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Índice

Câncer pancreático câncer gástrico e outros cânceres gastrintestinais

Última revisão: 17/05/2013

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Davendra Sohal, MD, MPH

Fellow, Division of Hematology-Oncology, Department of Medicine, University of Pennsylvania, Abramson Cancer Center, Philadelphia, PA

 

Weijing Sun, MD

Associate Professor of Medicine, Division of Hematology-Oncology, Department of Medicine, Abramson Cancer Center, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA

 

Daniel Haller, MD, FACP

Professor of Medicine, Division of Hematology-Oncology, Department of Medicine, Abramson Cancer Center, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA

 

 

Artigo original: Sohal D, Sun W, Haller D..Pancreatic, gastric, and other gastrointestinal cancers. ACP Medicine. 2011;1-29.

[The original English language work has been published by DECKER INTELLECTUAL PROPERTIES INC. Hamilton, Ontario, Canada. Copyright © 2011 Decker Intellectual Properties Inc. All Rights Reserved.]

Agradecimentos: Figuras 1 e 4a – Cortesia de Stephen E. Rubesin, MD, Univer­sity of Pennsylvania School of Medicine. Figuras 2, 4b e 8 – Cortesia de Michael Kochman, MD, Uni­versity of Pennsylvania School of Medicine. Figura 6 – Seward Hung. Figuras 7 e 9 – Cortesia de Evan Siegelman, MD, University of Pennsylvania School of Medicine.

Tradução: Soraya Imon de Oliveira

Revisão técnica: Dr. Euclides Furtado de Albuquerque Cavalcanti

 

 

De acordo com as estimativas de 2009 da American Cancer Society, os cânceres originários do trato gastrintestinal (GI) estão em 2º lugar no ranking de incidências e no ranking de mortes por câncer. Nos Estados Unidos, 1 em cada 4 casos de morte é causado por câncer, sendo que 25% das mortes são decorrentes do desenvolvimento de malignidades GI. Mais de 50% destas mortes são causadas por cânceres de pâncreas, estômago, esôfago, fígado ou trato biliar [Tabela 1].1 Nos últimos 10 anos, os avanços recentes ocorridos nas áreas de biologia molecular, genética médica e técnicas de imagem e endoscopia, assim como o desenvolvimento de agentes antitumorais, alteraram significativamente as abordagens preventivas, diagnósticas e terapêuticas dos cânceres GI.

 

Tabela 1. Estimativas de casos novos de câncer GI e mortes para o ano de 2009, nos Estados Unidos1

Sítio

Casos novos

Mortes

Todos

Homens

Mulheres

Todos

Homens

Mulheres

Cólon

106.100

52.010

54.090

49.920

25.240

24.680

Reto

40.870

23.580

17.290

—*

—*

—*

Esôfago

16.470

12.940

3.530

14.530

11.490

3.040

Estômago

21.130

12.820

8.310

10.620

6.320

4.300

Pâncreas

42.470

21.050

21.420

35.240

18.030

17.210

Trato hepatobiliar

32.380

20.730

11.650

21.530

13.340

8.190

Intestino delgado

6.230

3.240

2.990

1.110

580

530

Ânus, canal anal

5.290

2.100

3.190

710

260

450

Outros sítios

4.780

1.550

3.230

2.170

760

1.410

Total

275.720

150.020

125.700

135.830

76.020

59.810

*As mortes causadas por câncer de cólon e câncer retal foram agrupadas.

O câncer no trato hepatobiliar inclui o câncer hepático, câncer biliar intra e extra-hepático e câncer de vesícula biliar.

GI = gastrintestinal.

 

Câncer de esôfago

O esôfago estende-se do esfíncter cricofaríngeo até a junção gastroesofágica (GE); geralmente é dividido em 3 partes: cervical, mediotorácico superior e torácico. A histologia, história natural e tratamento ideal dos cânceres podem variar de forma considerável, dependendo de suas localizações junto ao esôfago.

 

Epidemiologia

O câncer de esôfago, que inclui o carcinoma espinocelular (CEC - também conhecido por carcinoma de células escamosas ou carcinoma epidermoide) e o adenocarcinoma, está em 9º lugar entre os cânceres mais comuns em todo o mundo. Nos anos 1970, cerca de 90% dos cânceres de esôfago eram CEC. Desde então, a incidência do adenocarcinoma sofreu um aumento dramático. Os adenocarcinomas atualmente representam cerca de 50% dos casos novos de câncer de esôfago – uma taxa de aumento maior do que a de qualquer câncer, nos Estados Unidos.2 O motivo que levou ao rápido aumento da incidência do adenocarcinoma de esôfago é desconhecido, mas pode estar relacionado à obesidade truncal em indivíduos do sexo masculino.3 Estudos de coorte populacionais constataram a ocorrência de um aumento de 300 a 500% na incidência deste tumor ao logo dos últimos 40 anos.4 Os adenocarcinomas de esôfago distais são 8 vezes mais frequentes em indivíduos brancos do sexo masculino do que na população branca feminina; também são 5 vezes mais frequentes entre homens brancos do em homens afrodescendentes. Esta característica faz da população branca masculina o grupo de maior risco de desenvolvimento do tumor. Entre as mulheres afrodescendentes, a taxa de adenocarcinoma de esôfago é baixa demais para fornecer uma estimativa confiável das tendências.5

A doença é curável, quando o diagnóstico é estabelecido ainda nos estágios iniciais. Entretanto, não é raro este tumor se manifestar já em estágio avançado.

Observa-se a existência de uma ampla variação geográfica na incidência do CEC esofágico. As regiões de alta incidência, onde as taxas podem ultrapassar 100 casos a cada 100.000 indivíduos, incluem o norte da China, a Índia, partes do Irã, áreas norte e leste do Mar Cáspio e a região de Transkei, na África do Sul.6 Dados do programa Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER, “Vigilância, epidemiologia e resultados finais”) do National Cancer Institute indicam que, nos Estados Unidos, a taxa anual de casos CEC do esôfago a cada 100.000 indivíduos caiu para 3,4 durante o período de 1974 a 1976 e, depois, caiu novamente para 2,2 durante o período de 1992 a 1994.5 Segundo os dados deste programa, a doença é mais comum em afrodescendentes do sexo masculino (16,8 casos a cada 100.000 indivíduos) do que na população branca masculina (1 caso a cada 100.000 indivíduos).2 A taxa de CEC na população afrodescendente masculina continuou a declinar durante a década de 1990.

 

Etiologia e fatores de risco

Tabagismo e consumo de bebidas alcoólicas

Nos Estados Unidos e em outros países ocidentais, as principais causas de CEC do esôfago são o hábito de fumar cigarros e o consumo de bebidas alcoólicas. Foi constatado que ambos atuam como fatores de risco em indivíduos de ambos os sexos e que seu uso combinado aumenta substancialmente o risco.7 As relações dose-resposta para álcool e tabaco são diferentes. No caso do tabagismo, o risco depende principalmente da duração do consumo de tabaco (para os indivíduos que fumam há mais de 35 anos, a relação de probabilidades é de 6,4). Entretanto, o risco também está relacionado ao número de cigarros fumados por dia.8 O risco associado ao fumo de tabaco preto é 2 vezes maior do que o risco associado ao fumo de tabaco misto ou de tabaco claro. No caso do consumo de álcool, o risco de desenvolvimento de CEC esofágico depende especialmente da ingesta média diária, em vez da duração do hábito de beber. A relação linear existente entre o consumo diário geral de etanol e o câncer de esôfago é mais acentuada em usuários que consomem grandes quantidades de bebidas alcoólicas do que nos usuários mais moderados. O risco de câncer de esôfago também depende do tipo de bebida alcoólica consumida: os destilados e as cervejas estão associados ao maior risco. Foi encontrada uma interação sinergística estatisticamente significativa entre o tipo e a quantidade de tabagismo e de consumo pesado de bebidas alcoólicas.8 Os indivíduos que ao mesmo tempo fumam tabaco preto e consomem bebidas alcoólicas em grande quantidade representam o subgrupo de maior risco de CEC de esôfago (relação de probabilidades > 100). Foi sugerido que o tabagismo exerce papel importante tanto no início como no desenvolvimento de CEC esofágico, enquanto o consumo de álcool parece ser mais importante como fator carcinogênico durante os estágios mais tardios do desenvolvimento.9

O abandono do hábito de fumar diminui o risco de CEC esofágico, sendo que a cessação do tabagismo por 5 anos reduz este risco em 50%. Em contraste, somente após 10 anos de abstenção do consumo de álcool se observa um declínio do nível de risco para níveis similares aos abstêmios de maior risco.10,11 Passados 10 anos ou mais de cessação de ambos os hábitos, o risco de desenvolvimento de câncer de esôfago cai para 1/10 do risco a que estão sujeitos os usuários de cigarros e bebidas alcoólicas.

 

Fatores dietéticos

Os estudos de casos-controle indicam que os fatores dietéticos podem exercer papel importante no desenvolvimento de CEC do esôfago, sendo que as deficiências de vitaminas e oligoelementos são decisivas como fatores de risco de desenvolvimento deste tumor.11,12 São particularmente importantes a riboflavina, o ácido fólico e as vitaminas A, C, E e B12. Foi demonstrada a existência de uma relação inversa entre o consumo de selênio ou zinco e a mortalidade associada ao câncer de esôfago nas áreas de alta incidência em termos mundiais.13

As dietas ricas em vegetais verdes e amarelos, que contêm alto teor de betacaroteno, diminuem a incidência do CEC esofágico. As frutas cítricas com alta concentração de vitamina C também podem exercer um papel protetor. Níveis plasmáticos mais baixos de ácido fólico foram descritos em pacientes com CEC de esôfago. Na região de Linxian, na China, onde o câncer de esôfago é endêmico, uma deficiência de riboflavina manifestada como queilose e glossite ocorre com frequência.11 As vitaminas A, C e E parecem produzir efeitos antioxidantes. As vitaminas C e E comprovadamente influenciam a formação de nitrosaminas.

 

Condições médicas predisponentes

Fatores de risco para CEC. A acalasia foi proposta como fator de risco predisponente para o CEC. A prevalência do CEC esofágico é de aproximadamente 5% em indivíduos com acalasia crônica.14 Não é surpreendente que os pacientes com CEC de cabeça e pescoço apresentem risco aumentado de desenvolvimento de câncer de esôfago; e este risco é aumentado pelo consumo de álcool e tabaco.15 Os cânceres de esôfago coexistentes ou sequenciais podem ocorrer a uma taxa anual de 3 a 7%. Cerca de 10% dos cânceres primários secundários encontrados em pacientes com carcinomas de orofaringe ou de pulmão primários surgem no esôfago.16 Como resultado, a vigilância endoscópica do esôfago tem sido defendida neste contexto. Os fatores que aumentam o risco de CEC esofágico incluem a ingesta de substâncias cáusticas, radiação ionizante, espru celíaco, infecção pelo papiloma vírus humano (HPV), síndrome de Plummer-Vinson, divertículos esofágicos e radioterapia.

 

Fatores de risco para adenocarcinoma. A doença do refluxo gastresofágico (DRGE) constitui um fator de risco para o desenvolvimento de adenocarcinoma esofágico. O esôfago de Barrett – uma alteração metaplásica do revestimento do esôfago em que o epitélio escamoso normal é substituído por um epitélio do tipo intestinal colunar – constitui uma complicação da DRGE crônica e está associado a um risco aumentado de desenvolvimento de adenocarcinoma esofágico. Não se sabe se o esôfago de Barrett atua como precursor necessário em todos os casos de adenocarcinoma esofágico. Nenhum estudo de coorte prospectivo envolvendo pacientes com DRGE avaliou o risco de câncer. No entanto, em estudos de caso-controle, os pacientes com adenocarcinoma esofágico mostraram-se 8 vezes mais propensos do que os indivíduos do grupo controle a apresentarem sintomas de refluxo ou regurgitação, no mínimo semanalmente.17 A manifestação de sintomas de refluxo severos e de longa duração (> 20 anos) aumenta o risco de adenocarcinoma esofágico (relação de probabilidades igual a 43,3). Contudo, 40% dos indivíduos que desenvolvem câncer não apresentam sintomas de refluxo frequentes. A prevalência do esôfago de Barrett é inferior a 1% na população em geral, mas sobe para 5 a 15% entre os indivíduos que apresentam sintomas de refluxo a longo prazo.18 A existência de uma displasia de alto grau na mucosa de Barrett constitui um marcador indicativo de uma elevada probabilidade de desenvolvimento de adenocarcinoma invasivo.19 Desta forma, o esôfago de Barrett atua como uma provável lesão precursora, que pode evoluir para adenocarcinoma de esôfago. O risco de desenvolvimento de adenocarcinoma de esôfago é 40 a 125 vezes maior em indivíduos com esôfago de Barrett do que na população em geral.10 O risco anual de um indivíduo com esôfago de Barrett desenvolver um adenocarcinoma esofágico é de aproximadamente 1 em 200.20 Em pacientes com displasia de alto grau, o risco em 5 anos é de 59%.19

Um índice de massa corporal (IMC) elevado também pode aumentar o risco de adenocarcinoma esofágico.21 Em uma metanálise, um IMC elevado (> 25 kg/m2) foi associado a um risco aumentado de desenvolvimento de adenocarcinoma esofágico. Níveis mais altos de IMC foram associados a riscos também mais altos.22 Um estudo de coortes populacional, amplo e prospectivo, conduzido no Reino Unido, mostrou que os indivíduos com esôfago de Barrett e DRGE apresentaram taxa de mortalidade maior do aquela observada na população em geral, possivelmente devido ao câncer de esôfago.

 

Rastreamento e prevenção

Carcinoma espinocelular (CEC)

O rastreamento endoscópico da população em geral pode ser custo-efetiva em áreas que apresentam alta incidência de câncer de esôfago, como o norte da China. A eficácia de um programa de rastreamento foi relatada na China, onde a sobrevida de 5 anos se aproximou a 90% após a ressecção cirúrgica dos tumores detectados pela avaliação.24 Nos Estados Unidos, o rastreamento em massa para detecção do CEC de esôfago em populações de risco moderado é inviável, dada a baixa incidência. Contudo, a instituição de programas de rastreamento e de vigilância endoscópica pode ser realizada em determinados contextos clínicos, como no caso dos pacientes com tilose, acalasia e história de outro(s) câncer(es) no trato aerodigestivo superior. A incidência decrescente do CEC de esôfago nos Estados Unidos parece ser secundária à melhora da condição socioeconômica e à introdução de modificações comportamentais e dietéticas, incluindo o abandono do tabagismo e a diminuição do consumo de bebidas alcoólicas em populações de alto risco.

 

Adenocarcinoma

As terapias farmacológicas, cirúrgicas e endoscópicas para casos de esôfago de Barrett foram exploradas como formas de diminuir o risco e de prevenir o desenvolvimento de adenocarcinoma esofágico. Faltam evidências sugestivas de que o tratamento com inibidores de bomba de prótons interrompa a progressão do esôfago de Barrett para adenocarcinoma ou leve à regressão da metaplasia.25 Não está claro se os procedimentos cirúrgicos antirrefluxo diminuem o risco de desenvolvimento de adenocarcinoma esofágico em casos de pacientes com esôfago de Barrett.26 Várias modalidades de ablação endoscópica terapêutica (p. ex., lasers, coagulação com plasma de argônio, eletrocoagulação multipolar e terapia fotodinâmica [TFD]) têm sido empregadas para destruir áreas de esôfago de Barrett.27-30 Todas estas técnicas são capazes de destruir com sucesso o epitélio metaplásico, sendo que o Food and Drug Administration (FDA) aprovou a TFD como alternativa à esofagectomia para pacientes com esôfago de Barrett e displasia de alto grau. A mortalidade geral e a sobrevida a longo prazo dos pacientes com displasia de alto grau tratados com TFD parecem ser comparáveis àquelas apresentadas por pacientes tratados com esofagectomia.31 Entretanto, é preciso esclarecer se o tratamento com estas terapias ablativas diminui o risco de desenvolvimento de adenocarcinoma nas áreas tratadas. Estudos demonstraram que a reversão para epitélio escamoso talvez possa ocorrer de forma incompleta. A mucosa de Barrett pode estar subjacente ao que aparentemente seria um epitélio de células escamosas normal, e o desenvolvimento de um adenocarcinoma ocorreria nestas lesões subjacentes.32 No momento, estas modalidades terapêuticas são consideradas experimentais, e sua utilidade a longo prazo ainda é incerta.

Outro aspecto consiste na periodicidade do rastreamento por endoscopia digestiva alta, apropriada para pacientes com DRGE e, em especial, para aqueles que apresentam alteração dos sintomas, seja para excluir a possibilidade de câncer ou avaliar as complicações da doença de refluxo (p. ex., estreitamento, esofagite erosiva ou esôfago de Barrett). O American College of Gastroenterology publicou as diretrizes de vigilância destinadas aos pacientes com sintomas de refluxo de longa duração e esôfago de Barrett [Tabela 2].33 Contudo, não existem estudos prospectivos demonstrando que o uso da avaliação endoscópica pode prevenir o desenvolvimento de adenocarcinoma de esôfago ou proporcionar benefícios em termos de sobrevida para os pacientes com DRGE a longo prazo. Um amplo estudo populacional, que empregou dados oriundos do SEER e do Medicare, sustentou o papel do rastreamento endoscópico e de vigilância para o esôfago de Barrett, além de destacar o subdiagnóstico dos indivíduos de alto risco.34 Este estudo demonstrou tendência de estabelecimento mais precoce do diagnóstico de adenocarcinoma esofágico em pacientes previamente submetidos a uma endoscopia ou diagnosticados com esôfago de Barrett, bem como um risco reduzido de morte por câncer de esôfago entre os pacientes submetidos à avaliação endoscópica.

 

Tabela 2. Diretrizes do American College of Gastroenterology para diagnóstico e vigilância do esôfago de Barrett33

Características do paciente

Protocolo sugerido

Sintomas de refluxo de longa duração, especialmente em indivíduos com idade = 50 anos

Uma única endoscopia superior, para excluir a possibilidade de esôfago de Barrett

Esôfago de Barrett, sem displasia

Após 2ª endoscopia confirmatória, realizar a vigilância a cada 2 a 3 anos

Esôfago de Barrett, displasia de baixo grau

Endoscopia a cada 6 meses, no 1º ano; endoscopias anuais, subsequentemente

Esôfago de Barrett, displasia de alto grau

Confirmação da histologia por um especialista; em caso de confirmação, considerar a ressecção esofágica ou realização de endoscopia a cada 3 meses

 

Mutações moleculares e patogênese

Com os avanços ocorridos nas áreas de biologia molecular e genética, reconheceu-se que o acúmulo de alterações em oncogenes, genes supressores tumorais e genes de reparo de incompatibilidade de DNA exerce papel significativo no desenvolvimento de carcinomas de esôfago. Talvez o oncogene mais crítico na patogênese do CEC esofágico seja o oncogene ciclina D1. O gene ciclina D1 está superexpresso em até 50% dos CEC de esôfago, além de estar associado a um prognóstico ruim. As modificações dos genes supressores tumorais p53 e p16 e a perda da heterozigosidade em outros loci de genes supressores, como pRb e APC, foram descritas no desenvolvimento dos carcinomas esofágicos. Muitos genes e moléculas exercem impacto sobre o prognóstico (p. ex., ciclina D1; receptor do fator de crescimento epidérmico [EGFR – em inglês, epidermal growth factor receptor]; HER-2/neu; APC; fator transformador do crescimento tumoral [TGF-beta – em inglês, transforming growth factor-beta]; endoglina; CTGF; p53; bcl-2; fator nuclear-kappaB; ciclo-oxigenase-2 [COX-2]; E-caderina; betacatenina; ativador de plasminogênio do tipo uroquinase; metalopro­teinases da matriz (1, 3, 7 e 9); inibidor tecidual de metaloproteinases; equilíbrio de células T auxiliares 1/T auxiliares 2; proteína C reativa; e proteína relacionada ao paratormônio).35 A transição de uma metaplasia de Barrett para um adenocarcinoma envolve a progressão ao longo de uma sequência, começando com uma displasia de baixo grau, seguindo para displasia de alto grau e, então, carcinoma in situ, que indica que esta progressão constitui um processo complexo de múltiplas etapas e com muitas alterações genéticas diferentes. O conteúdo anormal de DNA, que é refletido pela aneuploidia medida por citometria de fluxo, está associado à displasia e ao adenocarcinoma. A expressão aumentada de EGFR e de seus ligantes (fator de crescimento epidérmico [EGF – em inglês, epidermal growth factor] e TGF-beta) é encontrada no adenocarcinoma associado ao esôfago de Barrett. O tratamento dirigido contra o EGFR pode ser benéfico.36

 

Diagnóstico

Manifestações clínicas

Poucos cânceres de esôfago são diagnosticados ainda em estágio inicial. Em mais de 90% dos pacientes, a queixa mais proeminente é a disfagia, que não costuma se manifestar até que o lúmen esofágico esteja estreitado a menos de 50% do normal. A doença comumente se espalha para as estruturas e linfonodos adjacentes. Os pacientes podem apresentar rouquidão, caso haja envolvimento recorrente do nervo laríngeo, ou tosse, sugerindo a extensão local para dentro da traqueia e consequente formação de uma fístula traqueoesofágica. Também podem ocorrer metástases para os linfonodos cervicais ou supraclaviculares. As metástases distantes para o fígado ou pulmões podem se apresentar como ascite  ou efusão pleural malignas. As metástases ósseas podem ser identificadas pela dor ou hipercalcemia associada. Outras manifestações clínicas incluem a hematêmese ou melena, hemoptise e síndrome da veia cava superior.

 

Avaliação diagnóstica

A endoscopia digestiva alta, tanto para visualização como para fins de diagnóstico histopatológico, deve ser realizada em todos os pacientes com suspeita de anormalidades do esôfago. O uso combinado de biópsias endoscópicas e citologia por escovação apresenta uma acurácia de quase 100% para o estabelecimento do diagnóstico tecidual de câncer de esôfago. Uma broncoscopia também deve ser realizada para examinar a laringe, traqueia e brônquios de pacientes com suspeita de CEC de esôfago, especialmente quando os tumores envolvem os 2/3 superiores do esôfago, para excluir a invasão da traqueia membranosa posterior ou a existência de uma fístula transesofágica e diagnosticar cânceres de pulmão e cânceres de cabeça e pescoço associados.

A radiografia com contraste de bário pode identificar a presença de amplas lesões esofágicas, além de documentar o contorno e as anormalidades de motilidade, bem como a presença inesperada de fístulas nas vias aéreas [Figura 1]. Esta técnica não permite a obtenção de biópsias e pode não possibilitar a visualização de pequenas lesões, mas é útil em casos de pacientes para os quais a endoscopia GI superior seja inconveniente (p. ex., pacientes que apresentam riscos associados à sedação ou lesão por endoscopia) e nos casos em que o esôfago não foi visualizado inteiramente por endoscopia (p. ex., nos casos em que a endoscopia é contraindicada devido à natureza da doença ou à existência de complicações).

 

 

Figura 1. Esofagograma com bário de um carcinoma espinocelular (CEC). O esofagograma com bário mostra um CEC do esôfago com uma fístula esofagotraqueal. Uma massa anular de 5 cm (entre as setas brancas pequenas) está localizada no esôfago médio. A mucosa apresenta um aspecto nodular. O tumor invadiu o mediastino, formando uma cavidade (seta grande). A fístula (seta preta) está se estendendo para dentro do tronco bronquial principal esquerdo.

 

Estadiamento

Depois que o diagnóstico é estabelecido e após a realização de um exame físico detalhado e de exames de sangue rotina, o paciente deve ser submetido ao exame de tomografia computadorizada (TC) do tórax, abdome e pelve para avaliar a extensão do tumor, envolvimento nodal e doença metastática. No entanto, com a TC, a profundidade da invasão tumoral e o grau de envolvimento dos linfonodos periesofágicos podem ser subestimados em até 50% dos casos. A ultrassonografia endoscópica (USE) proporciona a vantagem de fornecer imagens das diferentes camadas da parede e, deste modo, uma representação da profundidade da invasão tumoral com acurácia de 90%. Outra vantagem da USE é a habilidade de detectar o envolvimento dos linfonodos regionais com acurácia de 75% [Figura 2]. A adição de amostras dos linfonodos regionais obtidas por aspiração com agulha fina pode aumentar a acurácia da USE para mais de 90%.37 A obtenção de amostras dos linfonodos celíacos é especialmente importante, pois muitos especialistas acreditam que, em pacientes com tumores de esôfago, a presença do câncer nos linfodos celíacos geralmente aponta uma doença metastática ou inoperável. O American Joint Committee on Cancer (AJCC) publicou recentemente a 7ª edição do estadiamento do câncer, em que foi proposto o uso de sistemas de estadiamento separados para CEC e adenocarcinoma.38

 

 

Figura 2. Ultrassonografia endoscópica (USE) de um câncer de esôfago. O adenocarcinoma penetra em toda a espessura da camada muscular própria (seta) da parede do esôfago, sem que seja notada nenhuma extensão para fora do esôfago e nenhum linfonodo (isto é, o estágio do câncer é T3N0).

 

A tomografia por emissão de pósitrons (TEP) tornou-se amplamente disponível e pode ser uma ferramenta importante para o estadiamento, apresentando sensibilidade e especificidade de aproximadamente 90%.39 A TEP é considerada superior à TC para a avaliação de metástases distantes. A integração da TC à TEP (TC-TEP) pode aumentar ainda mais a sensibilidade e especificidade no estadiamento inicial, além de ser útil para a predição da resposta patológica, intervalo livre de doença e sobrevida geral após a terapia pré-operatória. É importante notar que a análise de imagens de TC-TEP integrada pode diminuir o número de tentativas improdutivas de ressecção cirúrgica, principalmente via detecção de metástases ocultas distantes.40

 

Tratamento

Dependendo da profundidade e do grau de invasão do tumor primário, da extensão para dentro dos linfonodos e estruturas vitais adjacentes e das metástases envolvendo órgãos viscerais distantes, o câncer de esôfago pode ser classificado em: local e seccionável; localmente avançado e não seccionável; ou metastático. As opções de tratamento para o câncer de esôfago baseiam-se no estágio da doença no momento da apresentação. A cirurgia continua sendo a base do tratamento do câncer de esôfago e pode ser curativa em casos de pacientes com doença local seccionável ou com doença localmente avançada. Os avanços ocorridos nas últimas décadas nas áreas de terapia cirúrgica, técnicas de estadiamento, seleção de pacientes e tratamento de suporte proporcionaram uma melhora acentuada da mortalidade e morbidade associadas à cirurgia. A sobrevida geral de 5 anos em casos de pacientes candidatos à cirurgia varia de 5 a 20%. Entretanto, apenas cerca de 40 a 60% dos pacientes apresentam doença localizada, sendo que muitos destes pacientes não são candidatos à ressecção curativa.

 

Doença local

Cirurgia. A cirurgia isoladamente pode ser curativa em mais de 60% dos casos de pacientes com lesões T1 ou T2 (respectivamente, tumores que invadem a lâmina própria ou a submucosa, ou que invadem a muscular própria) e que não tenham evidências de envolvimento nodal. As 2 abordagens de ressecção cirúrgica de câncer de esôfago mais comumente utilizadas são a esofagectomia trans-hiatal e a esofagectomia transtorácica. Esses 2 procedimentos não apresentam diferenças evidentes em termos de sobrevida.41 Os fatores que podem afetar a seleção de uma técnica em relação à outra incluem a localização do tumor, a profundidade da invasão tumoral, a condição da linfadenopatia, o status funcional e os hábitos corporais do paciente, bem como a existência de tratamento prévio (isto é, radiação ou quimiorradiação), além da preferência e vieses do cirurgião, do clínico e do paciente. As comparações entre os dados cirúrgicos de populações orientais e ocidentais são confundidas pelas diferenças de tipo de câncer predominante e de extensão da ressecção cirúrgica.42 O tipo celular histológico (CEC vs. adenocarcinoma) é considerado importante para o resultado geral após a esofagectomia. Os pacientes com CEC apresentam resultados perioperatórios mais insatisfatórios do que aqueles com adenocarcinoma, provavelmente devido ao risco mais elevado de comorbidades cirúrgicas. A longo prazo, contudo, os pacientes com CEC apresentam uma vantagem de sobrevida significativa em comparação aos pacientes com adenocarcinoma.43 Os estudos sobre a terapia tripla (isto é, quimioterapia, radioterapia e cirurgia) demonstraram que os fatores determinantes de sobrevida mais importantes parecem ser o comportamento biológico do tumor e o estágio tumoral no momento da ressecção, em vez da abordagem operatória em si. Estes estudos também demonstraram que a cura do carcinoma de esôfago tipicamente requer o uso combinado da terapia cirúrgica com uma quimioterapia ou terapia de quimiorradiação pré ou pós-operatória.

 

Uso combinado da cirurgia com outras modalidades. As taxas de recorrência local e regional de câncer de esôfago são altas, talvez por causa das características anatômicas do esôfago, que incluem a ausência de uma serosas fibrosa e uma farta rede linfática nas camadas submucosa e muscular. Estas taxas de recorrência elevadas impulsionaram a investigação do tratamento de modalidades múltiplas para o câncer de esôfago. Como resultado de vários estudos que demonstraram a melhora da eficácia do tratamento e da sobrevida, o uso do tratamento combinado em casos de câncer do esôfago tornou-se padrão no Reino Unido e em grande parte da Europa.44-46

A quimiorradiação pré-operatória constitui a estratégia terapêutica mais intensivamente estudada. Embora os resultados publicados de vários estudos randomizados de fase III sejam variáveis e apesar das controvérsias ainda existentes, o uso da quimiorradiação pré-operatória é sempre preferido em relação ao uso isolado da cirurgia.47-50 Amplos estudos randomizados são necessários para investigar esta abordagem de forma mais aprofundada. O benefício proporcionado pela quimiorradiação pós-operatória aos pacientes com adenocarcinoma de esôfago é sugerido por um amplo estudo intergrupos sobre o câncer gástrico, que incluiu alguns pacientes com adenocarcinomas da junção GE.51

 

Radioterapia primária e quimiorradiação primária. A radiação como modalidade individual é limitada aos pacientes que não são candidatos à ressecção cirúrgica ou que sejam clinicamente incapazes de tolerar o tratamento de modalidades múltiplas. A terapia de quimiorradiação primária definitiva para o carcinoma esofágico é considerada uma alternativa à ressecção cirúrgica, embora não haja estudos amplos randomizados e prospectivos que tenham comparado a quimiorradiação isolada à cirurgia isolada. O estudo do Radiation Therapy Oncology Group (RTOG, Grupo de Oncologia de Radioterapia) demonstrou a superioridade da quimiorradiação em relação à radiação isolada.52 Uma dose total de radiação de 5.000 cGy (em frações de 200 cGy) foi fornecida de maneira concomitante à administração endovenosa de fluorouracila (5-FU) (1.000 mg/m2/24 horas, durante 4 dias consecutivos) e cisplatina (75 mg/m2 no dia 1 das semanas 1, 5, 8 e 11). Na última análise atualizada, a taxa de sobrevida de 5 anos foi de 26% no grupo tratado com quimiorradiação, em comparação a 0% encontrado no grupo tratado apenas com radiação, sendo que 22% dos pacientes do grupo tratado com quimiorradiação sobreviveram pelo menos 8 anos após o tratamento.52 Nenhuma das mortes ocorridas após o período de 5 anos foi resultante de câncer de esôfago, sugerindo que é possível alcançar a cura com a quimiorradiação e indicando que este tratamento pode ser considerado uma alternativa viável para os candidatos não cirúrgicos. Um estudo randomizado envolvendo 444 pacientes sugeriu que os resultados obtidos com a quimiorradiação definitiva podem ser similares àqueles alcançados com a realização de uma cirurgia após a terapia de quimiorradiação em casos de pacientes selecionados apresentando doença em estágio avançado localmente.53

 

Tratamento dos sintomas. A radiação intraluminal (braquiterapia) ou a instalação de stents intraluminais pode melhorar os sintomas resultantes da presença de cânceres causadores de obstrução. As complicações da braquiterapia incluem úlceras, estreitamentos e fístula transesofágica em até 25% dos pacientes.54

 

Doença metastática

Quimioterapia. No caso da doença metastática distante, a quimioterapia sistêmica pode ter ação paliativa. A 5-FU e a cisplatina são consideradas os tratamentos-padrão, tanto de forma isolada como combinada, porém as taxas de resposta (30 a 40%) e a sobrevida média (6 a 9 meses) alcançadas são modestas.55 Muitos dos novos agentes quimioterápicos desenvolvidos nos últimos anos (p. ex., paclitaxel, docetaxel, gencitabina, irinotecano e oxaliplatina) foram associados a melhores taxas de resposta e taxas de sobrevida média em estudos de fase III, mas ainda é necessário realizar estudos confirmatórios amplos.56,57 Tipicamente, pares ou trios destes agentes únicos ativos são empregados na clínica. Outros agentes novos alvo-dirigidos estão sendo testados no câncer de esôfago, entre os quais agentes antiangiogênese, inibidores de farnesil transferase, inibidores de fator de crescimento endotelial vascular, inibidores de tirosina quinase do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFRTK – em inglês, epidermal growth factor receptor tyrosine kinase), anticorpos anti-EGFR e nucleotídeos antisense.58 Mais recentemente, em um estudo randomizado de fase II, a adição de cetuximabe, que é um anticorpo anti-EGFR, aos regimes quimioterápicos (FOLFOX [ácido folínico, 5-FU e oxaliplatina], ECF [epirubicina, cisplatina, 5-FU]) resultou na obtenção de taxas de resposta aproximadas de 55%, com tempos de sobrevida médios de cerca de 1 ano.59 São necessários estudos confirmatórios para determinar definitivamente os benefícios proporcionados pelo cetuximabe.

 

Tratamento dos sintomas. A melhora da qualidade de vida, incluindo o tratamento dos sintomas e complicações primárias (p. ex., disfagia, desnutrição, dor e fístulas traqueoesofágicas), é extremamente importante para os pacientes com câncer de esôfago, em especial para aqueles com tumores não seccionáveis e incuráveis. As intervenções endoscópicas são modalidades paliativas efetivas e relativamente seguras para pacientes com câncer de esôfago. A dilatação esofágica pode ser utilizada para aliviar estreitamentos e está associada a uma baixa taxa de complicações. Entretanto, pode ser necessário realizar dilatações repetidas. O uso de stents metálicos expansíveis constitui uma boa opção para manutenção da patência. Além disso, a recanalização a laser do lúmen esofágico e a terapia de eletrocoagulação bipolar podem ser úteis para diminuir a disfagia. Os stents endoscópicos também podem controlar as fístulas traqueoesofágicas, para prevenir o desenvolvimento de pneumonia por aspiração.60 A TFD com porfímero sódico e um laser de corante com bomba de argônio podem proporcionar uma ação paliativa efetiva sobre a disfagia.61

Uma paliação efetiva pode ser obtida em quase todos os casos de disfagia maligna, sobretudo como parte de um programa de tratamento multidisciplinar, que inclua suporte nutricional. Muitos pacientes com câncer de esôfago, especialmente aqueles submetidos a tratamentos de quimiorradiação perioperatória, necessitam da colocação cirúrgica de um tubo de alimentação de gastrostomia ou jejunostomia para suporte nutricional. Este procedimento melhora a qualidade de vida dos pacientes com doença não seccionável.

 

Câncer gástrico

Epidemiologia

O câncer gástrico constitui uma neoplasia agressiva que apresenta uma acentuada variação tanto em termos de incidência como de mortalidade entre as diferentes populações. Esta variação dificulta a interpretação dos resultados do tratamento entre os países do Oriente e do Ocidente. Embora a incidência do câncer gástrico tenha diminuído ao longo das últimas décadas nos países ocidentais, este câncer continua sendo um dos mais comuns em todo o mundo. O prognóstico geral não mudou: apenas 40% dos pacientes que vivem no Ocidente são candidatos a uma cirurgia potencialmente curativa. Até a década de 1930, o câncer gástrico representava a principal causa de mortalidade associada a câncer nos Estados Unidos. O câncer gástrico era a principal causa de morte por câncer em todo o mundo até o final da década de 1980, quando foi ultrapassado pelas malignidades do pulmão. Estimou-se que, em 2010, haveria nos Estados Unidos 21.000 indivíduos com câncer gástrico e 10.570 casos de morte associados a esta doença.1 As estimativas globais para o ano de 2004 sugeriram que 803.000 indivíduos morreriam em decorrência da doença.62 Uma alta incidência de câncer gástrico é observada na Ásia, na América do Sul (Chile e Costa Rica), no Leste Europeu e no Oriente Médio. Embora a etiologia do câncer gástrico tenha se tornado mais clara, tem havido um aumento mundial inexplicável do número de casos de câncer no estômago proximal e na junção GE. Nos Estados Unidos, o número de casos de câncer na junção GE tem apresentado um aumento anual de 4,3%.

 

Etiologia e fatores de risco

Pesquisas extensivas identificaram fatores e eventos que influenciam o início, a promoção e a progressão do câncer de estômago. O câncer gástrico é uma doença de etiologia complexa, que envolve múltiplos fatores de risco, tais como fatores dietéticos, infecciosos, ocupacionais, genéticos e pré-neoplásicos. O padrão de mortalidade e incidência decrescente do câncer gástrico nas áreas de alta e baixa incidência [Tabela 3] pode refletir a ocorrência de alterações importantes no estilo de vida, as quais estão associadas a fatores socioeconômicos, como refrigeração de alimentos armazenados, melhora do fornecimento de água, além de um declínio do número de infecções e de hábitos dietéticos precários.63,64

 

Tabela 3. Declínio da incidência e mortalidade ajustadas à idade e associadas ao câncer gástrico no Japão, na Eslovênia e nos Estados Unidos, no período de 1075 a 199563

 

Japão

Eslovênia

Estados Unidos

Homens

Mulheres

Homens

Mulheres

Homens

Mulheres

Diminuição da incidência (a cada 100.000)

76 - 53

38,4 - 21,3

40,2 - 24,1

16,6 - 10,8

9,5 - 6,9

4,3 - 2,9

Diminuição da mortalidade (a cada 100.000)

60,2 - 34,2

30,5 - 14,1

37,7 - 21,2

13,8 - 9

5,6 - 4,7

2,5 - 2,3

 

Fatores dietéticos

Alimentos salgados, defumados e secos contêm altas concentrações de nitratos, que são convertidos em nitritos e nitrosaminas carcinogênicas pela ação de bactérias anaeróbias. As dietas ricas nestes alimentos podem estar associadas ao desenvolvimento de câncer gástrico.

 

Infecções

A infecção por Helicobacter pylori, uma bactéria espiralada gram-negativa, constitui um fator de risco primário para o desenvolvimento de câncer gástrico. A infecção por H. pylori é bastante comum, apresentando prevalência aproximada de no máximo 40% em países industrializados e prevalência de no mínimo 70% nos países em desenvolvimento. A gastrite causada por esta bactéria promove uma proliferação celular que aumenta o risco de danos ao DNA, levando ao reparo inadequado e à transformação maligna.65 Vários cofatores ou modificadores podem aumentar o risco de desenvolvimento de câncer gástrico relacionado à infecção por H. pylori, incluindo a infecção ainda na juventude (isto é, idade = 29 anos) e a infecção com cepas cagA-positivas (associadas à expressão de citotoxinas). O risco de desenvolvimento de câncer gástrico é 2 a 3 vezes maior entre indivíduos infectados por cepas cagA-positivas, do que entre pacientes infectados por cepas cagA-negativas.66-67

Outros fatores de risco de desenvolvimento de câncer gástrico, tais como a dieta (incluindo uma ingesta precária de ácido ascórbico, betacaroteno e vitamina E) e o hábito de fumar cigarros, podem modificar a associação existente entre H. pylori e câncer gástrico.68 A gastrite atrófica secundária à infecção por H. pylori, consumo de alimentos excessivamente salgados, acloridria, anemia perniciosa e gastrectomia parcial anterior causa perda da acidez gástrica, levando ao processo de metaplasia intestinal, atipia e neoplasia. Apesar dos relatos sugerindo que os pacientes submetidos à ressecção para tratamento de doença benigna apresentam risco aumentado de desenvolvimento de câncer gástrico, esta associação ainda não foi comprovada de forma definitiva, sendo que poucas gastrectomias foram realizadas com esta indicação desde a introdução dos bloqueadores de receptor H2 e dos inibidores de bomba de prótons.69 A relação existente entre a anemia perniciosa e o desenvolvimento de carcinoma gástrico é igualmente questionável.

 

Síndromes familiares

Embora a maioria dos casos de câncer gástrico pareça ser esporádica, cerca de 10% dos casos envolvem agrupamentos familiares, com 2 a 3% dos casos envolvendo síndromes genéticas claramente definidas que requerem aconselhamento genético aliado a uma avaliação agressiva e à adoção de medidas preventivas.70 O câncer gástrico difuso hereditário (CGDH) consiste em uma síndrome familiar de herança autossômica dominante [Figura 3], alta penetrância (60 a 80%) e mortalidade elevada. O desenvolvimento de CGDH ocorre na juventude.71,72 Mutações inativadoras no gene codificador da E-caderina (CDH1) foram identificadas em parentes com CGDH e respondem por cerca de 25% dos casos de CGDH em todo o mundo.72 Um estudo populacional realizado no Canadá encontrou uma frequência geral de mutações em CDH1 na linhagem germinativa igual a 1,3% (1 em 81 casos) para o câncer gástrico de início precoce (isto é, aparecimento antes dos 50 anos de idade), e igual a 2,8% (1 em 36 casos) para o câncer gástrico de células isoladas de início precoce.73 No caso dos pacientes com suspeita de agrupamento familiar, os testes genéticos podem identificar com clareza os indivíduos que apresentam alto risco e possibilitar uma intervenção direcionada, que pode variar da vigilância agressiva à gastrectomia profilática.

 

 

Figura 3. Heredograma de uma família que apresenta mutação inativadora de E-caderina na linhagem germinativa e casos associados de câncer gástrico difuso hereditário (CGDH). Os quadrados representam os membros da família de sexo masculino, enquanto os círculos representam os membros da família de sexo feminino. Os símbolos em cinza indicam os indivíduos não afetados, e os símbolos azuis indicam os indivíduos afetados. A barra diagonal sobre o símbolo representa morte, e a linha abaixo do símbolo aponta um membro da família submetido à gastrectomia profilática. Um sinal de (+) à direita do símbolo indica positividade para a mutação de E-caderina, e um sinal de (–) indica a negatividade para esta mutação. A seta identifica o probando. As idades no momento do diagnóstico e da morte (entre parênteses) de cada indivíduo são mostradas embaixo de cada símbolo.

Adaptado de Huntsman DG et al.235

 

Outras síndromes de cânceres hereditários em que o câncer gástrico pode ocorrer incluem o câncer colorretal não poliposo hereditário, a polipose adenomatosa familiar, a síndrome de Li-Fraumeni e a síndrome de Peutz-Jeghers. Os padrões únicos do câncer que definem cada síndrome devem ser considerados na avaliação do risco genético de desenvolvimento de câncer, tanto no estômago como em outros locais.74 No caso do câncer gástrico esporádico, as análises moleculares também mostram a ocorrência de alterações adquiridas decisivas, incluindo aneuploidia, perda da heterozigose de 17p e 18q, instabilidade de microssatélite e mutações em p53, p16 e E-caderina.75 A superexpressão dos genes codificadores de EGF e EGFR, c-erb-B2, TGF-beta e COX-2 no câncer gástrico pode estar envolvida na proliferação, invasão e migração tumoral. A aplicação da tecnologia de arranjos de DNA cíclico em casos de câncer gástrico demonstrou a existência de pelo menos 40 genes apresentando alteração significativa da expressão no câncer gástrico primário.75

 

Rastreamento e prevenção

O rastreamento da população em geral para detecção de câncer gástrico não é prática nos países ocidentais, onde a incidência desta doença é baixa. Entretanto, o rastreamento em massa é mais apropriada nas áreas de alto risco, como no Japão. As diretrizes de rastreamento japonesas incluem a realização de uma endoscopia inicial aos 50 anos de idade e seguimento periódico. A avaliação de rotina também deve ser considerada no caso de indivíduos com predisposição genética comprovada [ver Síndromes familiares, anteriormente].

 

Patofisiologia

Cerca de 95% dos cânceres gástricos são adenocarcinomas e podem ser de 2 tipos histologicamente distintos: intestinal e difuso. Existem outras malignidades que são bastante raras, tais como CEC, tumores carcinoides, adenocarcinoma, leiomioma, tumor estromal gastrintestinal (GIST – do inglês gastrointestinal stromal tumor) e linfoma gástrico.

As células neoplásicas coesivas, que compõem as estruturas tubulares similares a glândulas, caracterizam a forma intestinal do câncer gástrico, a qual é mais comum nos países ocidentais. O tipo difuso não apresenta coesão celular. O tipo intestinal é mais diferenciado e está associado ao desenvolvimento de lesões pré-cancerosas, atrofia gástrica e metaplasia intestinal. A forma intestinal é responsável pela maioria dos cânceres distais, além de estar associada à infecção por H. pylori e a fatores ambientais.

O tipo difuso de câncer gástrico exibe uma histologia de células anelares em sinete e ocorre com maior frequência em indivíduos mais jovens. Dados obtidos pelo programa SEER, no período de 1973 a 2000, mostram uma diminuição progressiva da incidência do tipo intestinal de câncer gástrico e um aumento da incidência do tipo difuso, sobretudo do tipo de células anelares em sinete.76 No tipo difuso, observa-se uma predileção pelo espalhamento submucoso (devido à falta de adesão celular característica desta doença), que resulta em uma aparência de linite plástica e espalhamento contíguo para o peritônio. Os pacientes que apresentam predisposição genética são mais propensos a desenvolverem o tipo difuso de câncer gástrico. A associação existente entre a infecção por H. pylori e o câncer gástrico de tipo difuso é menos nítida do que a associação entre esta infecção e o tipo intestinal. Em cada estágio que se avalie, o prognóstico dos pacientes com câncer gástrico difuso é pior do que o prognóstico dos pacientes com o tipo intestinal.76

 

Estadiamento e prognóstico

O prognóstico geral dos pacientes com câncer gástrico depende principalmente da profundidade da penetração do tumor primário, extensão do envolvimento dos linfonodos locorregionais e presença ou ausência de metástases distantes. Para eliminar a probabilidade de migração de estágio (isto é, estadiamento incorreto), que pode resultar em parte de uma análise de linfonodos aquém do ideal, a edição atual do sistema de estadiamento do AJCC incorporou a localização anatômica dos linfonodos em oposição ao número de linfonodos afetados [Tabela 4].38 A AJCC e a International Union Against Cancer (UICC) recomendam, ambas, a análise de pelo menos 15 linfonodos para a realização de um estadiamento acurado do câncer gástrico. Foi sugerido que é necessário realizar uma linfadenectomia agressiva e extensiva (D2) para realizar um estadiamento patológico acurado em casos de pacientes com câncer gástrico.77

 

Tabela 4. Estadiamento TNM do câncer gástrico38

Tumor primário (T)

TX

Não é possível avaliar o tumor primário

T0

Sem evidências de tumor primário

Tis

Carcinoma in situ: tumor intraepitelial sem invasão da lâmina própria

T1

Invasão tumoral da lâmina própria, muscular da mucosa ou submucosa

T1a

Invasão tumoral da lâmina própria ou muscular da mucosa

T1b

Invasão tumoral da submucosa

T2

Invasão tumoral da muscular própria

T3

Penetração tumoral no tecido conectivo subseroso, sem invasão do peritônio visceral ou das estruturas adjacentes

T4

Invasão tumoral da serosa (peritônio visceral) ou de estruturas adjacentes

T4a

Invasão tumoral da serosa (peritônio visceral)

T4b

Invasão tumoral de estruturas adjacentes

Linfonodos regionais (N)

NX                  

Não é possível avaliar os linfonodos regionais

N0

Sem metástases nos linfonodos

N1

Metástases em 1 a 2 linfonodos regionais

N2

Metástases em 3 a 6 linfonodos regionais

N3

Metástases em 7 ou mais linfonodos regionais

N3a

Metástases em 7 a 15 linfonodos regionais

N3b

Metástases em mais de 15 linfonodos regionais

Metástases distantes (M)

MX

Não é possível avaliar as metástases distantes

M0

Sem metástases distantes

M1

Metástases distantes

Agrupamentos por estágio

0

Tis

N0

M0

1A

T1

N0

M0

1B

T2

N0

M0

T1

N1

M0

IIA

T3

N0

M0

T2

N1

M0

T1

N2

M0

IIB

T4a

N0

M0

T3

N1

M0

T2

N2

M0

T1

N3

M0

IIIA

T4a

N1

M0

T3

N2

M0

T2

N3

M0

IIIB

T4b

N0

M0

T4b

N1

M0

T4a

N2

M0

T3

N3

M0

IIIC

T4b

N2

M0

T4b

N3

M0

T4a

N3

M0

IV

Qualquer T

Qualquer N

M1

 

A localização do tumor primário no estômago também possui significado prognóstico: em cada estágio que se avalie, os pacientes com cânceres gástricos proximais apresentam os piores prognósticos, sugerindo que as biologias dos cânceres gástricos proximal e distal são diferentes. No Japão, o câncer gástrico proximal é responsável por menos de 10% dos casos de câncer gástrico, contrastando com os percentuais significativamente maiores encontrados na Europa e nos Estados Unidos, os quais influenciam as abordagens de tratamento cirúrgicas e auxiliares.78

Outros fatores, incluindo a idade e status funcional, também influenciam o prognóstico dos pacientes com câncer gástrico. As implicações prognósticas dos genes supressores tumorais, oncogenes e fatores que alteram a proliferação e a apoptose são áreas de ativa investigação.

 

Diagnóstico

Manifestações clínicas

Como os sintomas iniciais são inespecíficos, o câncer gástrico com frequência é diagnosticado em estágio avançado. Os sintomas mais comumente manifestados são a dor abdominal ou epigástrica e a perda de peso. A saciedade precoce pode ser o 1º sintoma, especialmente em indivíduos com a forma de linite plástica do câncer gástrico difuso. Outros sintomas são: disfagia, náusea e vômitos, sangramento GI, refluxo, fadiga, presença de massas na parede abdominal ou nódulos subcutâneos e linfadenopatia. Os achados clássicos do exame físico são secundários ao envolvimento metastático dos linfonodos e da membrana peritoneal – a saber, linfonodos periumbilicais (nódulos Sister Mary Joseph), linfonodo supraclavicular (nódulo de Virchow), linfonodo axilar anterior (nódulo de Irish) e fundo de saco peritoneal (prateleira de Blummer). Dois sinais paraneoplásicos importantes, porém infrequentes, de câncer gástrico são a tromboflebite e a anemia hemolítica microangiopática. Outras síndromes paraneoplásicas que podem estar associadas ao câncer gástrico incluem: acanthosis nigricans, dermatomiosite, eritemas circinados, penfigoide e ceratoses seborreicas. Os achados clínicos incluem anemia, perda de peso e níveis anormais de eletrólitos e enzimas hepáticas. Cerca de 40 a 50% dos pacientes com câncer gástrico apresentam níveis elevados de antígeno carcinoembrionário (CEA – em inglês, carcinoembryonic antigen), e 30% apresentam níveis elevados de alfafetoproteína (AFP) ou antígeno carboidrato 19-9 (CA19-9).

 

Exames complementares

A endoscopia digestiva alta é realizada de forma rotineira como procedimento inicial para identificação de lesões sugestivas. Sua acurácia diagnóstica é de 95%. O esofagograma com contraste de bário duplo apresenta uma acurácia de apenas 75% e deve ser obtido somente em caso de indisponibilidade da endoscopia ou de pacientes intolerantes ao procedimento. Embora a TC seja útil para avaliar a extensão local, o envolvimento dos linfonodos e a presença de metástases, o estadiamento incorreto continua sendo uma das principais preocupações. A USE pode avaliar a profundidade da invasão tumoral, bem como os nódulos regionais perigástricos, de forma mais acurada que a TC e deve ser obrigatória para os pacientes considerados para a ressecção cirúrgica ou tratamento neoadjuvante [Figura 4].79 O uso da TEP está se tornando cada vez mais comum. Assim como no câncer de esôfago, a TEP é valiosa para detectar metástases distantes com uma sensibilidade e especificidade de aproximadamente 90%. Entretanto, ainda é necessário realizar aprimoramentos adicionais, particularmente em relação envolvimento linfonodal, para aumentar a acurácia da avaliação.80

 

 

Figura 4. (a) Varredura de tomografia computadorizada (TC) de um câncer gástrico. Um adenocarcinoma gástrico está localizado junto à parede posterior do fundo gástrico (seta branca), e a invasão do ligamento gastro-hepático (seta preta) é evidente. (b) Sonograma endoscópico do câncer gástrico. As setas mostram um câncer gástrico do tipo linite, com invasão difusa de todos os níveis da parede do estômago e uma aparência de linite plástica.

 

Tratamento

Doença local

Cirurgia. A ressecção cirúrgica com linfadenectomia estendida e margens cirúrgicas negativas continua sendo a única modalidade terapêutica capaz de proporcionar a cura. Amplicando-se o rastreamento e tendo em mente o alto risco de câncer gástrico apresentado pela população geral do Japão, tornou-se possível detectar muitos cânceres distais ainda em estágio inicial e não invasivos.81 Isto permite que a ressecção cirúrgica seja mais completa do que a ressecção cirúrgica geralmente realizada nos países ocidentais.

A localização e extensão do câncer primário determinam o tipo de procedimento cirúrgico. Diante de lesões distais, a gastrectomia subtotal é preferível à gastrectomia total, caso não haja envolvimento do fundo ou da junção GE, porque a gastrectomia subtotal proporciona uma sobrevida comparável e uma morbidade menor. A gastrectomia proximal pode ser realizada em casos de tumores localizados na junção GE ou no terço proximal do estômago, contudo este procedimento está associado a maior morbidade e mortalidade pós-operatórias. A gastrectomia é mais apropriada para os casos de envolvimento difuso ou quando o tumor surge no corpo do estômago e se estende a até 6 cm da cárdia. Quando uma gastrectomia total é realizada, torna-se necessário transeccionar o esôfago distal e o duodeno proximal por omentectomia.

As ressecções completas (R0) (isto é, ausência de tumor nas margens cirúrgicas), a profundidade da invasão e o estadiamento nodal adequado continuam sendo os fatores prognósticos mais importantes, conforme mostram os resultados descritos no relatório do National Cancer Data Base, que fornece as taxas de sobrevida estratificadas por estágio [Figura 5].78 Existe uma controvérsia considerável em torno da questão sobre o que constitui uma linfadenectomia adequada para o tratamento potencialmente curativo do câncer gástrico. Em uma dissecação D1, somente os linfonodos perigástricos do estômago (grupo de linfonodos N1: cárdias direita e esquerda; curvaturas menor e maior; e linfonodos supra e infrapilórico) são removidos. Uma dissecação D2 estendida envolve a ressecção do grupo mais extensivo de linfonodos N2 (linfonodos gástrico esquerdo, hepático comum, esplênico e da artéria do eixo celíaco). No caso dos pacientes com doença em linfonodos N2, a ressecção completa do tecido adoecido pode ser realizada somente com uma dissecção D2.82 Esta operação tornou-se o padrão da prática no Japão e em outros países de alta incidência, devido à aparente melhora da sobrevida livre de doença e da sobrevida geral constatada por meio de comparações não randomizadas. Entretanto, tem sido difícil separar o efeito da migração de estágio dos efeitos terapêuticos da linfadenectomia. Ainda existem controvérsias no que se refere aos benefícios proporcionados pela dissecação D2 vs. a dissecação D1, dada a falta de evidências de melhora da sobrevida, conforme demonstram os estudos randomizados controlados.83,84 Devido ao excesso de morbidade e mortalidade que pode estar associado à dissecação D2, muitos cirurgiões atualmente defendem o procedimento D1+, que implica na realização de uma linfadenectomia estendida, mas sem esplenectomia.

 

 

Figura 5. Taxas de sobrevida de pacientes com câncer gástrico (1985-1996) após a gastrectomia, de acordo com o estágio.

Adaptado do National Cancer Data Base Report.78

 

Não existe um protocolo-padrão de seguimento pós-cirúrgico, contudo as opções disponíveis incluem consultas clínicas periódicas para realização de testes de função hepática e exames radiológicos. Diferente do câncer de cólon, em que um pequeno (porém clinicamente importante) grupo de pacientes com doença metastática pode ser curado com cirurgia, não há nenhuma terapia de salvamento efetiva para os casos de câncer gástrico recorrente – um fator limitante da efetividade da vigilância de rotina. Se uma gastrectomia subtotal for realizada, recomenda-se a realização de uma endoscopia superior periódica para detecção de tumores primários secundários. O suporte nutricional, incluindo a suplementação com vitamina B12, deve ser fornecido no pós-operatório.

Após a ressecção curativa para tratamento do câncer gástrico, a taxa de sobrevida de 5 anos é de apenas 40%. A falha do tratamento resulta de uma combinação de recidivas locais ou regionais e metástases.

 

Cirurgia combinada a outras modalidades. A quimioterapia pós-operatória (auxiliar) e a quimioterapia pré-operatória (neoadjuvante), ou ambas, têm recebido atenção crescente como estratégias para aumentar a taxa de cura por cirurgia. Estudos iniciais mostraram os benefícios proporcionados pelos tratamentos auxiliares com quimioterapia ou radiação, porém tais achados foram obscurecidos por um planejamento inadequado dos estudos clínicos e pela falta de regimes efetivos.85-87 Contudo, um benefício em termos de sobrevida proporcionado pela terapia de quimiorradiação auxiliar aos pacientes submetidos à ressecção do câncer gástrico foi demonstrado por um amplo estudo prospectivo e bem controlado, realizado nos Estados Unidos.42 Os pacientes submetidos a ressecções completas foram randomizados para receberem apenas tratamento cirúrgico ou tratamento cirúrgico e quimioterapia pós-operatória (com 5-FU e leucovorina [LV]) com radioterapia concomitante.46 Os pacientes do segundo grupo (grupo de tratamento) receberam regimes quimioterápicos por 6 a 7 meses (5-FU e LV por via endovenosa), seguidos de quimiorradiação (4.500 cGy [frações de 180 cGy/dia] com 5-FU/LV) e mais quimioterapia (5-FU/LV) após o tratamento de quimiorradiação. Os benefícios alcançados, em termos de sobrevida livre de doença e sobrevida geral, foram evidentes no grupo de tratamento (sobrevida de 3 anos livre de doença igual a 49% vs. 32%; sobrevida de 3 anos geral igual a 52% vs. 41%; p = 0,005). A duração média da sobrevida livre de recidivas foi igual a 30 meses no grupo tratado com quimiorradiação, e de 19 meses no grupo tratado apenas com cirurgia (p < 0,001). Esta combinação de quimioterapia auxiliar e quimiorradiação atualmente é considerada o tratamento-padrão nos Estados Unidos.

Todavia, foram identificados 2 aspectos importantes neste estudo. Um deles é a precisão e acurácia do campo de radiação, o qual é determinado com base em padrões locorregionais de recorrência do câncer gástrico. Todos os planos de radioterapia foram revisados de modo independente, antes de serem implementados, e constatou-se que 35% apresentavam potenciais desvios majoritários ou minoritários (devido a uma potencial toxicidade orgânica perigosa ou à falha em tratar os volumes-alvo definidos por protocolo) necessitando de correção. O 2º aspecto consiste na importância da nutrição para esta população de pacientes, em que a quimiorradiação poderia ser danosa àqueles que não recebessem suporte nutricional adequado. Nestes casos, incentiva-se a colocação de um tubo de jejunostomia endoscópico percutâneo antes do tratamento. Os resultados deste estudo, portanto, podem ser generalizados somente se um grupo de cirurgiões, oncologistas de radioterapia e oncologistas médicos, todos experientes, forem envolvidos na seleção e tratamento dos pacientes.

Este estudo foi alvo de críticas, porque poucos pacientes foram submetidos à ressecção D2, de forma que o benefício proporcionado pelo tratamento pode ter sido simplesmente uma melhora dos resultados de controle local após a realização de uma cirurgia inadequada. Sem uma mudança drástica na prática cirúrgica, o tratamento pós-operatório parece ser recomendável. Entretanto, estudos adicionais sobre quimiorradiação se fazem necessários em casos de pacientes submetidos a dissecações D1+ ou D2. Atualmente, está sendo conduzido um estudo na Dinamarca, que compara a quimioterapia pós-operatória à quimiorradioterapia e que foi projetado para avaliar a contribuição relativa da radioterapia.

A terapia de quimiorradiação pré-operatória pode reduzir o tamanho do tumor e promover uma regressão efetiva do estadiamento do câncer gástrico (incluindo a resposta patológica completa) em alguns pacientes, a ponto de um tumor inicialmente não seccionável poder se tornar seccionável.88,89 Amplos estudos randomizados de fase III são necessários para uma avaliação adicional da quimiorradiação pré-operatória, em termos de potenciais melhoras na tolerabilidade do tratamento, seccionabilidade do tumor e resultados de recidivas ou sobrevida.

Embora a quimioterapia isolada seja uma opção de terapia auxiliar padrão para alguns tumores sólidos, os estudos iniciais (pequenos e precariamente controlados) falharam em documentar benefícios convincentes que sustentassem o uso isolado da quimioterapia pós-operatória em casos de câncer gástrico.90 Mais recentemente, contudo, estudos mais amplos e mais bem controlados sugeriram que o uso isolado da quimioterapia é benéfico. Estes estudos abordaram a natureza amplamente sistêmica da recorrência do câncer gástrico após uma ressecção cirúrgica apropriada. Um estudo japonês, que comparou a cirurgia isolada ao uso pós-operatório de S-1 (uma fluoropirimidina oral indisponível nos Estados Unidos) mostrou um benefício em termos de sobrevida equivalente àquele obtido com a quimiorradioterapia pós-operatória à base de 5-FU.91 Um estudo randomizado de fase III, realizado em 2006, demonstrou que a quimioterapia perioperatória com ECF diminuiu o tamanho e o estágio do tumor, bem como melhorou significativamente a sobrevida livre de progressão e a sobrevida geral dos pacientes com adenocarcinomas gástricos ou de esôfago inferior operáveis.92 O diâmetro máximo do tumor seccionado, em média, foi de 3 cm no grupo tratado com quimioterapia no perioperatório e de 5 cm no tratado com cirurgia (p < 0,001). Este achado é consistente com a ocorrência de colapso tumoral no grupo que recebeu quimioterapia. Entre os pacientes com câncer gástrico, observou-se uma tendência significativa ao desenvolvimento de doença nodal de estágio menos avançado (isto é, N0 ou N1) nos pacientes submetidos à quimioterapia perioperatória do que naqueles tratados apenas com cirurgia (84,% vs. 70,5%, p = 0,01). As taxas de sobrevida de 5 anos foram iguais a 36,3% (IC de 95% = 29,5 a 43) para os pacientes submetidos à quimioterapia perioperatória e a 23% (IC de 95% = 16,6 a 29,4) para aqueles tratados apenas com cirurgia.

 

Doença metastática

Quando possível, todos os pacientes recém-diagnosticados com câncer gástrico metastático devem ser considerados para a participação em estudos clínicos. Embora muitos agentes quimioterápicos apresentem atividade contra o câncer gástrico em estágio avançado e proporcionem um benefício geral superior àquele obtido com o melhor tratamento de suporte, os resultados alcançados continuam sendo desapontadores. Em média, os estudos mostram sobrevida média de 8 a 9 meses para a maioria dos regimes. Os tratamentos combinados (p. ex., cisplatina e 5-FU) podem aumentar as taxas de resposta, mas exercem apenas um modesto impacto em termos de sobrevida geral.93,94 Diversos agentes novos apresentaram atividade no câncer gástrico, entre os quais os taxanos (isto é, paclitaxel e docetaxel), oxaplatina, fluoropirimidinas orais (isto é, capecitabina, S-1) e o irinotecano. As taxas de resposta para as combinações destes novos agentes são de no mínimo 50% em pacientes selecionados, nos estudos de fase II.95-97 Em 2 estudos de fase III, observou-se um aumento da eficácia associado à quimioterapia combinada utilizando os novos agentes.98,99 Em um estudo, a adição de docetaxel a cisplatina e 5-FU resultou em uma melhora significativa do tempo de progressão da doença, tempo de sobrevida e taxa de resposta em pacientes com câncer gástrico, porém à custa de um aumento significativo da toxicidade.98 Um estudo europeu de fase III confirmou a eficácia da oxaliplatina e da capecitabina no tratamento do câncer gástrico em estágio avançado.99 A incorporação de uma fluoropirimidina oral também resultou em melhor tolerabilidade, em um estudo realizado no Japão: o uso combinado de S-1 e cisplatina mostrou-se tão efetivo quando a infusão de 5-FU com cisplatina, porém apresentou taxas de toxicidade significativamente menores.100 O papel da quimioterapia intraperitoneal no tratamento do câncer gástrico ainda é controverso.101 Muitos dos novos agentes alvo-dirigidos atualmente estão sendo investigados quanto ao uso no tratamento do câncer gástrico. Entre os mais promissores, estão os benefícios de sobrevida proporcionados pelo uso do trastuzumabe combinado à quimioterapia em 22% dos pacientes com tumores que superexpressavam HER-2.102

 

Câncer de pâncreas

Epidemiologia

O câncer pancreático constitui a 4ª causa principal de morte por câncer de indivíduos de ambos os sexos, nos Estados Unidos.1 No período de 1930 a 1970, a incidência deste tumor quase duplicou, aumentando para 10 casos em 100.000 homens e 7,2 casos em 100.000 mulheres. Desde então, a incidência do tumor de pâncreas tornou-se estável e até diminuiu modestamente. A incidência e mortalidade anuais são de modo geral equivalentes, indicando a natureza letal desta doença. As estimativas para o ano de 2007 eram de 37.170 indivíduos nos Estados Unidos e 232.300 indivíduos ao redor do mundo diagnosticados com câncer de pâncreas. Cerca de 95% dos tumores de pâncreas malignos são cânceres pancreáticos exócrinos, dos quais 2/3 ocorrem na cabeça do pâncreas e 1/3 surgem no corpo e cauda pancreática. Os restantes 5% de lesão maligna são principalmente tumores de células das ilhotas.

Em média, a idade aproximada dos pacientes no momento do aparecimento do câncer de pâncreas é 65 anos. A doença é extremamente incomum em pacientes com menos de 30 anos de idade, e são raros os casos em que o câncer surge antes dos 50 anos. A incidência do câncer pancreático é maior entre os homens do que nas mulheres, sendo também mais alta em afrodescendentes do que em brancos.103

Tradicionalmente, o câncer pancreático é considerado mais comum na população masculina do que na população feminina (risco relativo de 1,5:1). Entretanto, dados recentes sugerem que o risco relativo entre as mulheres está se aproximando daquele observado entre os homens, talvez devido ao aumento do consumo de tabaco pelas mulheres ocorrido na 2ª metade do século XX. Foi identificada a existência de uma associação entre diabetes e câncer de pâncreas, porém uma relação causal ainda não foi totalmente elucidada.104

 

Etiologia e fatores de risco

Tabagismo

O hábito de fumar cigarros é o mais consistentemente demonstrado dos fatores de risco de desenvolvimento de câncer pancreático, tendo sido implicado como causa em cerca de 30% dos casos desta doença.105 A maioria dos estudos mostra a existência de uma relação dose-resposta. O risco relativo varia de 1,5 para os fumantes moderados a 10 para indivíduos que fumam 2 maços por dia. O tabagismo continua sendo o fator de risco mais forte amenizável por intervenção preventiva.

 

Idade

A idade também constitui um determinante de risco extremamente importante. Com o avanço da idade, o risco de desenvolvimento de câncer pancreático aumenta de modo exponencial.105

 

Fatores dietéticos

Fatores relacionados à dieta foram associados ao desenvolvimento de câncer de pâncreas.106 No entanto, evidências mais convincentes precisam ser obtidas para confirmar estas associações. Uma alta ingesta de folato parece diminuir o risco de câncer pancreático em fumantes.107,108 O consumo de café ou de bebidas alcoólicas aparentemente não aumentam o risco de desenvolvimento deste tumor.105 O consumo pesado de bebidas alcoólicas é inconsistente como fator de risco isolado de desenvolvimento de câncer pancreático, mas pode promover carcinogênese ao aumentar o risco de diabetes melito ou pancreatite crônica.109

 

Condições médicas predisponentes

O aparecimento abrupto do diabetes em um indivíduo sadio, não obeso, de meia-idade ou mais e sem história familiar de diabetes pode ser o 1º sinal de câncer pancreático.110 Os papéis etiológicos da hiperinsulinemia e dos níveis alterados de fator de crescimento insulina-símile-1 foram postulados, contudo não foi averiguada a existência de uma relação causal. A pancreatite crônica de longa duração está associada ao câncer de pâncreas. O risco aumentado independe da causa da pancreatite, sexo e país de origem do paciente. Um estudo recente demonstrou a existência de uma associação positiva entre o IMC e a incidência de câncer de pâncreas.111

 

Medicamentos

Um amplo estudo prospectivo, que avaliou a associação existente entre o uso de aspirina e outros fármacos anti-inflamatórios não hormonais (AINH) e a incidência de câncer pancreático em 28.283 mulheres em pós-menopausa, mostrou um risco diminuído de câncer de pâncreas associado ao aumento da frequência do uso de aspirina.112 Nenhuma associação foi encontrada entre o uso de outros AINH (que não a aspirina) e a incidência de câncer pancreático. Em contraste, uma ampla metanálise, envolvendo 6.386 casos de câncer de pâncreas, não encontrou nenhuma associação entre o uso de aspirina ou outro AINH e o risco de desenvolvimento deste tumor.113

 

Fatores genéticos e síndromes familiares

Até 10% dos pacientes com câncer pancreático relatam a ocorrência do tumor em um parente de 1º grau.114 Os dados do National Familial Pancreatic Tumor Registry demonstraram um risco 18 vezes maior de desenvolvimento de carcinoma pancreático em parentes de 1º grau de indivíduos que desenvolveram carcinoma pancreático familiar. Quando 3 ou mais familiares são afetados, este risco aumenta em 57 vezes.114

Foram descritas várias síndromes familiares de câncer pancreático [Tabela 5]. Entretanto, algumas destas síndromes continuam desprovidas de uma base genética comprovada.115 É preciso considerar meticulosamente a história familiar do paciente, a fim de detectar estas síndromes genéticas, pois uma síndrome familiar pode se manifestar como um agrupamento de cânceres pancreáticos entre vários parentes de 1º e 2º graus ou pode apresentar uma distribuição ainda mais sutil entre os membros da família estendida. Foi criado um modelo de previsão de risco (PanPRO), utilizando o maior registro de câncer pancreático familiar. O PanPRO destaca a importância da obtenção de uma história familiar detalhada para a avaliação clínica do risco de câncer, além de demonstrar que é possível realizar uma avaliação acurada do risco genético, mesmo quando os genes causadores são desconhecidos.116

 

Tabela 5. Carcinoma pancreático familiar115

Síndrome

Gene afetado

Frequência (%)

Câncer pancreático familiar

Desconhecido

< 1

Câncer familiar de mama/ovário

BRCA2

5 a 7

Câncer colorretal não poliposo hereditário

Genes MMR

< 3

Síndrome de Peutz-Jeghers

LKB1/STK11

< 1

Melanoma de mola múltiplo atípico familiar

p16

< 1

Pancreatite hereditária

PRSS1

< 1

Doença de von Hippel-Lindau

VHL

< 1

MMR = reparo de erro de compatibilidade (mismatch repair).

 

Rastreamento e prevenção

O câncer pancreático é fraco como candidato para rastreamento populacional, por apresentar uma incidência relativamente baixa e devido à falta de ferramentas de avaliação custo-efetivas ou clinicamente comprovadas, bem como às opções limitadas de tratamento efetivo, mesmo no caso de tumores ainda em estágio inicial. No caso dos pacientes que apresentam alto risco de desenvolvimento de câncer de pâncreas, como aqueles com síndrome familiar, a avaliação pode ter algum valor, ainda que a eficácia da avaliação não tenha sido demonstrada. O CA19-9, um marcador tumoral sérico, pode ser valioso para o seguimento da resposta terapêutica de pacientes com câncer pancreático.117 No entanto, o CA19-9 não se mostrou útil para fins de avaliação, por três motivos: (1) cerca de 10 a 15% dos indivíduos não secretam o marcador; (2) os níveis de CA19-9 podem estar dentro da faixa normal no estágio inicial do câncer pancreático; e (3) os níveis de CA19-9 podem estar aumentados em condições benignas (p. ex., pancreatite crônica ou colangite aguda).118

As mutações em K-ras foram investigadas como marcadores do câncer pancreático, porque ocorrem relativamente no início dos eventos transformadores em cerca de 90% dos cânceres pancreáticos. As mutações em K-ras foram investigadas no suco pancreático, suco duodenal, fezes e soro. Entretanto, estas mutações podem estar presentes em pacientes com pancreatite ou lesões displásicas que podem, não necessariamente, progredir para cânceres pancreáticos. Assim, estas mutações carecem de sensibilidade e especificidade como marcadores de câncer pancreático. As mutações encontradas neste câncer, todavia, podem apresentar um padrão de expressão de micro-RNA distinto, que pode diferenciar estes cânceres do pâncreas normal e da pancreatite crônica.119

 

Mutações moleculares e patogênese

Nos últimos 10 anos, o conhecimento sobre a progressão molecular do câncer pancreático aumentou, transformando esta malignidade em um dos tumores geneticamente mais bem caracterizados e levando à criação de um modelo de progressão baseado em evidências histopatológicas, clínicas e genéticas.

A análise genética dos carcinomas pancreáticos comprovou que o conhecido modelo de carcinogênese de alterações múltiplas é aplicável e este tipo de tumor [Tabela 6].120 As lesões precursoras do câncer pancreático foram identificadas por estudos morfológicos detalhados. Contudo, havia vários termos previamente utilizados para fazer referência a estas lesões precursoras. Em 2001, a nomenclatura para as lesões precursoras foi padronizada para 4 categorias de neoplasia intraepitelial pancreática (PanIN) [Tabela 7].121 O exame dos adenocarcinomas pancreáticos e das lesões precursoras do ducto pancreático utilizando técnicas moléculas modernas levou à identificação de certas alterações genéticas decisivas, que eram expressas em diferentes momentos da progressão das lesões. As mutações pontuais em K-ras e a superexpressão de HER-2/neu são identificadas nas lesões de ducto pancreático mais iniciais (PanIN-1A e PanIN-IB), sendo consideradas os eventos genéticos iniciais do desenvolvimento do câncer de pâncreas. A inativação do gene supressor tumoral p16 ocorre nas lesões ductais de maior grau (PanIN-2 e PanIN-3). Os genes supressores tumorais p53 e DPC4 (deleted in pancreatic carcinoma locus 4), além do gene BRCA2, são perdidos em fases mais tardias do desenvolvimento da neoplasia pancreática (PanIN-3).122 Estes dados morfológicos e genéticos sustentam o modelo de progressão aplicado ao desenvolvimento da neoplasia pancreática de baixo grau PanIN em um carcinoma in situ (PanIN-3) e, subsequentemente, em um carcinoma infiltrante [Figura 6]. Este modelo de progressão pode ser bastante importante no desenvolvimento de testes de avaliação para detecção de neoplasias em estágio inicial e potencialmente curáveis, podendo ser igualmente útil na busca por alvos de prevenção. A análise molecular de combinação aumenta o nível de discriminação entre os pacientes com doença maligna e benigna. Este nível de discriminação permitiria aos pacientes dos grupos de alto risco serem estratificados em pacientes de risco negligível a pacientes com mais de 50% de probabilidade de terem câncer em estágio inicial.123

 

Tabela 6. Mutações envolvidas no câncer pancreático120

Gene

Locus cromossômico

Frequência (%)

K-ras

12p13

> 90

p16

9p21

> 80

p53

17p13

50 a 75

DPC

18q21

50

HER-2/neu

17q21

20 a 25

BRCA2

13q12

7

 

Tabela 7. Neoplasia intraepitelial pancreática (PanIN)121

Nomenclatura

Descrição

PanIN1A

Epitélio mucinoso plano, sem sinais de atipia

PanIN1B

Arquitetura papilar, sem sinais de atipia

PanIN2

Prevalência de arquitetura papilar, sinais de atipia, displasia de grau baixo a moderado

PanIN3

Prevalência de arquitetura papilar, sinais de atipia, displasia de alto grau

 

 

Figura 6. Modelo de progressão do câncer pancreático.

 

Diagnóstico

Manifestações clínicas

Os sintomas inicialmente apresentados pelos pacientes com câncer pancreático são insidiosos e relativamente inespecíficos (p. ex., perda de peso, anorexia, dor ou desconforto abdominal e náusea), podendo atrasar o diagnóstico em vários meses. Na maioria dos casos, os sintomas específicos estão relacionados à invasão localizada de estruturas peripancreáticas. A dor pode ser um dos sintomas presentes e geralmente está associada à invasão localizada de estruturas peripancreáticas (p. ex., plexo esplâncnico e retroperitônial), em particular a partir de lesões situadas no corpo ou cauda do pâncreas. A dor é tipicamente descrita como corrosiva e severa, irradiando-se para as costas e piorando com o posicionamento em supinação. A icterícia, como sintoma manifesto, está mais comumente relacionada à compressão do ducto biliar comum por tumores localizados na cabeça do pâncreas. A anorexia e a perda de peso resultam, em parte, das citocinas liberadas pelas células tumorais, embora uma ingesta calórica reduzida e a má absorção também possam exercer algum papel. A invasão do duodeno ou da abertura de saída gástrica pode acarretar náuseas ou vômitos, como sintomas manifestados. O sinal de Courvoisier – uma vesícula biliar palpável na ausência de colelitíase ou colangite – é um aspecto observado em cerca de 25% de todos os pacientes com câncer pancreático. A síndrome de Trousseau (flebite superficial migratória) e a trombose venosa podem ser as manifestações da doença.

 

Exames complementares

O rápido diagnóstico de um câncer pancreático potencialmente seccionável é extremamente difícil, devido aos sintomas inespecíficos iniciais e à baixa sensibilidade das técnicas não invasivas, como a TC e a ultrassonografia. Em comparação à ultrassonografia, a TC fornece uma definição melhor do tumor e das estruturas adjacentes, além de ser menos dependente do operador. A TC prediz corretamente os tumores não seccionáveis em 85% dos pacientes e os tumores seccionáveis em 70% dos casos. A TC em espiral aumenta a acurácia do estadiamento do carcinoma pancreático e a visualização do invólucro vascular. A imagem de ressonância magnética (RM) melhora a visualização do tumor pancreático e pode detectar a doença metastática distante não observada em uma varredura de TC [Figura 7]. A colangiopancreatografia retrograda endoscópica (CPRE) pode ser útil como complemento da TC ou da RM no diagnóstico e estadiamento de casos ambíguos. A CPRE também pode fornecer informações citológicas. A USE constitui o exame mais acurado para visualização e estadiamento do carcinoma pancreático [Figura 8],124 sendo capaz de avaliar com clareza as anormalidades mucosas, vasculares, ductais e parenquimatosas pancreáticas, bem como as metástases para os linfonodos.125

 

 

Figura 7. Imagem de ressonância magnética (RM) de um câncer pancreático. Uma RM T2-ponderada mostra a baixa intensidade de sinal de uma massa localizada na cabeça do pâncreas (setas).

 

 

Figura 8. Ultrassonografia endoscópica de um câncer pancreático mostrando a invasão direta da veia mesentérica superior (SV). As setas mostram a extensão da massa invasiva (MASS). PV = veia porta.

 

Os pacientes com sintomas clínicos que possam representar um câncer de pâncreas devem ser submetidos à varredura-padrão de TC ou ao exame de sonografia abdominal. Se um destes exames iniciais mostrar a possível existência de uma massa pancreática, tornam-se necessários exames adicionais. Se o tumor parecer ser maior que 4 cm ou for aparentemente não seccionável, deve-se considerar a realização dos exames de TC em espiral com contraste endovenoso e CPRE por aspiração com agulha fina. Com base apenas no tamanho, massas maiores que 4 cm apresentam chances inferiores a 10% de serem seccionáveis e não metastáticas. Se um paciente apresenta apenas ducto dilatado sem nenhuma massa evidente ou exibe um tumor medindo menos de 4 cm na ausência de outros sinais de impossibilidade de ressecção (p. ex., metástases), são realizadas avaliações adicionais com USE. Esta técnica melhora a previsão da possibilidade de resseccionar o tumor e pode evitar uma laparoscopia desnecessária.

 

Estadiamento

Como a ressecção cirúrgica constitui a única modalidade curativa para o câncer pancreático, e considerando que apenas 10 a 15% dos pacientes apresentam doença seccionável, o diagnóstico, estadiamento e tratamento baseiam-se na possibilidade de ressecção tumoral. A 7ª edição da classificação TNM do AJCC contém alterações em ambos os estadiamentos, clínico e patológico [Tabela 8].38

 

Tabela 8. Estadiamento TNM do câncer de pâncreas38

Tumor primário (T)

TX

Não é possível avaliar o tumor primário

T0

Sem evidências de tumor primário

Tis

Carcinoma in situ

T1

Tumor limitado ao pâncreas, com a maior dimensão = 2 cm

T2

Tumor limitado ao pâncreas, com a maior dimensão > 2 cm

T3

Tumor estendendo-se para além do pâncreas, sem envolvimento do eixo celíaco nem da artéria mesentérica superior

T4

Envolvimento tumoral do eixo celíaco ou da artéria mesentérica superior (tumor primário não seccionável)

Linfonodos regionais (N)

NX                  

Não é possível avaliar os linfonodos regionais

N0

Sem metástases nos linfonodos regionais

N1

Metástases nos linfonodos regionais

Metástases distantes (M)

MX

Não é possível avaliar as metástases distantes

M0

Sem metástases distantes

M1

Metástases distantes

Agrupamentos por estágio

0

Tis

N0

M0

1A

T1

N0

M0

1B

T2

N0

M0

IIA

T3

N0

M0

IIB

T1

N1

M0

 

T2

N1

M0

 

T3

N1

M0

III

T4

Qualquer N

M0

IV

Qualquer T

Qualquer N

M1

 

Tratamento

Doença local seccionável

Cirurgia. Após a avaliação e estadiamento, se o tumor for considerado seccionável, realiza-se um procedimento-padrão de pancreatoduodenectomia (procedimento de Whipple) ou o procedimento de Whipple com preservação do piloro. A pancreatectomia total também é realizada ocasionalmente, em pacientes selecionados. Estes procedimentos devem ser realizados por cirurgiões experientes, porque a maior experiência cirúrgica e um alto volume de casos estão associados a resultados mais satisfatórios e seguros.126 Os resultados operatórios melhoraram dramaticamente ao longo da década passada, graças ao estadiamento mais eficiente da doença, ao aprimoramento das técnicas cirúrgicas e da terapia perioperatória e ao encaminhamento para centros de alto volume. Embora a mortalidade tenha caído para menos de 5%, as taxas de morbidade permaneceram em 30 a 50%.127 O procedimento de Whipple com preservação do piloro teoricamente elimina os problemas nutricionais causados pela diminuição do reservatório gástrico e despejo gástrico. A recorrência tumoral e a sobrevida a longo prazo aparentemente não são afetadas pela escolha do procedimento. Em vez disso, o prognóstico está relacionado ao tamanho do tumor primário e à condição das margens e linfonodos seccionados.128 A drenagem biliar pré-operatória de rotina para tratamento da icterícia obstrutiva atribuível ao carcinoma de cabeça do pâncreas não pode ser recomendada, pois um estudo recente demonstrou que resultados piores são obtidos quando este procedimento é realizado.129 A sobrevida média dos pacientes submetidos à ressecção completa é de aproximadamente 20 meses.

 

Cirurgia combinada a outras modalidades. Ainda é incerto o valor da quimioterapia auxiliar e da radioterapia após a ressecção completa do câncer de pâncreas, embora esta combinação seja recomendada com frequência nos Estados Unidos. O benefício proporcionado pela terapia auxiliar de quimiorradiação foi sugerido pela 1ª vez por um pequeno estudo randomizado do Gastrointestinal Tumor Study Group. Este estudo envolveu 21 pacientes tratados com uma combinação de bolo endovenoso de 5-FU e radioterapia após a cirurgia, que apresentaram sobrevida média de 20 meses, em comparação aos 11 meses de sobrevida apresentados por outros 22 pacientes tratados apenas com cirurgia.130 Resultados semelhantes foram demonstrados por um estudo mais amplo, realizado por uma única instituição e não randomizado, em que a adição da terapia auxiliar de quimiorradiação resultou em melhora da sobrevida média (de 13,5 para 19,5 meses).131 Embora um estudo amplo, realizado pelo European Study Group for Pancreatic Cancer, tenha falhado em demonstrar os benefícios proporcionados pela terapia auxiliar de quimiorradiação em termos de sobrevida (sobrevida média de 15,5 meses no grupo tratado vs. 16,1 meses no grupo controle),132 uma nova análise demonstrou um resultado positivo desta terapia em pacientes com cânceres de cabeça do pâncreas, com uma melhora de 14% na sobrevida geral de 2 anos (37% vs. 23%).133 É preciso notar que alguns destes pacientes podem ter desenvolvido tumores de ampola, que estão associados a uma história natural consideravelmente mais favorável. Outro estudo populacional do registro SEER – uma revisão de 2.636 registros de pacientes obtidos no período de 1973 a 2003 (1.123 pacientes receberam apenas radioterapia auxiliar, e 1.513 não receberam esta terapia) – mostrou um provável benefício proporcionado pela radiação. A sobrevida geral média dos pacientes submetidos à radioterapia foi de 18 meses, em comparação aos 11 meses de sobrevida observados no grupo não tratados (p < 0,01).134

Um amplo estudo realizado nos Estados Unidos, que comparou o uso pós-operatório da combinação de 5-FU com radioterapia à combinação de gencitabina com radiação, mostrou que os pacientes com tumores de cabeça do pâncreas apresentaram melhora da sobrevida, com sobrevida média e em 3 anos, respectivamente, de 20,5 meses e 31% no ramo da  gencitabina, em comparação aos 16,9 meses e 22% no ramo da 5-FU. Entretanto, as diferenças observadas não foram estatisticamente significativas.135 Além disso, uma análise a longo prazo do estudo sobre terapia auxiliar de quimiorradiação, realizada pela European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC), não encontrou nenhum benefício associado ao uso da terapia auxiliar de quimiorradiação com 5-FU em casos de cânceres periampulares e pancreáticos seccionados. A sobrevida de 10 anos foi de 18%. Entretanto, os pacientes com cânceres de cabeça de pâncreas apresentaram sobrevida de 10 anos de 8%, em comparação aos 29% alcançados pelos pacientes com cânceres periampulares.136

Comparados à terapia de quimiorradiação, a qual é de fato a terapia-padrão nos Estados Unidos e cujo uso vem declinando na Europa ocidental, os benefícios proporcionados pela quimioterapia auxiliar estão se tornando mais claros. Em um estudo, a quimioterapia auxiliar com 5-FU pós-ressecção cirúrgica do câncer pancreático melhorou a sobrevida média para 19,7 meses, em comparação com os 14 meses de sobrevida média dos pacientes tratados apenas com cirurgia (p = 0,0005), ainda que estes dados tenham derivado de um protocolo estatisticamente complicado.132,137 Os resultados preliminares de um estudo de fase III demonstraram os benefícios da quimioterapia auxiliar com gencitabina: a sobrevida média livre de doença foi de 13,4 meses no grupo tratado com  gencitabina e de 6,9 meses no grupo submetido apenas à cirurgia, embora não tenha havido diferenças em termos de sobrevida geral entre o grupo tratado com gencitabina e o grupo controle (p < 0,001).138 A estimativa da sobrevida livre de doenças em 3 e 5 anos, respectivamente, foi de 23,5% e 16,5% no grupo da gencitabina vs. 7,5% e 5,5% no grupo controle. Resultados similares foram obtidos em um estudo realizado no Japão, em que a sobrevida livre de doença no grupo tratado apenas com cirurgia melhorou de 5 meses para 11,4 meses após o tratamento com gencitabina. Entretanto, não houve diferenças significativas em termos de sobrevida geral.139 A terapia neoadjuvante ainda está sob investigação clínica. Foram relatados estudos de fase II recentes, que utilizaram a quimiorradiação à base de  gencitabina durante o pré-operatório. Estes estudos demonstraram a viabilidade desta abordagem. Mesmo assim, os benefícios clínicos alcançados continuam duvidosos e podem ser compensados pela progressão para a condição de impossibilidade de ressecção em pacientes com tumores pouco responsivos à quimiorradiação.139,140

 

Doença localmente avançada e não seccionável

Para o câncer pancreático não seccionável e em estágio localmente avançado, a quimiorradiação ou a quimioterapia isolada constituem opções terapêuticas razoáveis. A irradiação com feixe externo (3.750 a 5.500 cGy) pode aliviar os sintomas locais promovendo a redução do tamanho do tumor.

 

Quimiorradiação. A quimiorradiação, em regimes que incluam 5-FU, está se transformando no padrão de tratamento aceito. A radioterapia intraoperatória foi avaliada em uma tentativa de melhorar o controle local e prevenir a toxicidade causada pela radiação ao tecido normal, mas falhou em mostrar superioridade diante da irradiação com feixe externo.141 A  gencitabina, que é o agente padrão da quimioterapia anticâncer pancreático, exerce uma poderosa ação radiossensibilizadora e é tolerada concomitantemente com a radioterapia apenas em doses baixas. Atualmente, estão sendo realizados estudos para estabelecer se a combinação da  gencitabina com a radiação (de modo concomitante e sequencialmente) é superior ao combinação-padrão vigente da radiação com 5-FU. Um relato oriundo da França indicou que a quimiorradioerapia de indução intensiva utilizando 5-FU e cisplatina, seguida de  gencitabina, promoveu resultados menos satisfatórios do que aqueles alcançados com o uso apenas de  gencitabina, em casos de câncer pancreático não seccionável.142 É razoável assumir que a radioterapia pode ser desnecessária para um subgrupo de pacientes com doença em estágio localmente avançado e sem sintomas locais, ou que é possível adiar a iniciação da radioterapia na ausência de doença metastática, até que haja necessidade de um controle local.

 

Quimioterapia. A  gencitabina é considerada o agente quimioterápico padrão para casos avançados e metastáticos de câncer pancreático, com base tanto nos benefícios clínicos (isto é, redução da intensidade da dor e do uso de analgésicos, ganho de peso e melhora da condição do desempenho) como nos benefícios em termos de sobrevida.143 A maioria dos estudos sobre quimioterapia com combinações à base de  gencitabina para pacientes com câncer pancreático metastático em estágio avançado obteve resultados desapontadores.144-148 Tais estudos tentaram combinar a  gencitabina com cisplatina, capecitabina, irinotecano e cetuximabe, chegando a relatar melhoras em termos de sobrevida livre de progressão que, todavia, não puderam ser traduzidas em benefício para a sobrevida geral. Mais recentemente, resultados preliminares de um estudo de fase III randomizado, que comparou uma quimioterapia de combinação intensiva utilizando POLFIRINOX (5-FU/LV, irinotecano, oxaliplatina) ao uso apenas de  gencitabina, demonstrou a melhora da sobrevida livre de progressão e da sobrevida geral. O POLFIRINOX proporcionou uma sobrevida livre de progressão e uma sobrevida geral, respectivamente, de 6,4 e 11,1 meses. A  gencitabina promoveu uma sobrevida livre de progressão e uma sobrevida geral de 3,3 e 6,8 meses, respectivamente. A toxicidade, especialmente hematológica, foi significativamente maior com o regime combinado. A utilidade clínica será demonstrada pelos resultados finais.149

O desenvolvimento emergente de agentes terapêuticos molecularmente dirigidos oferece a esperança da obtenção de abordagens terapêuticas mais potentes e menos tóxicas destinadas ao câncer pancreático. Atualmente, existem muitos estudos investigando novos agentes de direcionamento molecular ou combinações de agentes citotóxicos. Um estudo de fase III conduzido pelo National Cancer Institute of Canada demonstrou um modesto benefício em termos de sobrevida resultante da combinação de  gencitabina com erlotinibe, um inibidor de EGFRTK. O regime de combinação promoveu sobrevida de 1 ano de 24%, em comparação aos 17% alcançados pelos pacientes tratados apenas  gencitabina.150 Outro estudo investigou a adição de bevacizumabe à combinação de  gencitabina e erlotinibe. Neste estudo, constatou-se uma melhora em termos de sobrevida livre de progressão, entretanto, mais uma vez, este efeito não foi traduzido em melhora da sobrevida geral.151

 

Tratamento dos sintomas

O tratamento de suporte e o alívio dos sintomas são importantes para os pacientes com câncer pancreático metastático e em estágio avançado. O controle da dor pode ser obtido com analgésicos ou neurólise do plexo celíaco. A drenagem biliar pode ser realizada mediante procedimentos de desvio cirúrgicos ou utilização de stents metálicos colocados endoscópica ou percutaneamente. Todos os pacientes devem receber suporte nutricional, que deve ser integrado à abordagem multidisciplinar do câncer de pâncreas.

 

Carcinoma hepatocelular (CHC)

Epidemiologia e etiologia

O carcinoma hepatocelular (CHC) é o tumor maligno primário mais frequente no fígado. Está em 5º lugar entre as malignidades mais comuns em todo o mundo (626.000 casos/ano) e constitui a 3ª causa mais comum de morte por câncer ao nível mundial.152

O CHC é mais frequentemente uma complicação da cirrose hepática causada por infecção crônica pelos vírus da hepatite B (HBV) ou da hepatite C (HCV), ou pelo consumo pesado de bebidas alcoólicas.153 Sua incidência varia amplamente ao redor do mundo, com mais de 85% dos casos ocorrendo em países que apresentam alta prevalência de infecção por HBV. O CHC é consideravelmente menos comum na Europa e América do Norte (2 a 7 casos em uma população de 100.000 indivíduos) do que em Taiwan e no sudeste da China (30 casos em uma população de 100.000 indivíduos).154 Entretanto, a incidência do CHC nos Estados Unidos aumentou de 1,4 caso em 100.000 indivíduos, durante o período de 1976 a 1980, para 2,4 casos em 100.000 indivíduos no período de 1991 a 1995. Acredita-se que este aumento esteja relacionado ao aumento dos casos de infecção por HCV.155 Foi relatado que, nos Estados Unidos, cerca de 1,8% da população apresenta anticorpos anti-HCV e 4 milhões de indivíduos estão infectados pelo HCV, sendo que isto constitui um fator de risco para o desenvolvimento de doença hepática crônica. A incidência do CHC entre pacientes com cirrose é de cerca de 3 a 5% ao ano.156 Estima-se que, nos Estados Unidos, 7 a 14% dos pacientes infectados pelo HCV que apresentam cirrose desenvolverão CHC dentro de 10 anos.157

De modo concomitante com as crescentes taxas de CHC, a incidência desta condição mudou das populações de idosos para populações relativamente mais jovens (40 a 60 anos de idade).158 Um estudo epidemiológico canadense mostrou o aumento da incidência de CHC no Canadá, desde 1991, que é consistente com o relato de aumento da prevalência das infecções por HCV e HBV.159 No Japão, devido à imunoprofilaxia ativa e passiva contra o HBV, cerca de 16% dos casos de CHC decorrem da infecção pelo HBV, enquanto 80% dos casos estão associados à infecção pelo HCV.160

A hemocromatose hereditária, que consiste em um distúrbio autossômico recessivo relativamente comum, também constitui um fator de risco para o desenvolvimento de CHC.161 O diabetes melito está associado ao risco aumentado de CHC. Alguns estudos sugerem que a associação existente entre CHC e diabetes independe do consumo de álcool ou da aquisição de hepatite viral.162 Outros sugerem a existência de uma sinergia significativa entre o consumo pesado de bebidas alcoólicas, a infecção pelo vírus da hepatite (ambos, HBV e HCV), o diabetes melito e o desenvolvimento de CHC.163 Pesquisas adicionais são necessárias para investigar os aspectos relacionados à duração e ao tratamento do diabetes, bem como as possíveis influências da dieta e da obesidade causadoras de confusão. Os pacientes apresentando outras condições ou distúrbios metabólicos que possam levar ao desenvolvimento de cirrose (p. ex., deficiência de alfa-1-antitripsina, doença de armazenamento de glicogênio de tipo I, tirosinemia e até atresia biliar) também correm risco de desenvolver CHC.164 Outros fatores de risco incluem a ingesta prolongada de alimentos contaminados com aflatoxinas (metabólitos do mofo Aspergillus flavus) e o uso prolongado de anticoncepcionais orais e androgênios exógenos.165-167

 

Rastreamento e prevenção

Em alguns países asiáticos, onde existe uma alta prevalência de infecção por HBV e CHC, foram desenvolvidos programas de avaliação para detectar tumores pequenos e propiciar o tratamento da doença ainda em estágio inicial. Estes programas têm produzido resultados favoráveis.168 A transmissão materno-fetal do HBV é prevenida pela imunoprofilaxia passiva e ativa combinadas, empregando imunoglobinas e vacinas anti-hepatite B, que tem resultado em uma diminuição de 10 vezes do número de indivíduos com estado de portador. Isto sugere que a incidência de CHC associado à infecção pelo HBV declinará gradualmente ao longo das próximas décadas.

Como a contaminação dos alimentos com aflatoxina e o consumo excessivo de bebidas alcoólicas são fatores de risco importantes para o desenvolvimento do CHC, a melhora dos padrões de saúde pública e a evitação da exposição aos carcinogênicos conhecidos também podem ser ações significativas. A terapia antiviral destinada aos pacientes com infecção crônica pelo HBV pode aumentar a sobrevida e diminuir o desenvolvimento de CHC. Entretanto, os dados existentes são limitados e ainda controversos.170 A prevenção da infecção inicial pelo HCV é decisiva na prevenção do desenvolvimento de CHC relacionado a esta infecção. As evidências sugerem que o controle efetivo da infecção pelo HCV ou da inflamação consequente à infecção pelo HCV, por meio da utilização de interferon, pode diminuir a incidência (ou pelo menos retardar o desenvolvimento) do CHC.171,172

A vigilância e o rastreamento para detecção de CHC em pacientes que comprovadamente apresentam fatores de risco continuam sendo discutíveis.173 A American Association for the Study of Liver Disease recomenda a realização de rastreamento para CHC, ao contrário do National Cancer Institute, indicando a falta de consenso quanto à relação custo-benefício desta abordagem. Embora haja evidências sustentando o uso da avaliação em populações que apresentam alto risco de CHC,174 nenhum estudo randomizado e controlado confirmou que a vigilância para CHC melhora a sobrevida associada à doença ou a sobrevida geral. A quantificação de AFP não é tão acurada como teste de vigilância para CHC, por apresentar baixa sensibilidade e especificidade. O exame periódico de ultrassonografia pode ser a melhor opção para fins de vigilância. Entretanto, o intervalo ideal para realização dos testes não está definido, nem foram realizadas análises adequadas da relação custo-eficácia.

 

Diagnóstico

Manifestações clínicas

O aspecto clínico mais comum do CHC é a dor no quadrante superior direito ou a dor epigástrica. Os pacientes inicialmente podem apresentar ascite, perda de peso, anorexia, mal-estar, vômitos e icterícia. Alguns pacientes podem apresentar abdome agudo resultante de rompimento tumoral. Os sinais médicos mais comuns são a hepatomegalia e os estigmas de cirrose, porém também é possível encontrar sopros abdominais secundários ao aumento da vascularização, esplenomegalia, síndrome de Budd-Chiari e nódulos de Virchow. Uma piora súbita da hipertensão portal também pode ser o 1º sinal de CHC. Pode haver manifestação de uma variedade de síndromes paraneoplásicas, incluindo hipoglicemia, hipercalcemia, eritrocitose e porfiria cutânea tardia.

As anormalidades laboratoriais comuns incluem níveis elevados de transaminases hepáticas, fosfatase alcalina e bilirrubina. No entanto, a obtenção de resultados normais em testes hepáticos não exclui a possibilidade de CHC. Níveis baixos de albumina podem refletir uma função sintética hepática precária. Os níveis de AFP estão elevados em 85% dos pacientes com CHC. Níveis de AFP acima de 400 ng/mL (faixa normal de 0 a 20 ng/mL) são considerados diagnósticos de CHC. Havendo contraindicação para o exame de biópsia (p. ex., antes do transplante hepático ortotópico [THO]), o diagnóstico pode ser estabelecido com base na probabilidade pré-teste, em achados radiográficos e clínicos e em níveis elevados de AFP, acima de 400 ng/mL. Assim como no diagnóstico de todas as malignidades, a biópsia é sempre a ferramenta diagnóstica preferida também para o CHC. Os resultados falso-positivos podem ocorrer em pacientes com hepatite aguda ou crônica, tumores de células germinativas ou durante a gestação. Os níveis da proteína des-gama-carboxi protrombina, que é induzida pela vitamina K, estão elevados em mais de 90% dos pacientes com CHC, porém este achado é inespecífico para a doença.175

 

Exames complementares

Existem diversas técnicas de análise de imagem disponíveis para auxiliar no diagnóstico, estadiamento e avaliação do CHC. A ultrassonografia é econômica, amplamente disponibilizada e útil para a avaliação de populações de alto risco. A varredura de TC pode fornecer informações sobre a extensão do envolvimento hepático, invasão ou trombose das veias hepática e porta, envolvimento de linfonodos regionais, esplenomegalia e ascite. A RM com gadolínio endovenoso e com angiografia pode fornecer detalhes acerca da anatomia vascular, bem como detectar pequenos tumores hepáticos, que são informações importantes para a determinação da seccionabilidade das lesões e a orientação do tratamento locorregional.

 

Estadiamento e prognóstico

O CHC tem origem nas células epiteliais e, histologicamente, consiste em um adenocarcinoma. O CHC pode assumir uma forma nodular, difusa ou de massa. O espectro inclui o CHC típico, CHC indiferenciado, CHC misto com colangiocarcinoma e a variante fibrolamelar de CHC. O CHC fibrolamelar, que ocorre principalmente em pacientes mais jovens sem cirrose, está associado a um prognóstico mais favorável. É comum haver invasão da veia hepática com o CHC, sendo que a doença em estágio avançado pode ser agravada pela ocorrência de trombose na veia hepática, veia cava e veia porta.

As opções terapêuticas e o prognóstico para a maioria dos pacientes com CHC consideram o estágio e a etiologia da cirrose subjacente. Além do sistema TNM de estadiamento [Tabela 9], a classificação de Child-Pugh para estadiamento da cirrose deve ser sempre considerada na avaliação das opções de tratamento para os pacientes com CHC. O Chinese University Prognostic Index (CUPI) atribui pontos para o estágio TNM, presença ou ausência de sintomas e ascite, níveis de AFP, níveis de bilirrubina total e níveis de fosfatase alcalina [Tabela 10].176

 

Tabela 9. Estadiamento TNM do CHC38

Tumor primário (T)

TX

Não é possível avaliar o tumor primário

T1

Sem evidências de tumor primário

T2

Tumor solitário, sem invasão vascular

T3

Tumor solitário, com invasão vascular ou múltiplos tumores = 5 cm

T3a

Múltiplos tumores = 5 cm

T3b

Tumor único ou múltiplos tumores com tamanho envolvendo um ramo importante da veia porta ou da veia hepática

T4

Tumor(es) com invasão direta de órgãos adjacentes, que não a vesícula biliar, ou com perfuração do peritônio visceral

Linfonodos regionais (N)

NX                  

Não é possível avaliar

N0

Sem metástases nos linfonodos regionais

N1

Metástases nos linfonodos regionais

Metástases distantes (M)

MX

Não é possível avaliar

M0

Sem metástases distantes

M1

Metástases distantes

Agrupamentos por estágio

I

T1

N0

M0

II

T2

N0

M0

IIIA

T3a

N0

M0

IIIB

T3b

N0

M0

IIIC

T4

N0

M0

IVA

Qualquer T

N1

M0

IVB

Qualquer T

Qualquer N

M1

CHC = carcinoma hepatocelular.

 

Tabela 10. Chinese University Prognostic Index (CUPI)176

Característica

Peso

Estágio TNM

 

I e II

-3

IIIa e IIIb

-1

IVa e IVb

0

Assintomático

-4

Ascite

3

alfa-fetoproteína = 500 ng/mL

2

Bilirrubina total

 

< 34 µmol/L (< 2 mg/dL)

0

34–51 µmol/L (2 a 3 mg/dL)

3

> 52 µmol/L (> 3 mg/dL)

4

Fosfatase alcalina = 200 UI/L

3

Estágio

Escore

Grupo de baixo risco

= 1

Grupo de risco intermediário

2 a 7

Grupo de alto risco

> 8

 

Tratamento

Doença local seccionável

Ressecção cirúrgica. A cirurgia é a única modalidade terapêutica com intenção curativa. Os candidatos considerados ideais são pacientes assintomáticos com um único tumor de CHC e sem hipertensão portal significativa, cuja função hepática esteja preservada.177 O exame de ultrassonografia pode ser realizado no intraoperatório, para detectar lesões adicionais e guiar a ressecção anatômica. A hepatectomia parcial é considerada segura e está associada a uma mortalidade perioperatória inferior a 5%, quando realizada em centros especializados.178

A alta taxa de recorrência do CHC (até 70% em 5 anos) e as doenças subjacentes limitam o sucesso a longo prazo da ressecção cirúrgica.179 Os fatores associados a um prognóstico ruim são: ocorrência de invasão vascular, presença de lesões multifocais ou satélites, tumores maiores que 5 cm e uma diferenciação histológica precária.180,181

 

Terapias pré-operatórias. As terapias pré-operatórias (neoadjuvantes) podem ser instituídas com o intuito de reduzir o volume tumoral e erradicar a doença microscópica, facilitando, assim, a ressecção e, possivelmente, melhorando a sobrevida. A quimioembolização transarterial (QETA) pode permitir que um CHC previamente não seccionável regrida de estágio, porém este efeito não pode ser traduzido em melhora da sobrevida a longo prazo.182 Os resultados de um único estudo sugerem que a quimioterapia com 5-FU, cisplatina, doxorrubicina e interferon-alfa pode converter 25% dos CHC não seccionáveis em CHC seccionáveis, bem como induzir a completa remissão patológica.183

 

Terapias pós-operatórias. Vários tratamentos têm sido empregados como terapia adjuvante em casos de CHC, porém o benefício proporcionado pelo tratamento pós-operatório é duvidoso. Alguns estudos demonstraram um potencial benefício decorrente da terapia adjuvante,184,185 ao contrário das outras terapias.186 O desenvolvimento de programas de terapia adjuvante é prejudicado pela incapacidade de definir uma terapia sistêmica ou regional significativamente ativa para pacientes com CHC. O uso de interferon-alfa durante o pós-operatório pode melhorar o resultado obtido após a ressecção do CHC associado a infecção pelo HCV.187

 

Hepatectomia total com transplante hepático ortotópico (THO) e quimioterapia auxiliar. A hepatectomia total com THO pode ser o tratamento ideal para os pacientes com CHC, porque envolve a remoção do tumor primário e do fígado anormal, sendo que estas duas condições reduzem a expectativa de vida. A THO, em pacientes com CHC criteriosamente selecionados, resulta em sobrevida geral em 5 anos de 60 a 70%, porém a taxa de recorrência também é alta (30% em 5 anos).188 A recorrência da doença está associada à presença e ao grau de invasão vascular, distribuição tumoral bilobar e multifocal, tamanho do tumor maior que 5 cm, margens cirúrgicas positivas e sexo masculino.177 O uso da quimioterapia auxiliar foi associado ao aumento da sobrevida em casos de pacientes que apresentam alto risco de recorrência de CHC. Entretanto, não foram realizados estudos randomizados que comprovassem este benefício.189

 

Doença em estágio avançado não seccionável

Infelizmente, a maioria dos pacientes com CHC não é candidata ao tratamento cirúrgico. Múltiplas abordagens da terapia não cirúrgica locorregional foram investigadas quanto ao controle dos sintomas e melhora da qualidade de vida dos pacientes. Como a artéria hepática é responsável pelo suprimento da maior parte do tumor, a QETA resulta na devascularização tumoral com consequente indução de necrose do tumor. Vários agentes podem ser utilizados para embolizar a artéria hepática (p. ex., esponja de gelatina, espuma de polivinil álcool, colágeno, lipiodol e angiotensina II), sendo que um ou mais agentes de embolização são frequentemente fornecidos com agentes quimioterápicos.

A QETA é contraindicada para pacientes com hipertensão portal, oclusão da veia porta ou cirrose hepática descompensada. Em um único estudo, a QETA mostrou-se benéfica em termos de sobrevida, em comparação com o tratamento conservativo.190 Entretanto, o efeito benéfico da QETA como ponte para o transplante de fígado ainda não foi confirmado, e a maior sobrevida apresentada pelos pacientes tratados com QETA antes de serem submetidos à THO pode ser atribuível à seleção dos pacientes, com atraso do transplante na ausência de doença metastática após a QETA.191 A infusão arterial hepática de microesferas de vidro marcadas com ítrio-90 também pode ser uma opção viável para os casos de CHC não seccionável.192 A ablação por radiofrequência (ARF), que é realizada com um eletrodo de agulha e uma corrente alternada de alta frequência, também induz necrose nas células tumorais. Em mãos experientes e com a seleção correta dos pacientes, a ARF está associada a poucos efeitos colaterais e pode ser realizada por via percutânea ou no intraoperatório. O procedimento é mais bem-sucedido quando empregado no tratamento de tumores de até 3 cm, sendo possível obter uma necrose tumoral completa geralmente após 2 tratamentos. A taxa de sucesso da ablação pode comprovadamente chegar a 100%, com taxas de sobrevida de 1 e 2 anos em pacientes rigorosamente selecionados. Entretanto, estes estudos envolveram um curto período de seguimento, e o grau de benefício alcançado pode derivar tanto da seleção dos pacientes como da ablação do tumor.193 Em um estudo, foi demonstrado que a ARF resultou em uma sobrevida livre de doença significativamente maior do que aquela alcançada com uma injeção percutânea de etanol.194 Outros métodos locorregionais incluem criocirurgia, quimioterapia intra-arterial, terapia de coagulação por micro-ondas ou termoterapia induzida a laser.

Os pacientes com doença em estágio avançado e não amenizável com tratamento local podem ser considerados para a terapia sistêmica. Muitos pacientes apresentam uma doença hepática crônica subjacente que pode afetar a eficácia ou a toxicidade dos agentes quimioterápicos. A severidade desta doença hepática subjacente pode influenciar a sobrevida desses pacientes. A doxorrubicina e a 5-FU são os agentes mais amplamente utilizados nos regimes quimioterápicos de único agente. Ambos apresentam taxas de resposta aproximadas de no máximo 20%.195 A quimioterapia combinada pode melhorar a taxa de resposta, porém a duração da resposta é curta, e a sobrevida geral não é melhorada.196

No decorrer dos últimos anos, também foram realizados testes com agentes biológicos. Um pequeno estudo prospectivo randomizado demonstrou a ocorrência de uma melhora significativa da sobrevida com o uso de octreotida, um análogo da somatostatina, em comparação à ausência de tratamento.197 Uma combinação de interferon-alfa e doxorrubicina, cisplatina e 5-FU produziu resultados animadores.183 Efeitos benéficos também foram sugeridos com o tratamento com outros agentes, entre os quais a provastatina,198 a talidomida (que apresenta propriedades antiangiogênicas inibitórias da atividade do fator de necrose tumoral-alfa [TNF-alfa])199 e a vacinação com células dendríticas (que induz imunidade celular).200 Os benefícios proporcionados pelos agentes antiangiogênicos e por outros agentes biológicos, incluindo bevacizumabe, sorafenibe e erlotinibe, foram demonstrados em diversos estudos de fase II.201-203 Em um estudo de fase III randomizado e com controle de placebo, foi demonstrado que o sorafenibe melhorou a sobrevida de pacientes com CHC em estágio avançado.204

 

Câncer do trato biliar

O câncer do trato biliar está em 2º lugar entre os cânceres hepatobiliares primários mais comuns. Os cânceres do trato biliar incluem o câncer de vesícula biliar, o câncer do ducto biliar extra-hepático, o câncer de ampola e os cânceres de ducto biliar intra-hepáticos. A princípio, o termo “colangiocarcinoma” foi utilizado somente para descrever o câncer de ducto biliar intra-hepático, mas hoje ele se refere a todo o espectro de tumores que surgem nos ductos biliares, incluindo os carcinomas intra-hepático, peri-hilar e extra-hepático distal. A designação “tumor de Klatskin” é reservada ao câncer de ducto biliar peri-hilar com envolvimento da bifurcação do ducto hepático.

O câncer da vesícula biliar é relativamente raro nos Estados Unidos, em comparação ao observado na América do Sul, Japão e Europa oriental.205 Este câncer é mais frequente entre as mulheres do que na população masculina, ocorrendo a uma proporção de 1,5 a 2:1.

 

Etiologia e fatores de risco

A colelitíase é amplamente reconhecida como fator de risco para o desenvolvimento de câncer de vesícula biliar, em especial quando os cálculos biliares são grandes e produzem sintomas.206 A inflamação e a infecção bacteriana também foram associadas ao câncer de vesícula biliar, em particular as infecções causadas por Salmonella typhi, Escherichia coli e espécies de Helicobacter.205 Outros fatores de risco são a idade avançada, obesidade e uma junção ductal pancreatobiliar anômala.207

Os fatores de risco para o desenvolvimento de colangiocarcinoma foram menos bem-descritos do que aqueles associados ao desenvolvimento do câncer de vesicular biliar. Contudo, as hepatites B e C, cirrose e consumo de álcool parecem ser importantes.208 Os pacientes com colangite esclerosante primária (CEP) apresentam um risco vitalício de pelo menos 10% de desenvolverem colangiocarcinoma.209 Os pacientes com colite ulcerativa, na ausência de CEP, também apresentam risco aumentado de desenvolvimento de colangiocarcinoma.

Uma variedade de mutações genéticas e fatores relacionados à ação antiapoptótica foram investigados em cânceres do trato biliar (p. ex., mutações em K-ras, c-myc, c-erb-B2, p53 e bcl-2). Um conhecimento mais aprofundado sobre a contribuição destes fatores pode ajudar a planejar terapias cronobiológicas futuras para esta doença.207

 

Diagnóstico

Manifestações clínicas

A manifestação clínica mais comum do câncer de vesícula biliar é a dor abdominal no quadrante superior direito, sugestiva da presença de cálculos biliares. Entretanto, a utilidade diagnóstica deste sintoma é complicada pelo fato de que 50 a 100% dos pacientes com câncer de vesícula biliar apresentam cálculos biliares concomitantes.208 O achado patológico incidental de câncer de vesícula biliar em pacientes submetidos à colecistectomia para tratamento de cálculos biliares é relatado com frequência. Outros sintomas comuns são náusea, vômitos, intolerância aos alimentos gordurosos e anorexia com perda de peso. A icterícia constitui um sinal tardio e muitas vezes sugere a existência de uma doença em estágio avançado. Contudo, os colangiocarcinomas raramente se manifestam de forma sintomática, antes da obstrução do trato biliar.

 

Exames complementares

A medida dos níveis séricos de CA19-9 é amplamente utilizada na detecção de colangiocarcinomas, em especial no caso de pacientes com CEP. Todavia, como a sensibilidade e a especificidade não são ideais, este teste pode ser mais útil para a avaliação do efeito do tratamento e na detecção de recidivas do tumor. A ultrassonografia e a TC constituem os procedimentos iniciais de análise de imagem mais comuns. A colangiografia (seja CPRE ou colangiografia percutânea) é importante como procedimento para avaliação da seccionabilidade de tumor. A RM e a colangiopancreatografia por ressonância magnética proporcionam uma excelente visualização das anormalidades parenquimatosas hepáticas, para avaliação da seccionabilidade [Figura 9].

 

 

Figura 9. Vistas de imagem de ressonância magnética (RM) de um carcinoma de ducto biliar intra-hepático (colangiocarcinoma). As imagens de RM (ponderadas em T1 e T2) mostram (a) uma massa infiltrante (seta branca) no lobo esquerdo do fígado e (b) a resultante dilatação ductal periférica (seta preta).

 

Tratamento

Cirurgia

A remoção cirúrgica radical é a única modalidade associada à melhora da sobrevida em 5 anos. No entanto, a maioria dos pacientes apresenta doença em estágio avançado, e a sobrevida geral é precária. Tanto a localização (intra ou extra-hepática, peri-hilar ou na vesícula biliar) como a extensão da doença são importantes para a escolha do procedimento cirúrgico e o resultado geral alcançado. Como alternativa à ressecção cirúrgica, a realização de um transplante de fígado pode resultar em sobrevida a longo prazo para pacientes selecionados que apresentam colangiocarcinoma intra-hepático em estágio inicial e, possivelmente, para os pacientes cuidadosamente selecionados com colangiocarcinoma hilar não seccionável.210

O controle sintomático paliativo da dor e da icterícia com a instalação de stents plásticos ou metálicos, uso de narcóticos e bloqueio do plexo celíaco melhora a qualidade de vida do paciente.

 

Quimioterapia

Embora nenhum estudo randomizado tenha demonstrado um efeito benéfico em termos de sobrevida do tratamento auxiliar para o câncer do trato biliar, a combinação da radiação (braquiterapia externa ou transcateter) com a quimioterapia é empregada com frequência. Neste caso, o efeito benéfico em relação à sobrevida foi sugerido por achados de estudos não randomizados.211,212 Uma ação paliativa significativa e uma ocasional sobrevida a longo prazo podem ser alcançadas com a modalidade de tratamento combinado aliado à quimiorradiação em casos de câncer do trato biliar não seccionáveis e em estágio localmente avançado. Muitos agentes quimioterápicos, como a 5-FU, mitomicina, metotrexato, etoposídeo e cisplatina, foram testados no tratamento de cânceres do trato biliar, tendo resultado em taxas de resposta objetiva de 10 a 20%. Outros potenciais agentes incluem  gencitabina, irinotecano, docetaxel e capecitabina (uma fluoropirimidina oral). Recentemente, foi demonstrado que a quimioterapia de combinação com  gencitabina e cisplatina melhorou a sobrevida geral de pacientes com cânceres biliares em estágio avançado, em comparação aos efeitos do uso apenas de  gencitabina.213 Somente a neutropenia foi maior com o uso da combinação, que proporcionou sobrevida geral média de quase 1 ano.

 

Câncer anal

O câncer anal consiste em uma malignidade rara, responsável por apenas 1 a 2% de todos os cânceres de intestino grosso. A maioria dos cânceres anais são CEC. Outros tipos histológicos incluem o carcinoma de células de transição (cloacogênico) e o adenocarcinoma mucinoso.

 

Etiologia e fatores de risco

Os fatores ambientais estão implicados no desenvolvimento do câncer anal; a infecção por HPV e o condiloma acuminado foram identificados como lesões pré-neoplásicas; a infecção pelo HIV também está associada ao câncer anal e suas lesões precursoras, bem como às lesões intraepiteliais escamosas anais, sendo que ambas estão associadas à imunossupressão e ao intercurso anal receptivo.214 O risco relativo de desenvolvimento de câncer anal é 37 vezes maior entre homens HIV-positivos do que na população em geral. Além disso, homens HIV-positivos que mantiveram intercurso receptivo anal apresentam risco 60 vezes maior de desenvolver câncer anal. Embora seja provável, ainda é incerto se a introdução da vacina contra o HPV resultará na diminuição dos casos de carcinoma anal.215

As doenças causadoras de irritação anal crônica também atuam como fatores de risco para o desenvolvimento de câncer anal. Entre elas estão as fístulas, fissuras, inflamação local crônica, doença hemorroidária e doença de Crohn. Soma-se a isso o fato de que o risco de desenvolvimento de câncer anal é maior em pacientes com história de carcinoma de cérvix e de vulva.

A exposição prévia à radiação e a imunossupressão (p. ex., imunossupressão da preparação para transplante de órgão) podem aumentar a incidência do câncer anal. Na população em geral, os cânceres anais se desenvolvem com mais frequência nas mulheres do que nos homens (proporção de 2:1) e são mais comuns na meia-idade. Não há fatores de risco raciais, dietéticos ou genéticos conhecidos. A vigilância regular por meio de exames de sigmoidoscopia ou anoscopia é indicada para os indivíduos dos grupos de alto risco.

 

Diagnóstico

Os pacientes com câncer anal geralmente apresentam sintomas locais (p. ex., sangramento, prurido perianal, dor e sensação da presença de uma massa perianal), e o diagnóstico da doença é retardado, na maioria dos casos, porque a apresentação é confundida com condições mais benignas (p. ex., hemorroidas). Um exame de biópsia incisional é preferível para confirmação do diagnóstico. Os linfonodos inguinais devem ser examinados, porque frequentemente estão envolvidos nos estágios iniciais da doença. A ultrassonografia endoanal pode determinar com acurácia a profundidade da infiltração do câncer dentro do músculo do esfíncter.216

 

Tratamento

A modalidade de quimiorradiação combinada constitui o tratamento de escolha para o câncer anal, exceto em casos de tumores muito pequenos, localizados e superficiais (carcinoma in situ ou tumor < 2 cm). Em um estudo, o uso de quimioterapia com múltiplos agentes (5-FU com mitomicina C) de forma concomitante com o uso de radiação para tratamento de CEC do canal anal foi inicialmente adotado como terapia pré-operatória para pacientes selecionados para a ressecção abdominoperineal. A sensibilidade dos tumores foi tal, que muitos pacientes apresentaram respostas patológicas completas ao tratamento, eliminando, assim, a necessidade de uma cirurgia como terapia primária. O resultado obtido foi o controle local e uma sobrevida equivalente (quando não superior) àquela proporcionada por uma cirurgia radical.217 A terapia de quimiorradiação produz sobrevida de 5 anos em até 85% e resulta na preservação do esfíncter em até 70% dos casos. Estudos demonstraram a superioridade da quimiorradiação sobre o uso apenas de radiação, bem como o efeito benéfico da adição de mitomicina C à infusão de 5-FU durante a exposição à radiação.218 A ressecção abdominoperineal pode exercer papel importante no salvamento das falhas terapêuticas, bem como proporcionar benefícios aos pacientes com incontinência preexistente ou aos pacientes que tendem a ser intolerantes ao tratamento com quimiorradiação. As recorrências da doença após a quimiorradiação ou cirurgia iniciais consistem mais frequentemente no aparecimento de nódulos locais ou inguinais, que podem ser tratados com cirurgia, radiação ou quimioterapia adicionais, apresentando média de sobrevida de 5 anos em 40 a 50%.

 

Outros cânceres gastrintestinais (GI)

Tumor estromal gastrintestinal (GIST)

Os tumores estromais gastrintestinais (GIST – do inglês gastrointestinal stromal tumor) receberam enorme atenção nos últimos anos, devido ao sucesso do tratamento com mesilato de imatinibe dos casos não seccionáveis e avançados. Este agente é um inibidor de transdução de sinal, e sua ação bem-sucedida contra os GIST comprovou o conceito de que a inibição seletiva da transdução de sinal aberrante pode fornecer atividade anticâncer.219

Os GIST são neoplasias mesenquimais do trato GI, relacionadas à célula de Cajal intestinal e associadas a marcadores de diferenciação similares.220 Estima-se que a frequência do GIST maligno seja 20 a 30% de todos os tumores de partes moles GI, embora pequenos GIST benignos sejam encontrados frequentemente de modo incidental durante cirurgias não relacionadas e em autópsias.221 Os GIST foram descritos em todas as partes do trato GI, especialmente no estômago (60 a 70%) e intestino delgado (25 a 35%).

 

Diagnóstico

O sintoma mais comum no momento da apresentação é o sangramento GI. A predição do potencial maligno e o prognóstico dos GIST são estabelecidos com base principalmente nas características histológicas, sendo bastante difíceis de determinar. Embora a distinção das formas benignas e malignas de GIST seja um assunto controverso, os tumores com contagens de atividade mitótica acima de 5 por campo de maior aumento (hpf, high power field) de 50x ou cujo tamanho seja maior que 5 cm apresentam alta frequência de recorrência intrabdominal e metástases hepáticas. Contudo, os tumores medindo menos de 2 cm e aqueles com contagens de atividade mitótica abaixo de 5/hpf de 50x tendem a ser benignos.222

 

Tratamento

Os GIST expressam KIT, um receptor transmembrana de superfície celular, que é uma proteína produzida pelo proto-oncogene c-KIT, dotado de atividade de tirosina quinase.223 O KIT é universalmente fosforilado nos GIST. Uma alta frequência de mutações leva à ativação constitutiva de KIT tirosina quinase, na ausência da estimulação de seu ligante, que, em seguida, acarreta estimulação descontrolada de cascatas de sinalização subsequentes, com proliferação celular aberrante e resistência à apoptose. O mesilato de imatinibe consiste em um inibidor seletivo de certas proteínas tirosina quinases, que a princípio foi projetado para atuar na proteína de fusão BCR-ABL quimérica, responsável pela patogênese da leucemia mielóide crônica. Subsequentemente, constatou-se que o imatinibe bloqueia a KIT tirosina quinase, além de retardar a proliferação e induzir a morte apoptótica das células dos GIST.224

Um estudo clínico multicêntrico demonstrou que o imatinibe é seguro e efetivo no tratamento de pacientes com GIST em estágio avançado, tendo sido observado que mais da metade dos pacientes com GIST metastáticos ou não seccionáveis em estágio avançado alcançaram uma resposta objetiva e sustentada.225 Na avaliação da resposta do tumor ao tratamento, a TEP mostrou-se mais útil do que a TC ou a RM.225

Para os pacientes cuja doença desenvolveu resistência contra o imatinibe, a ressecção cirúrgica pode ser benéfica. Nestes casos, deve ser considerada a realização de estudos clínicos sobre novos agentes de ação sistêmica.226 O sunitinibe, um novo agente dirigido contra o fator de crescimento endotelial vascular, foi aprovado pelo FDA para uso no tratamento dos GIST refratários.

 

Linfoma gástrico

Epidemiologia

O linfoma extranodal primário representa 25% dos casos de linfoma não Hodgkin (LNH) relatados na América do Norte.227 O LNH extranodal desenvolve-se com mais frequência no estômago. Esta localização corresponde a cerca de 24% de todos os linfomas extranodais primários registrados nos Estados Unidos, segundo dados do SEER.228 Em comparação ao carcinoma gástrico, o linfoma gástrico é raro, representando 2 a 8% de todos os casos de malignidades gástricas nos Estados Unidos. No entanto, a incidência deste linfoma está aumentando.229 A maioria dos pacientes com linfoma gástrico tem mais de 50 anos de idade. Os homens são afetados mais frequentemente do que as mulheres, assim como os brancos são mais comumente afetados do que os afrodescendentes.

 

Etiologia e fatores de risco

O linfoma gástrico foi etiologicamente associado à infecção por H. pylori. A inflamação crônica associada à gastrite produzida por este patógeno converte-se em linfoma de tecido linfoide associado à mucosa (MALT – em inglês, mucosa–associated lymphoid tissue) gástrica e evolui para um tumor de grau e estágio mais avançado, por um processo caracterizado pela ocorrência de múltiplos eventos biológicos moleculares.230

 

Diagnóstico

Os pacientes com linfoma gástrico tipicamente apresentam um vago desconforto inespecífico na região abdominal superior, de modo semelhante ao que ocorre na gastrite ou na úlcera péptica, que se estende por vários meses até a doença ser diagnosticada. As queixas mais comuns são dor epigástrica, perda de peso, náusea e vômito.231 Diferente do que ocorre no linfoma nodal, a sudorese noturna não constitui um aspecto comum. Ocasionalmente, há uma massa abdominal palpável. A linfadenopatia raramente é observada, e os pacientes muitas vezes não apresentam sinais médicos. Perfuração, sangramento e obstrução gástricas são incomuns.

O achado endoscópico mais comum é um processo infiltrativo difuso, com dobras espessas e rígidas. Frequentemente, é necessário examinar múltiplas biópsias para confirmar o diagnóstico, uma vez que a lesão primária é submucosa. As varreduras de TC abdominais podem mostrar a extensão da lesão e excluir a existência de outra doença metastática, contudo não conseguem diferenciar com segurança uma linfadenopatia metastática de uma hiperplasia linfoide reativa. A USE é particularmente importante, sendo considerada um exame obrigatório para determinação da profundidade da invasão e detecção de qualquer linfadenopatia perigástrica que possa estar presente.

 

Estadiamento e prognóstico

A localização mais frequente do linfoma gástrico é a porção distal do estômago, do mesmo modo como ocorre com o adenocarcinoma gástrico epidemiologicamente relacionado. Entretanto, a lesão primária é submucosa, originando-se a partir do tecido linfoide junto à lâmina própria. Na maioria dos casos, o tumor invade externamente, através da serosa, e a mucosa somente é envolvida nas fases mais tardias do processo. O envolvimento de linfonodos geralmente precede as metástases a distância.

O prognóstico dos pacientes com linfoma gástrico é melhor, de uma forma geral, do que o prognóstico dos pacientes com carcinoma gástrico, baseando-se no grau, na profundidade da invasão da parede gástrica e no envolvimento de linfonodos.232 Os pacientes mais jovens podem apresentar um prognóstico melhor do que os pacientes de idade mais avançada, com doença no mesmo estágio. O linfoma de células T é menos comum, porém mais agressivo do que sua contraparte de células B. Outros fatores de prognóstico ruim são os tumores aneuploides, um índice de proliferação alto por anticorpo Ki-67 e o subtipo histológico histiocítico.

 

Tratamento

A erradicação do H. pylori é considerada a 1ª linha de tratamento para pacientes com linfoma MALT gástrico superficial e de baixo grau, podendo proporcionar efeitos benéficos contínuos.233 Entretanto, faltam dados de seguimento prolongado. Ressecção cirúrgica, radioterapia, quimioterapia e a combinação destas modalidades são comprovadamente efetivas no tratamento do linfoma gástrico. Mesmo assim, ainda é controverso se devem ser favorecidas as estratégias terapêuticas operatórias ou as estratégias conservadoras no tratamento primário. Na década passada, o paradigma do tratamento do linfoma gástrico mudou para uma abordagem mais conservadora, à medida que o conhecimento sobre a história natural da doença foi aumentando. Contudo, são necessários amplos estudos randomizados prospectivos para que possam ser definidas com acurácia as opções terapêuticas ideais para o linfoma gástrico.234

 

Davendra Sohal, MD, MPH, não possui relações comerciais com os fabricantes de produtos ou prestadores de serviços mencionados neste capítulo.

Weijing Sun, MD, atua como consultor junto a Roche Pharma­ceuticals, Pfizer, Inc e Genentech Pharmaceuticals, tendo recebido apoio financeiro da Genentech, Inc. para a realização das pesquisas clínicas.

Daniel Haller, MD, FACP, recebeu apoio financeiro para a realização das pesquisas clínicas e atua como consultor na Sanofi Phar­maceuticals, Inc., Roche Pharmaceuticals, Pfizer, Inc., Aventis Pharmaceuticals e Eli Lilly and Company.

 

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