg: 2.500 mg
76 a 90 kg: 3.000 mg

Perturbação GI; hepatite; hiperuricemia; artralgias.

Etambutol (p.o.)

40 a 55 kg:

800 mg

56 a 75 kg: 1.200 mg

76 a 90 kg: 1.600 mg

40 a 55 kg: 2.000 mg
56 a 75 kg: 2.800 mg
76 a 90 kg: 4.000 mg

40 a 55 kg: 1.200 mg
56 a 75 kg: 2.000 mg
76 a 90 kg: 2.400 mg

Neurite óptica.

Fármacos de 2ª linha

Cicloserina (p.o.)

10 a 15 mg/kg em 2 doses (1 g em 2 doses)§

Não há dados que sustentem o uso intermitente.

Não há dados que sustentem o uso intermitente.

Psicose, convulsões, depressão.

Etionamida (p.o.)

15 a 20 mg/kg (1 g) na hora de dormir, com as refeições ou em 2 doses divididas

Não há dados que sustentem o uso intermitente.

Não há dados que sustentem o uso intermitente.

Perturbação GI, hepatotoxicidade, hipotireoidismo, paladar metálico, distensão abdominal pelo acúmulo de gases.

Estreptomicina (IV, IM)

15 mg/kg (1 g); 10 mg/kg para pacientes > 59 anos (750 mg)??

15 mg/kg (1 g); 10 mg/kg para pacientes > 59 anos (750 mg)??

15 mg/kg (1 g); 10 mg/kg para pacientes > 59 anos (750 mg)??

Ototoxicidade (perda da audição, disfunção vestibular), nefrotoxicidade.

Amicacina-canamicina (IV, IM)

15 mg/kg (1 g); 10 mg/kg para pacientes > 59 anos (750 mg)??

15 mg/kg (1 g); 10 mg/kg para pacientes > 59 anos (750 mg)??

15 mg/kg (1 g); 10 mg/kg para pacientes > 59 anos (750 mg)??

Ototoxicidade (perda da audição, disfunção vestibular), nefrotoxicidade.

Capreomicina (IV, IM)

15 mg/kg (1 g); 10 mg/kg para pacientes > 59 anos (750 mg)??

15 mg/kg (1 g); 10 mg/kg para pacientes > 59 anos (750 mg)??

15 mg/kg (1 g); 10 mg/kg para pacientes > 59 anos (750 mg)??

Ototoxicidade (perda da audição, disfunção vestibular), nefrotoxicidade, hipocalemia, hipomagnesemia, eosinofilia.

Ácido para-aminossalicílico (PAS) (p.o., IV)

8 a 12 g em 2 a 3 doses

Não há dados que sustentem o uso intermitente.

Não há dados que sustentem o uso intermitente.

Perturbação GI, hipersensibilidade, hepatotoxicidade.

Levofloxacina (p.o., IV)

500 a 1.000 mg

Não há dados que sustentem o uso intermitente.

Não há dados que sustentem o uso intermitente.

Perturbação GI, tontura, dano à cartilagem (doses altas).

Moxifloxacina (p.o., IV)

400 mg

Não há dados que sustentem o uso intermitente.

Não há dados que sustentem o uso intermitente.

Perturbação GI, tontura, dano à cartilagem (doses altas).

Gatifloxacina (p.o., IV)

400 mg

Não há dados que sustentem o uso intermitente.

Não há dados que sustentem o uso intermitente.

Perturbação GI, tontura, dano à cartilagem (doses altas).

*Veja na Tabela 3 os regimes recomendados.

Deve ser administrado somente no tratamento diretamente observado (TDO).

As quantificações dos níveis séricos de cicloserina são frequentemente utilizadas na otimização das doses para pacientes individuais. A meta é atingir um pico de concentração de 20 a 35 mg/dL.

??A dose habitual é 750 a 1.000 mg, administrada como uma dose única durante 5 a 7 dias/semana. Esta frequência é reduzida para 2 a 3 dias/semana, após os primeiros 2 a 4 meses ou após a conversão da cultura, dependendo da eficácia dos outros fármacos do regime.

GI = gastrintestinal; IM = via intramuscular; IV = via intravenosa; p.o. = via oral; PZA = pirazinamida; SNC = sistema nervoso central.

 

A tuberculose requer tratamento prolongado. A duração mínima da terapia no tratamento da tuberculose farmacossensível é 6 a 9 meses, utilizando um regime à base de rifampicina (conhecida como terapia de curta duração). Cursos de terapia mais prolongados são necessários em casos de tuberculose farmacorresistente, em especial diante da doença resistente a múltiplos fármacos (isto é, causada por M. tuberculosis resistente ao menos à isoniazida e rifampicina). O tratamento da tuberculose compreende 2 etapas: iniciação (também conhecida como fase bactericida ou intensiva) e continuação (também chamada de fase de esterilização subsequente). As fases refletem a atual compreensão acerca da patofisiologia da tuberculose. Acredita-se que existam 3 subpopulações distintas de M. tuberculosis em um hospedeiro tuberculoso.74 A primeira e maior destas subpopulações consiste nos organismos extracelulares de crescimento rápido, que residem principalmente nas cavidades bem oxigenadas (abscessos) e contém 107 a 108 organismos. A segunda subpopulação reside junto às lesões pouco oxigenadas, fechadas, sólidas e caseosas (p. ex., granulomas não caseosos), e contém 104 a 105 organismos. Acredita-se que estes organismos estejam em estado semidormente e apresentem apenas explosões intermitentes de atividade metabólica. A terceira subpopulação é constituída de um pequeno número de organismos (menos de 104 a 105) e parece estar em estado semidormente junto aos ambientes acídicos – tanto intracelulares (p. ex., nos macrófagos) como extracelulares, junto a áreas de inflamação ativa e necrose recente.

A iniciação do tratamento da tuberculose geralmente é feita com um regime de 4 fármacos, que consistem em isoniazida, rifampicina, PZA e etambutol. A isoniazida e a rifampicina constituem os fármacos antituberculose mais importantes, que representam a base da terapia. A PZA é importante como fármaco de 1ª linha, sendo um componente necessário da chamada terapia de curta de duração (isto é, 6 a 9 meses). Dentre estes agentes, a isoniazida é o mais potente para destruir os bacilos de M. tuberculosis que se multiplicam rapidamente (isto é, os organismos da primeira subpopulação), durante a parte inicial da terapia – ou seja, este fármaco exerce a atividade bactericida inicial. A rifampicina e o etambutol apresentam atividade bactericida menor do que a da isoniazida, porém significativamente maior do que a ação bactericida da PZA. Esta, por sua vez, exerce fraca ação bactericida inicial durante as primeiras 2 semanas de tratamento. O uso de fármacos que apresentam atividade bactericida inicial potente diminui as chances de desenvolvimento de resistência.

A população de bacilos de divisão rápida (isto é, a primeira subpopulação) é eliminada no início da terapia efetiva, de tal modo que após 2 meses de tratamento cerca de 80% dos pacientes apresentam culturas negativas. As subpopulações remanescentes de M. tuberculosis (isto é, a segunda e a terceira) são responsáveis pelos casos de falha terapêutica e recidivas, além de serem o motivo pelo qual a terapia prolongada se faz necessária para erradicação. Para a fase de continuação da terapia, os fármacos antituberculose são selecionados com base em sua atividade esterilizante, que é definida pela habilidade do fármaco em matar os bacilos, principalmente da segunda e terceira subpopulações. O uso de fármacos dotados de uma boa atividade esterilizante é essencial para a terapia de curta duração (p. ex., regimes de 6 meses). A rifampicina e a PZA possuem as maiores atividades esterilizantes, seguidas pela isoniazida e estreptomicina. A atividade esterilizante da rifampicina persiste ao longo de todo o curso terapêutico. Entretanto, a atividade esterilizante da PZA é observada principalmente durante os primeiros 2 meses de terapia.

 

Tratamento diretamente observado (TDO)

O tratamento bem-sucedido da tuberculose depende não só da escolha correta dos fármacos antimicobacterianos como também do fornecimento destes fármacos junto à estrutura clínica e social, com base nas condições individuais de cada paciente.3 Além disso, o tratamento da tuberculose difere bastante do tratamento de outras doenças, devido às implicações de saúde pública desta infecção. Independentemente de o médico prestar atendimento no contexto da prática privada ou por um programa de saúde pública, este profissional possui a dupla responsabilidade de selecionar um regime apropriado e garantir que o tratamento seja concluído.3 Por este motivo, a TDO é recomendada para todos os pacientes com tuberculose, uma vez que ajuda a maximizar as taxas de conclusão do tratamento [Figura 6], diminui o risco de emergência de resistência e aumenta o controle da tuberculose.73,76 A TDO geralmente é fornecida pelas agências de saúde pública.

 

 

Figura 6. Impacto do tratamento diretamente observado (TDO) sobre as taxas de conclusão da terapia para tuberculose pulmonar.74 As taxas de conclusão médias foram da ordem de 61,4% na terapia não supervisionada; 78,6% para TDO modificado (isto é, TDO inicial de internação seguido de uma variedade de estratégias ambulatoriais, incluindo a autoadministração de medicamentos); 86,3% para TDO; e 91% para TDO melhorado (ou seja, TDO com múltiplos incentivos e capacitadores).

 

Início da terapia

A decisão de iniciar a quimioterapia com agentes antituberculose combinados (p. ex., um regime composto por 4 fármacos) deve basear-se nas informações epidemiológicas, nos achados clínicos, patológicos e radiográficos e e nos resultados do exame microscópico de esfregaços de escarro corados para BAAR (ou de outras amostras diagnósticas, conforme a conveniência) e das culturas para micobactérias.3 Considerando que M. tuberculosis é um organismo de crescimento relativamente lento e que as culturas demoram até 4 a 5 semanas para se tornarem positivas, torna-se necessário instituir uma terapia empírica com um regime multifármacos apropriado diante de uma forte suspeita clínica de doença ativa. A terapia deve ser iniciada antes da confirmação por cultura e, em alguns casos, antes de serem conhecidos os resultados do exame microscópico do esfregaço para BAAR. Os testes de AAN [ver Testes de amplificação de ácido nucleico, anteriormente] podem ser úteis em casos selecionados, porque fornecem um diagnóstico definitivo imediato (p. ex., confirmação de um esfregaço de amostra respiratória positivo para BAAR). O limiar para iniciação da terapia empírica deve ser baixo nos casos de pacientes com formas potencialmente prejudiciais à vida e que podem evoluir rápido, como meningite tuberculosa, pericardite ou doença miliar.

 

Regimes de tratamento

As diretrizes publicadas pela American Thoracic Society (ATS), CDC e Infectious Diseases Society of America (IDSA) destacam os regimes terapêuticos recomendados para uso nos Estados Unidos e em outros países industrializados [Tabela 3]. As recomendações são graduadas e baseadas em evidências, utilizando o sistema de classificação da IDSA-United States Public Health Service.

 

Tabela 3. Diretrizes para o tratamento da tuberculose pulmonar farmacossensível em adultos*3

Regime

Fase Inicial

Fase de Continuação

Faixa de Dosagem Total (Duração Mínima)

Classificação/Evidência†

Fármacos

Intervalo

Regime

Fármacos

Intervalo

Pacientes HIV-Negativos

Pacientes HIV-Positivos

1

Isoniazida + Rifampicina + PZA + Etambutol

Diário ou 5 dias/semana durante 8 semanas

1a

Isoniazida + rifampicina

Diário ou 5 dias/semana durante 18 semanas 2 x/semana durante 18 semanas

182 a 130 (26 semanas)

A/I

A/II

1b

Isoniazida + rifampicina

1 x/semana durante 18 semanas

92 a 76 (26 semanas)

A/I

A/II§

1c

Isoniazida + rifapentinaII

 

74 a 58 (26 semanas)

B/I

E/I

2

Isoniazida + Rifampicina + PZA + Etambutol

Diário ou 5 dias/semana durante 2 semanas, em seguida 2 x/semana durante 6 semanas

2a

Isoniazida + rifampicina

2 x/semana durante 18 semanas

62 a 58 (26 semanas)

A/II

B/II§

2b

Isoniazida + rifapentinaII

1 x/semana durante 18 semanas

44 a 40 (26 semanas)

B/I

B/II

3

Isoniazida + Rifampicina + PZA + Etambutol

3 x/semana durante 8 semanas

3a

Isoniazida + rifampicina

3 x/semana durante 18 semanas

78 (26 semanas)

B/I

B/II

4

Isoniazida + Rifampicina + Etambutol

Diário ou 5 dias/semanadurante 8 semanas

4a

Isoniazida + rifampicina

Diário ou 5 dias/semana durante 31 semanas

273 a 195 (39 semanas)

C/I

C/II

4b

Isoniazida + rifampicina

2 x/semana durante 31 semanas

118 a 102 (39 semanas)

C/I

C/II

*Da American Thoracic Society (ATS), Centers for Disease Control and Prevention (CDC) e Infectious Diseases Society of America (IDSA) [ver as dosagens na Tabela 2].

Níveis de classificação: A = regime preferido; B = alternativa aceitável; C = quando A e B não podem ser instituídos; D = geralmente não pode ser instituído; E = jamais deve ser instituído. Níveis de evidência: I = estudo clínico randomizado; II = dados fornecidos por estudos clínicos não randomizados ou que foram conduzidos em outras populações; III = opinião dos especialistas.

A administração durante 5 dias/semana é sempre realizada sob tratamento diretamente observado (TDO); a classificação dos regimes de 5 dias/semana é A/III.

§Não recomendado para pacientes HIV-positivos com contagens de células T CD4+ < 100 células/mcL.

IIDeve ser utilizado somente em casos de pacientes HIV-negativos, cujos esfregaços de escarro resultem negativos após 2 meses de terapia e que não apresentem cavitação na radiografia torácica inicial. Para os pacientes iniciados neste regime, cujas culturas realizadas com amostras de 2 meses resultem positivas, o tratamento deve ser estendido por mais 3 meses.

PZA = pirazinamida.

 

Doença pulmonar farmacossuscetível

Quando os testes confirmam a farmacossuscetibilidade em pacientes iniciados em um regime empírico de 4 fármacos (p. ex., isoniazida, rifampicina, PZA e etambutol) para tratamento de doença pulmonar, é possível modificar a terapia de maneira condizente [Tabela 3 e a Figura 7]. O PZA pode ser descontinuado após 2 meses de terapia (ou seja, ao final da fase de iniciação). O etambutol também pode ser descontinuado após 2 meses de terapia ou assim que a suscetibilidade farmacológica for confirmada. A isoniazida e a rifampicina são mantidas durante a fase de continuação (por mais 4 meses), durante um período mínimo de 6 meses de terapia. Os pacientes que apresentam alto risco de sofrerem recidivas incluem aqueles com tuberculose pulmonar cavitária cujas culturas continuam positivas decorridos 2 meses de terapia.77 Para estes pacientes, a fase de continuação do tratamento deve ser estendida por mais 3 meses (de modo que a duração total da fase de continuação seja 7 meses, e a da terapia integral, 9 meses).

 

 

Figura 7. Tratamento da tuberculose pulmonar farmacossuscetível.54 Quando a tuberculose é comprovada ou fortemente suspeita, recomenda-se o uso de isoniazida, rifampicina, pirazinamida (PZA) e etambutol durante o período de 2 meses correspondente à fase de iniciação do tratamento. O etambutol pode ser descontinuado, se o teste de suscetibilidade farmacológica indicar a ausência de farmacorresistência. A PZA também pode ser descontinuada após 2 meses. Decorridos 2 meses de tratamento, são realizados uma cultura e um esfregaço de escarro para detecção de bacilos acidorresistentes (BAAR). A duração da fase de continuação do tratamento depende da presença ou ausência de cavitação na radiografia torácica inicial, dos resultados dos testes realizados após 2 meses e da condição de infecção por HIV do paciente. Para os pacientes HIV-negativos, sem cavitação observada nas radiografias torácicas iniciais e com esfregaços para BAAR negativos após 2 meses de terapia, a fase de continuação pode consistir em uma dosagem semanal de isoniazida e rifapentina, ou em 1 dose diária ou 2 doses semanais de isoniazida e rifampicina, durante um período total de 6 meses de tratamento. Em casos de pacientes tratados com isoniazida e rifapentina cujas culturas resultam positivas após 2 meses, o tratamento deve ser estendido por mais 3 meses, de modo que a duração total do tratamento seja de 9 meses. Os pacientes infectados pelo HIV e cujas contagens de células T CD4+ estejam abaixo de 100/mcL devem receber isoniazida e rifampicina 1 vez/dia ou 3 vezes/semana durante a fase de continuação. A rifapentina não deve ser utilizada por pacientes HIV-positivos ou por pacientes com tuberculose extrapulmonar.

 

Além da duração total da terapia, o número de doses concluídas é importante para o sucesso do tratamento. As doses devem ser contadas e acompanhadas, a fim de garantir a administração da quantidade correta de medicação. A falta de aderência à terapia com agentes antituberculose constitui a causa mais comum de falha terapêutica, recidivas e emergência de resistência farmacológica. Foi demonstrado que o TDO melhora as taxas de conclusão e os resultados, devendo ser considerada o padrão da terapia [Figura 6].3 A doença farmacossensível pode ser tratada com sucesso por meio da terapia antituberculose administrada de maneira intermitente (p. ex., 2 a 3 vezes/semana), em especial durante a fase de continuação. Esta tática facilita o acompanhamento da terapia e, assim, ajuda a melhorar os resultados. A terapia intermitente (p. ex., terapia administrada 2 a 3 vezes/semana) deve ser instituída por meio da TDO, tão somente aos pacientes com doença farmacossensível [Tabela 3].

 

Pacientes infectados pelo HIV

Como a tuberculose pode ser a doença que leva os pacientes infectados pelo HIV a procurarem atendimento junto ao sistema de assistência médica pela primeira vez, todos os pacientes diagnosticados com tuberculose devem ter oportunidade de (e serem intensamente incentivados a) se submeter ao exame sorológico para HIV.3 O tratamento da tuberculose destinado aos pacientes coinfectados pelo HIV é similar ao tratamento instituído aos paciente soronegativos para o vírus, exceto quanto a 2 aspectos. Primeiro: os pacientes infectados pelo HIV não deve ser tratados com uma dose semanal de isoniazida-rifapentina durante a fase de continuação. Este regime é reservado para pacientes soronegativos para HIV altamente selecionados, que não têm doença cavitária. No caso dos pacientes infectados pelo HIV, o risco de recidiva associado ao uso deste regime aumenta e atinge níveis inaceitáveis. As recidivas, quando ocorrem, frequentemente envolvem os organismos que adquiriram resistência à rifamicina.78 Segundo: os pacientes infetados pelo HIV cujas contagens de células T CD4+ estejam abaixo de 100/mcL não devem receber os regimes intermitentes com 2 doses semanais (p. ex., isoniazida-rifampicina ou isoniazida-rifabutina), pois a resistência adquirida à rifamicina também foi relatada nestes casos.3,79 De fato, os pacientes infectados pelo HIV e com baixas contagens de células T CD4+ devem receber uma terapia com doses de 1 vez/dia ou 3 vezes/semana.3 Os pacientes com infecção por HIV que apresentam tuberculose pulmonar farmacossensível geralmente podem ser tratados durante 6 meses [Tabela 3]. Para os pacientes com infecção por HIV e tuberculose que respondam lentamente à terapia ou apresentem uma resposta subótima (p. ex., indivíduos com culturas positivas após 2 meses de terapia), foi sugerido o prolongamento da fase de continuação para 7 meses (duração total de 9 meses de tratamento).3

Nos Estados Unidos, a maioria dos pacientes com tuberculose infectados pelo HIV apresenta imunossupressão em estágio avançado e níveis plasmáticos elevados de RNA de HIV, no momento do diagnóstico.80 Assim, estes pacientes atendem aos critérios para terapia antirretroviral.81 Além disso, a instituição da terapia antirretroviral durante o tratamento da tuberculose em indivíduos com infecção pelo HIV pode melhorar os resultados do tratamento da tuberculose.3,82 Contudo, é necessário haver uma aderência rigorosa à terapia antirretroviral para que seja promovida uma resposta virológica contínua. Ademais, o uso da terapia antirretroviral por pacientes infectados pelo HIV com tuberculose é agravado pelos perfis de toxicidade sobrepostos de alguns agentes antituberculose e antirretrovirais, bem como pelas complexas interações farmacológicas e pela ocorrência de reações paradoxais ou de imunorreconstituição.

As reações paradoxais ou de imunorreconstituição são caracterizadas pela exacerbação dos sinais e sintomas ou pelas manifestações radiográficas da tuberculose. Estas reações são mais comuns em pacientes infectados pelo HIV que foram iniciados na terapia antirretroviral ainda no início do curso da terapia antituberculose.83 Portanto, embora não existam dados indicando o melhor momento para iniciar a terapia antirretroviral, alguns especialistas recomendam atrasar sua iniciação, quando possível, até que o paciente tenha recebido 1 a 2 meses de terapia antituberculose.3

O uso da terapia antirretroviral durante o tratamento da tuberculose é complicado tanto para o paciente como para o médico. Por isso, é preciso que a terapia seja estreitamente coordenada entre os médicos responsáveis pelo tratamento de cada doença. A interação entre a rifampicina (e outras rifamicinas) e os agentes antirretrovirais, especialmente os inibidores de protease, constitui uma das principais preocupações e representa um desafio para o tratamento dos pacientes com infecção por HIV e tuberculose. Como as rifamicinas induzem o sistema enzimático do citocromo P-450 3A hepático, seu uso provoca diminuição dos níveis séricos de uma variedade de fármacos – em alguns casos, atingindo faixas não terapêuticas. Foi descrita uma longa lista de interações fármaco-fármaco clinicamente significativas, envolvendo as rifamicinas, incluindo as interações com inibidores de proteases e inibidores de transcriptase reversa não nucleotídicos. Em geral, não ocorrem interações fármaco-fármaco significativas com inibidores nucleotídicos de transcriptase reversa (INTR) [ver HIV e Aids]. A rifampicina é o indutor mais potente do citocromo P-450, seguida pela rifapentina e rifabutina. Ao contrário, os inibidores de protease são inibidores do citocromo P-450 que elevam os níveis de rifabutina a concentrações potencialmente tóxicas e requerem modificações da dosagem. A rifampicina não pode ser administrada com a maioria dos inibidores de protease, pois seu uso faz com que os níveis séricos destes agentes se tornem baixos. Em comparação à rifampicina, a rifabutina promove uma diminuição menos intensa dos níveis séricos destes fármacos e, portanto, pode ser utilizada com alguns inibidores de proteases.

As possíveis opções disponíveis para o tratamento da tuberculose na infecção pelo HIV são as seguintes: (1) uso de um regime à base de rifampicina, que pode ser administrada a pacientes que estejam recebendo terapia antirretroviral com INTR e efavirenz; (2) substituição da rifabutina pela rifampicina em um regime multifármacos, quando o paciente estiver recebendo terapia antirretroviral com inibidor de protease; (3) uso de rifampicina em regime multifármacos, quando a terapia antirretroviral não puder ser instituída; e (4) uso de um regime que não seja à base de rifamicina, para pacientes sob terapia com fármacos antirretrovirais, entre os quais os inibidores de protease. Apesar de potencialmente poderem evitar as interações fármaco-fármaco, os regimes que não incluem uma rifamicina não são recomendados para pacientes infectados pelo HIV, devido aos relatos de resultados piores.80

É preciso enfatizar que as recomendações para o uso das terapias antirretrovirais em casos de pacientes infectados pelo HIV com tuberculose continuam a evoluir. As últimas recomendações e informações, incluindo os regimes antirretrovirais aceitáveis e os ajustes de dosagem necessários, são disponibilizadas pelo CDC na internet (www.cdc.gov/nchstp/tb/TB_HIV_Drugs/TOC.htm).84

 

Tuberculose extrapulmonar

Os princípios básicos subjacentes ao tratamento da tuberculose pulmonar também se aplicam às formas extrapulmonares da doença. Um curso de terapia de 6 meses é recomendado para o tratamento da tuberculose com envolvimento de qualquer sítio, exceto das meninges. Para casos de envolvimento das meninges, recomenda-se um curso terapêutico de 9 a 12 meses. O prolongamento da terapia também deve ser considerado em casos de pacientes com tuberculose que respondem lentamente ao tratamento, seja qual for o sítio afetado.

A adição de corticosteroides é recomendada para pacientes com pericardite e meningite tuberculosa, porque resulta na melhora do resultado e diminui a mortalidade.3,85,86 Foram desenvolvidas diretrizes baseadas em evidência para o tratamento da tuberculose extrapulmonar e uso auxiliar dos corticosteroides [Tabela 4]. Os corticosteroides devem ser administrados para tratamento da pericardite tuberculosa durante as primeiras 11 semanas de terapia antituberculose. No entanto, os corticosteroides não diminuem o risco de desenvolvimento de pericardite constritiva. Para os pacientes com meningite tuberculosa, recomenda-se o uso adjuvante da dexametasona.

 

Tabela 4. Diretrizes baseadas em evidência para duração da terapia para tuberculose extrapulmonar farmacossuscetível e uso adjuvante de corticosteroides*3,85

Localização

Duração da Terapia Antimicrobiana (Classificação)

Corticosteroides Adjuvantes (Classificação)

Regimes de Corticosteroides

Linfonodo

6 meses (A/I)

Não recomendado (D/III)

Pericardite: prednisona, 60 mg/dia, semanas 1 a 4; 30 mg/dia, semanas 5 a 8; 15 mg/dia, semanas 9 a 10; 5 mg/dia, semana 11.

Osso e articulação

6 a 9 meses (A/I)

Não recomendado (D/III)

 

Doença pleural

6 meses (A/II)

Não recomendado (D/III)

 

Pericardite

6 meses (A/II)

Fortemente recomendado (A/I)

 

SNC, incluindo a meningite

9 a 12 meses (B/II)

Fortemente recomendado (A/I)

Meningite: dexametasona por 6 semanas; em crianças < 25 kg, 8 mg/dia × 3 semanas; em crianças > 25 kg e em adultos, 12 mg/dia × 3 semanas; em todos os pacientes, a dose é afunilada no decorrer das próximas 3 semanas.

Doença disseminada

6 meses (A/II)

Não recomendado (D/III)

 

Geniturinária

6 meses (A/II)

Não recomendado (D/III)

 

Peritoneal

6 meses (A/II)

Não recomendado (D/III)

 

*A duração preferencial da terapia para tuberculose extrapulmonar causada por organismos farmacorresistentes é desconhecida.

Níveis de classificação: A = regime preferido; B = alternativa aceitável; C = quando A e B não podem ser instituídos; D = geralmente não pode ser instituído; E = jamais deve ser instituído. Níveis de evidência: I = estudo clínico randomizado; II = dados fornecidos por estudos clínicos não randomizados ou que foram conduzidos em outras populações; III = opinião dos especialistas.

SNC = sistema nervoso central.

 

Tuberculose em mulheres grávidas

A tuberculose descoberta durante a gestação deve ser tratada sem demora. Como a tuberculose pode ser transmitida para o feto, o tratamento da gestante deve ser iniciado sempre que as chances de doença materna serem moderadas a altas.

O regime de tratamento inicial para gestantes consiste na administração de isoniazida, rifampicina e etambutol. A possibilidade de incluir a PZA no regime inicial também deve ser considerada: a PZA não tem sido amplamente utilizada nos Estados Unidos com a finalidade de tratar gestantes com tuberculose, porém seu uso é recomendado para estes casos pela OMS e pela International Union Against Tuberculosis and Lung Disease, bem como por algumas agências de saúde pública americanas.3,87 A PZA é recomendada para uso em todos os casos de pacientes grávidas infectadas pelo HIV e de pacientes grávidas consideradas sujeitas a um alto risco de desevolvimento de tuberculose farmacorresistente (resultados do teste de suscetibilidade pendentes). Se a PZA não for incluída no regime, a duração mínima do tratamento é de 9 meses. A suplementação com 25 a 50 mg de piridoxina/dia (vitamina B6) é indicada para todas as gestantes que estejam tomando isoniazida, com o objetivo de prevenir o desenvolvimento de neuropatia periférica. Os aminoglicosídeos e as fluoroquinolonas devem ser evitados durante a gestação, devido aos potenciais efeitos adversos sobre o feto.

 

Tuberculose farmacorresistente

O tratamento da tuberculose farmacorresistente, em especial da TB-MFR, é bastante desafiador e deve ser feito diretamente ou sob consultas intensivas com um especialista no assunto. Foram desenvolvidas recomendações para o tratamento da tuberculose farmacorresistente [Tabela 5]. O tratamento da resistência isolada à isoniazida pode ser feito pela instituição de um regime diário à base de rifampicina, PZA e etambutol. O tratamento da resistência isolada à rifampicina requer no mínimo 12 meses de terapia com um regime à base de fármacos como isoniazida, PZA, etambutol e uma fluoroquinolona. O tratamento da TB-MFR (resistência à isoniazida e também à rifampicina) exige 18 a 24 meses de terapia, dependendo do padrão de resistência integral, e está associado a morbidade e mortalidade significativamente mais altas do que aquelas observadas na doença farmacossuscetível. O tratamento da TB-MFR requer o uso de fármacos de 2ª linha, que apresentam menor atividade in vitro e toxicidade significativamente maior do que os fármacos de 1ª linha [Tabela 2].

 

Tabela 5. Potenciais regimes de tratamento para a tuberculose farmacorresistente

Padrão de Resistência Farmacológica

Regime Sugerido (Escolha Alternativa)

Duração do Tratamento (Meses)

Comentários

Isoniazida (± estreptomicina)

Rifampicina, PZA, etambutol; a adição de uma fluoroquinolona* pode fortalecer o regime para paciente com doença extensiva.

6

Um regime de 6 meses está associado a uma taxa de sucesso = 95%.

Rifampicina

Isoniazida, etambutol e uma fluoroquinolona,* acrescida de PZA durante os primeiros 2 meses; um agente injetável pode ser incluído durante os primeiros 2 a 3 meses, em casos de pacientes com doença extensiva.

12 a 18

O uso de isoniazida, PZA e estreptomicina durante 9 meses constitui um regime alternativo. Entretanto, a terapia prolongada com um agente injetável pode ser inviável ou indesejável, sendo que um regime totalmente oral deve ser igualmente efetivo. Alguns especialistas mantêm o curso de PZA ao longo de toda a terapia.

Isoniazida e rifampicina (± estreptomicina)

Uma fluoroquinolona,* PZA, etambutol e um agente injetável, ± agente alternativo.

18 a 24

É necessário instituir um tratamento prolongado para diminuir o risco de recaída; no caso de pacientes com doença extensiva, a adição de uma agente alternativo pode ser uma medida prudente para diminuir o risco de aquisição de farmacorresistência. Considerar a possibilidade de realização de uma cirurgia de ressecção, como medida auxiliar à quimioterapia.

Isoniazida, rifampicina (± estreptomicina) e etambutol ou PZA

Uma fluoroquinolona* (etambutol ou PZA, quando ativa), agente injetável e dois agentes alternativos.

24

Usar os agentes de 1ª linha aos quais a cepa é suscetível. Adicionar 2 ou mais agentes alternativos, em casos de pacientes com doença extensiva. Considerar uma possível cirurgia para ressecção, como medida auxiliar à quimioterapia.

Nota: o tratamento da tuberculose farmacorresistente deve ser realizado diretamente ou sob consulta intensiva com um médico especializado e experiente no tratamento de doenças resistentes a fármacos [ver as dosagens na Tabela 2].

*Exemplificando, levofloxacina, moxifloxacina, gatifloxacina.

Os agentes injetáveis podem incluir os aminoglicosídeos (estreptomicina, amicacina ou canamicina) ou o polipeptídeo capreomicina.

Os agentes alternativos são a etionamida, cicloserina, ácido para-aminossalicílico, claritromicina, amoxicilina-clavulanato e linezolida.

PZA = pirazinamida.

 

Os erros comuns que levam à emergência da resistência farmacológica incluem a adição de um único fármaco a um regime inefetivo, falha em identificar uma resistência farmacológica preexistente ou adquirida, iniciação de um regime primário inadequado, falha em identificar e resolver o problema da falta de complacência, e uso da monoterapia para doença ativa (nos casos em que a terapia para tuberculose latente foi prescrita, mas a doença ativa estava presente).88 Em casos de pacientes com suspeita de TB-MFR (p. ex., aqueles que falham em concluir um regime inicial ou que seguem a terapia de maneira errada, ou indivíduos recentemente expostos a um caso de TB-MFR, ou os pacientes que vivem em áreas de risco extremamente alto), o médico deve considerar a possibilidade de iniciar a terapia com regimes empíricos estendidos, enquanto espera pelos resultados da cultura. Isto se aplica especialmente aos casos de pacientes com doença pulmonar extensiva ou doença extrapulmonar, como a meningite tuberculosa ou a doença miliar. A TB-MFR comprovada requer tratamento com pelo menos 4 fármacos (e mais 1 fármaco extra, se possível) aos quais os organismos sejam suscetíveis, como 3 fármacos orais e 1 agente injetável [Tabela 5].

O papel da cirurgia no tratamento da TB-MFR ainda não foi avaliado por estudos randomizados, mas alguns especialistas acreditam que o procedimento cirúrgico seja benéfico em casos selecionados. Em uma série de casos, a ressecção cirúrgica aliada à terapia com fluoroquinolona foi associada à melhora dos resultados clínicos e microbiológicos de 205 pacientes com TB-MFR.89 A cirurgia deve ser adiada até que o paciente tenha concluído vários meses de quimioterapia intensiva; e deve ser realizada por um cirurgião experiente.3

 

Monitoramento da resposta ao tratamento

Em casos de pacientes submetidos ao tratamento da tuberculose pulmonar, deve ser obtida uma cultura e um esfregaço de escarro para detecção de BAAR pelo menos a cada mês, até que 2 culturas consecutivas de amostra resultem negativas.3 É essencial realizar uma cultura e um esfregaço de escarro para BAAR após 2 meses de terapia, devido ao valor destes exames na previsão do risco de recaída. Os testes de suscetibilidade farmacológica devem ser repetidos com isolados de M. tuberculosis obtidos de pacientes cujas culturas tenham resultado positivas após 3 meses de tratamento.

Em casos de pacientes com tuberculose pulmonar, uma radiografia torácica repetida deve ser obtida após 2 meses de terapia. A obtenção de radiografias com maior frequência não é indicada. Entretanto, uma radiografia torácica obtida no momento da conclusão da terapia pode ser útil para fornecer informações basais para fins de comparação com as chapas obtidas subsequentemente.

O monitoramento bacteriológico é mais difícil no caso de pacientes com doença extrapulmonar. Nestes casos, é comum haver necessidade de se avaliar clinicamente a resposta ao tratamento, dada a inviabilidade da obtenção das culturas de seguimento.

Todos os pacientes submetidos ao tratamento da tuberculose devem ser avaliados mensalmente. Em cada consulta, estes pacientes devem passar por uma avaliação clínica, com o objetivo de identificar possíveis efeitos colaterais dos medicamentos antituberculose e avaliar a aderência. Testes de função hepática basal, determinação dos níveis de creatinina e contagem de plaquetas devem ser obtidos de todos os pacientes. Para aqueles que estejam tomando agentes antituberculose de 1ª linha, as diretrizes do ATS/CDC/IDSA não recomendam a realização dos testes de função hepática ou renal mensais durante o tratamento, a menos que haja anormalidades basais ou motivos clínicos para sua obtenção.3 Os pacientes que tomam etambutol devem ser interrogados mensalmente quanto à ocorrência de perturbações visuais. A realização mensal de testes de acuidade visual e visão colorida é recomendada para os pacientes tratados com dosagens superiores a 20 mg/kg/dia ou para aqueles que necessitem de mais de 2 meses de terapia com etambutol.

 

Investigação de contato e relatos de casos de tuberculose

Nos Estados Unidos, os médicos são obrigados por lei a relatar os casos de tuberculose às agências de saúde pública locais. Em alguns hospitais, esta tarefa é realizada pelo departamento de controle de infecções, porém o médico deve garantir que o caso seja relatado de maneira diligente, para que o departamento de saúde local entre em contato com o paciente ainda durante o período de internação. Isto deve assegurar que o paciente não seja perdido para fins de seguimento após receber alta. O plano de liberação deve ser elaborado em forma de colaboração, com envolvimento do departamento de saúde pública, o qual, por sua vez, deve dispor de recursos e capacidade de fornecer TDO aos pacientes com tuberculose, no contexto ambulatorial. A agência de saúde pública local é responsável pela condução de uma investigação de contato, com o objetivo de identificar outros indivíduos que foram expostos a um paciente infectado (p. ex., em casa, no trabalho e em outros cenários sociais). Isto pode levar à identificação de novos contatos infectados, para os quais o tratamento da tuberculose latente seja prioritário, bem como a outras causas em potencial. Além disso, quando o paciente é uma criança, a investigação de contato pode levar à identificação de um caso-fonte. É preciso priorizar as investigações de contato nos casos de exposição de bebês ou indivíduos infectados pelo HIV (ou outros pacientes altamente imunocomprometidos), dada a rapidez da progressão da infecção para doença ativa em tais circunstâncias.

 

Forma latente de infecção pelo M. tuberculosis (TBIL)

A terapia para tuberculose latente pode diminuir acentuadamente o risco de progressão para doença ativa e é recomendada para os pacientes que apresentam alto de risco de evolução da doença. Os pacientes com TBIL (ou seja, aqueles que apresentam resultado positivo no TCT ou em outro teste diagnóstico, mas cujas radiografias torácicas sejam negativas e que não apresentem sinais ou sintomas de tuberculose) sujeitos a um risco aumentado de progressão para doença ativa devem ser incentivados a se submeter à terapia.

O CDC e a ATS criaram diretrizes para o tratamento da tuberculose latente [Tabela 6]. O regime preferencial consiste em um curso de 9 meses de isoniazida. Um curso de 6 meses de isoniazida constitui uma alternativa para indivíduos adultos soronegativos para HIV. A recomendação destas durações de terapia baseia-se na reanálise de dados fornecidos por estudos antigos.90 O uso de rifampicina durante 4 meses é uma opção de tratamento para TBIL, sendo recomendado para adultos com suspeita de infecção por cepas de M. tuberculosis resistentes à isoniazida.

 

Tabela 6. Diretrizes do CDC para o tratamento da tuberculose latente em adultos97

Fármaco

Dosagem e Duração (Dose Máxima)

Classificação/Nível de Evidência

Comentários

Pacientes HIV-Negativos

Pacientes HIV-Positivos*

Isoniazida

5 mg/kg (300 mg), diariamente, por 9 meses

A/II

A/II

Regime preferido para adultos e crianças; indicado para pacientes infectados pelo HIV e para aqueles que apresentam lesões fibróticas observadas por radiografia torácica. No caso dos pacientes infectados pelo HIV, o regime pode ser administrado de maneira concomitante ao tratamento antirretroviral. A TDO deve usar uma dosagem de 2 x/semana.

900 mg, 2 x/semana, durante 9 meses

B/II

B/II

Isoniazida

5 mg/kg (300 mg), diariamente, por 6 meses

B/II

C/I

Alternativa para pacientes infectados pelo HIV. A TDO deve usar uma dosagem de 2 x/semana.

900 mg, 2 x/semana, durante 6 meses

B/II

C/I

Rifampicina

10 mg/kg (600 mg), diariamente, por 4 meses

B/II

B/III

Regime alternativo. Pode ser utilizado por pacientes com TB resistente à isoniazida e suscetível à rifampicina. Os pacientes infectados pelo HIV que estejam tomando inibidores de protease ou certos INTR não podem usar rifampicina e, em vez deste fármaco, devem tomar rifabutina. A combinação de rifampicina e PZA não é recomendada (D/II) para o tratamento da TBIL, devido ao elevado risco de hepatotoxicidade.

*Os dados atuais sobre as interações com fármacos relacionados à infecção pelo HIV são disponibilizados no site http://www.aidsinfo.nih.gov/guidelines.

CDC = Centers for Disease Control and Prevention; TBIL = infecção latente pelo M. tuberculosis; INTR = inibidores nucleotídicos de transcriptase reversa; PZA = pirazinamida; tratamento diretamente observado (TDO).

Um regime com duração de 2 meses utilizando rifampicina mais PZA para tratamento da TBIL não é recomendado, porque apresenta uma taxa de hepatotoxicidade alta inaceitável nestes pacientes. Uma pesquisa realizada pelo CDC sugere que o risco de morte associado a este regime é de quase 1 em cada 1.000 indivíduos, sendo que a taxa de internações por hepatotoxicidade fármaco-induzida é de 3 em cada 1.000 indivíduos.91 A combinação de rifampicina com PZA, todavia, continua sendo importante como componente de um regime multifármacos para pacientes com tuberculose ativa. Na TBIL, a isoniazida também pode ser administrada 2 vezes/semana, via TDO, para facilitar a aderência dos pacientes no cenário institucional ou diante da disponibilidade de recursos.

Os pacientes sob terapia para TBIL devem passar por uma avaliação clínica inicial, seguida de avaliações de acompanhamento realizadas pelo menos mensalmente. Não deve ser fornecido mais de 1 suprimento mensal de medicação por vez. A avaliação clínica mensal deve incluir perguntas acerca dos efeitos colaterais e uma breve avaliação clínica para detecção de sinais de hepatite. Embora sejam incomuns, as reações adversas ao uso da isoniazida podem ser graves. A hepatotoxicidade representa o efeito colateral mais importante. Entretanto, em uma clínica especializada em tuberculose localizada em Seattle (Estados Unidos), a hepatotoxicidade foi detectada apenas em 0,15% dos pacientes que concluíram uma monoterapia com isoniazida para TBIL – uma taxa significativamente inferior àquelas relatadas por estudos anteriores.92 A taxa de hepatotoxicidade associada ao uso de isoniazida foi estimada em 1 a 3 para cada 1.000 pacientes. A idade constitui um fator de risco: a hepatotoxicidade induzida pela isoniazida é rara em paciente com menos de 20 anos, porém sua taxa de incidência aumenta com o avanço da idade. O risco também pode ser alto entre pacientes com doença hepática subjacente (incluindo a hepatite C), história de consumo pesado de bebidas alcoólicas e durante o período pós-parto (sobretudo entre mulheres hispânicas). Elevações assintomáticas e geralmente transientes dos níveis de aminotransferase podem ocorrer em 10 a 20% dos pacientes sob tratamento de TBIL com isoniazida. O risco atualmente relatado de desenvolvimento de hepatite fatal associado ao uso da isoniazida varia de 0 a 0,3 (média de 0,04) em cada 1.000 pacientes.91,92 A morte foi associada à manutenção da administração deste fármaco mesmo com o aparecimento de sintomas de hepatite. O curso de isoniazida deve ser descontinuado quando os níveis de alanina aminotransferase (ALT) ou aspartato aminotransferase (AST) excederem o equivalente a 5 vezes os níveis normais em pacientes assintomáticos ou ultrapassarem o equivalente a 3 vezes os níveis normais em pacientes sintomáticos.

Os pacientes devem ser alertados para interromper o uso da isoniazida diante da manifestação de sintomas consistentes com hepatite (p. ex., náusea, perda de apetite e dor embotada na região média do abdome) e procurar avaliação médica imediatamente. Devem ser realizados testes de função hepática em todos os pacientes que desenvolvam sintomas sugestivos de hepatite. Nós recomendamos que os testes de função hepática basais sejam realizados para todos os pacientes adultos, no início da terapia para TBIL. Contudo, as diretrizes do ATS/CDC recomendam a realização de exames laboratoriais basais apenas em casos de pacientes cuja avaliação inicial tenha sugerido a existência de um distúrbio hepático e para aqueles que apresentam risco aumentado de hepatotoxicidade, incluindo os pacientes infectados pelo HIV, gestantes, mulheres em período de pós-parto imediato (ou seja, dentro do período de 3 meses após o parto), pacientes com história de doença hepática crônica (p. ex., hepatite B, hepatite C, hepatite alcoólica ou cirrose), usuários regulares de bebidas alcoólicas e pacientes sujeitos ao risco de desenvolvimento de doença hepática crônica.1 Os exames laboratoriais basais também devem ser realizados em casos de pacientes que estejam tomando outros medicamentos potencialmente hepatotóxicos para tratamento de condições médicas crônicas. A hepatite ativa e a doença hepática em estágio terminal são contraindicações relativas ao uso de isoniazida para tratamento da tuberculose latente. O monitoramento laboratorial de rotina (p. ex., quantificação mensal de AST ou ALT) durante o tratamento da tuberculose latente é recomendado para indivíduos cujos testes de função hepática basais resultem anormais, bem como para aqueles que apresentam risco de desenvolver doença hepática (ver anteriormente).

A neuropatia periférica também constitui um efeito colateral do uso de isoniazida. Esta condição é relativamente incomum, contudo o risco é maior entre indivíduos com deficiência nutricional e também para pacientes com diabetes melito, infecção pelo HIV, insuficiência renal ou alcoolismo, bem como gestantes ou mulheres em fase de amamentação. A piridoxina (25 a 50 mg/dia) é recomendada para os pacientes que apresentam estes fatores de risco, para ajudar a prevenir a neuropatia. Alguns clínicos fornecem rotineiramente suplementos de piridoxina a todos os pacientes que tomam isoniazida.

 

Vacinas

A vacinação com BCG consiste no uso de organismos vivos e atenuados de uma cepa de M. tuberculosis. O benefício primariamente proporcionado pela administração do BCG parece ser a prevenção da tuberculose disseminada e da meningite tuberculínica em crianças pequenas. Para adultos, foram relatadas eficácias variáveis. A vacina BCG produz pouco efeito sobre a epidemiologia global da tuberculose. Seu uso não é recomendado nos Estados Unidos, porém a vacina é amplamente utilizada em outros países, em especial nos países em desenvolvimento. É interessante notar que, nos trópicos, a administração da vacina BCG foi associada à diminuição do risco de desenvolvimento de lepra.93 A vacina pode produzir resultado positivo no teste da tuberculina e, devido à baixa incidência de novas infecções tuberculosas nos Estados Unidos, a descoberta de casos e o tratamento da infecção tuberculosa latente são considerados estratégias mais eficientes e efetivas. A interpretação de uma reação do TCT não é alterada em pacientes que tomaram a vacina BCG,1 uma vez que a sensibilidade à tuberculina tende a enfraquecer consideravelmente após a vacinação com BCG, e esta vacina é administrada com frequência em áreas onde a tuberculose é endêmica. Considerando que muitas pessoas vacinadas com BCG são oriundas de áreas onde a prevalência da tuberculose é relativamente alta, torna-se importante que os indivíduos apresentando reações significativas no TCT sejam avaliados quanto à existência da doença e monitorados de acordo. Um seguimento apropriado inclui a obtenção de uma história médica detalhada, obtenção de radiografia torácica para exclusão da doença e avaliação para tratamento da tuberculose latente. Testes diagnósticos mais modernos são necessários para distinguir a infecção por M. tuberculosis da imunização com BCG.

 

Prevenção hospitalar

Os esforços para controlar a infecção tuberculosa, utilizando a hierarquia de medidas recomendadas pelo CDC, mostraram-se efetivos na prevenção da transmissão nosocomial da tuberculose.22,93,94 Além desta hierarquia, existem os controles administrativos, que incluem a forte suspeita de tuberculose, triagem cuidadosa dos pacientes, adoção de medidas preventivas contra infecções transmissíveis pelo ar em casos de pacientes com suspeita de tuberculose, e diagnóstico imediato com iniciação de uma terapia efetiva. Os controles de engenharia e proteção respiratória constituem a 2ª e a 3ª camadas da hierarquia de medidas de controle. Foram publicadas diretrizes para implementação de um programa de controle da infecção tuberculosa em estabelecimentos de assistência médica.95

 

Os autores não possuem relações comerciais com os fabricantes de produtos ou prestadores de serviços mencionados neste capítulo.

 

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