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esquizofrenia

Última revisão: 07/04/2016

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William T. Carpenter Jr., MD

Professor of Psychiatry and Pharmacology, University of Maryland School of Medicine

 

Gunvant K. Thaker, MD

Professor of Psychiatry and Pharmacology, University of Maryland School of Medicine, Baltimore, MD, and Director, Maryland Psychiatric Research Center, Baltimore, MD

 

Artigo original: Carpenter WT, Thaker GK. Schizophrenia. ACP Medicine. 2008;1-12.

[The original English language work has been published by DECKER INTELLECTUAL PROPERTIES INC. Hamilton, Ontario, Canada. Copyright © 2011 Decker Intellectual Properties Inc. All Rights Reserved.]

Tradução: Soraya Imon de Oliveira.

Revisão técnica: Dr. Euclides Furtado de Albuquerque Cavalcanti.

 

Já na metade do século XX, a esquizofrenia era considerada uma das doenças psiquiátricas mais devastadoras. Não havia tratamento efetivo. A maioria dos pacientes sofria pelo resto da vida com sintomas debilitantes e precisava de internação. As pesquisas realizadas no final do século XX definiram melhor a síndrome, demonstraram indícios de suas causas, esclareceram a fisiopatologia, forneceram evidências favoráveis aos tratamentos efetivos e contra as terapias potencialmente perigosas, além de terem permitido a transferência de muitos pacientes esquizofrênicos internados para estabelecimentos ambulatoriais menos rígidos. Entretanto, ainda existem desafios: as causas específicas e vias causais continuam desconhecidas; a fisiopatologia está pouco definida; os tratamentos são efetivos apenas para o aspecto psicótico da síndrome; e a institucionalização tem sido substituída pelo cuidado ambulatorial e reintegração a sociedade.

 

Definição

A esquizofrenia é uma síndrome clínica que provavelmente engloba várias doenças ainda não definidas. A significativa heterogeneidade observada de um caso para outro possivelmente reflete a existência de muitos fatores etiológicos sobrepostos, incluindo as contribuições de vários genes. A presença da esquizofrenia é indicada pela manifestação de sintomas psicóticos crônicos, especialmente alucinações e ilusões. É comum haver desorganização do pensamento e do comportamento, que distingue a esquizofrenia das numerosas causas distintas de sintomas de distorção da realidade (p. ex., fármacos psicotomiméticos). Uma expressão e experiência emocional diminuída, um nível baixo de impulso e a fala reduzida são observados em um subgrupo de pacientes. A maioria dos pacientes apresenta comprometimento sutil da cognição. Em muitos casos, os comprometimentos cognitivos e os aspectos emocionais e sociais da doença surgem precocemente na vida. Os sintomas psicóticos tipicamente se manifestam no final da adolescência ou início da fase adulta nos homens e um pouco mais tarde nas mulheres.

 

Subclassificação

Ao final do século XIX, Emil Kraeplin conceitualizou a demência precoce como sendo aquela que engloba doenças aparentemente discretas conhecidas como hebefrenia, catatonia e paranoia. Eugen Bleuler sugeriu que a demência precoce fosse renomeada como esquizofrenia, e este termo foi eleito por capturar as divisões de pensamento e entre pensamento e emoção. Bleuler também acrescentou a esquizofrenia simples como sendo um 4º subtipo da doença.

Ao longo da maior parte do século XX, a manifestação clínica da esquizofrenia costumava ser descrita em termos de subtipos específicos. Estes subtipos incluíam as esquizofrenias hebefrênica, paranoide, catatônica e simples. A esquizofrenia hebefrênica (hoje denominada esquizofrenia desorganizada) é caracterizada por um nível de afeto superficial e incongruente e pela desorganização do pensamento e comportamento. A esquizofrenia paranoide é caracterizada por predominância masculina, aparecimento mais tardio na vida, relativa preservação da cognição e afeto, além de alucinações e ilusões frequentemente persecutórias. A esquizofrenia catatônica é caracterizada por manifestações psicomotoras extremas, com estupor, posicionamento prolongado ou excitação, e deve ser diferenciada da catatonia periódica, que consiste em uma síndrome à parte, não relacionada à esquizofrenia. Por motivos desconhecidos, a esquizofrenia catatônica é rara, atualmente.1 A esquizofrenia simples denota uma psicose mais branda (isto é, menos alucinações, ilusões e desorganização), em que os casos tipicamente são caracterizados por um estilo de vida com níveis reduzidos de expressão e experiência emocional, bem como de empenho e impulso social. Um termo introduzido mais tardiamente, a esquizofrenia esquizoafetiva, descreveu a combinação de transtornos do humor (mania ou depressão) com manifestações psicóticas esquizofrênicas. Outros subtipos foram sugeridos, mas não ganharam ampla aceitação.

Contudo, em geral, a esquizofrenia foi aprovada como classe diagnóstica e não em termos destes subtipos. Os subtipos tradicionais parecem não diferir significativamente quanto à etiologia, fisiopatologia ou resposta ao tratamento. Além disso, o subtipo do paciente pode mudar com o passar do tempo: um paciente que apresenta esquizofrenia paranoide pode, posteriormente, ser constatado como tendo esquizofrenia desorganizada; um paciente com psicose esquizoafetiva pode, eventualmente, apresentar um subtipo desorganizado ou indiferenciado.

Outra abordagem de subclassificação classifica os casos com base em 3 domínios distintos de psicopatologia: distorção da realidade (isto é, alucinações e ilusões), desorganização do pensamento e comportamento, e sintomas negativos (como nível reduzido de impulso e afeto). Kraeplin descreveu 2 “enfermidades” – dissociação e avolição – como aspectos centrais da demência precoce. Entretanto, no final do século XX, os psiquiatras colocaram a ênfase diagnóstica na distorção da realidade e desorganização do pensamento. Ocorre, porém, que muitos pacientes não manifestam sintomas negativos, enquanto outros apresentam diminuição crônica do impulso, diminuição da expressão das emoções e empobrecimento da fala. Nós dividimos a esquizofrenia em 2 subgrupos: a esquizofrenia com déficit (em que a esquizofrenia produz sintomas negativos e psicose) e a esquizofrenia sem déficit (ausência de sintomas negativos).2 As manifestações clínicas, história familiar, neuroanatomia, resposta ao tratamento, curso da doença e patologia pós-morte sugerem que a esquizofrenia com déficit constitui uma entidade patológica à parte dentro da síndrome da esquizofrenia. A esquizofrenia com déficit corresponde a cerca de 15 a 20% de todos os casos de esquizofrenia e parece ocorrer predominantemente em homens.2

 

Epidemiologia

A incidência anual de esquizofrenia se aproxima de 2 em cada 10.000 adultos com menos de 60 anos de idade, estando associada a um risco vitalício igual a 0,8.3,4 O aparecimento da psicose (isto é, distorção da realidade ou desorganização do pensamento) em geral ocorre na faixa etária entre 17 a 27 anos de idade nos homens e aos 20 a 37 anos nas mulheres. As estimativas baseadas na população sugerem que a incidência vitalícia da doença é, de maneira grosseira, igual em homens e mulheres. Entretanto, nas populações clínicas, os homens frequentemente constituem a maioria dos pacientes. Relata-se com frequência que as mulheres seguem um curso de doença mais favorável. Uma explicação para isto é a maior propensão masculina ao desenvolvimento de esquizofrenia com déficit, que tende a seguir um curso crônico com resultados funcionais precários.2

A etnia aparentemente não influencia a distribuição da esquizofrenia. Alguns estudos conduzidos nos Estados Unidos sugeriram a existência de uma tendencia a ocorrência da esquizofrenia com maior frequência a pacientes afro-americanos e o termo  psicose afetiva sendo mais comumente atribuído aos norte-americanos brancos.5

Nota do editor: Com esta estatística se baseia nos termos utilizados para representar o diagnóstico é Possiel que haja viés considerável.

Geograficamente, a esquizofrenia parece estar distribuída de maneira uniforme em todo o mundo.6 Vários estudos mostram uma ampla variação das taxas de incidência ao longo das regiões geográficas, que pode ser parcialmente explicada pelas diferenças metodológicas entre estes estudos. O estudo conduzido pela Organização Mundial de Saúde (OMS), que empregou métodos-padrão, mostrou uma variação relativamente pequena das taxas de incidência ao longo das diferentes regiões.7 O risco de esquizofrenia é maior em indivíduos que nascem nas áreas urbanas.8 Estudos prospectivos recentes sugeriram que o uso de maconha aumenta significativamente o risco de esquizofrenia, embora a possibilidade de os sintomas pré-mórbidos levarem ao uso da maconha não possa ser excluída.9,10 Diminuições das taxas de incidência de esquizofrenia foram relatadas na 2ª metade do século XX.11 Entretanto, estas diminuições não foram sustentadas, e é possível que apenas reflitam os critérios cada vez mais rigorosos adotados para o diagnóstico da doença.

A esquizofrenia está em 4º lugar entre as principais causas de incapacitação de adultos ao nível mundial. Nos Estados Unidos, cerca de 80% dos indivíduos com esquizofrenia estão desempregados, e a maioria dos 20% restantes estão subempregados. Talvez até 1/3 dos moradores de rua tenham esquizofrenia.12

Mais da metade dos pacientes esquizofrênicos fazem uso abusivo de substâncias, sobretudo de bebidas alcoólicas.13 Mais de 70% dos pacientes com esquizofrenia são fumantes, e a ingesta de nicotina por estes indivíduos está bem acima do que a observada em fumantes não esquizofrênicos.14 O tabagismo representa um grande ônus financeiro para esta população, em geral empobrecida, que se combina a outros fatores de risco relacionados ao estilo de vida (p. ex., hábitos inadequados de dieta e exercício) e expõe os pacientes com esquizofrenia ao risco aumentado de diabetes, doença cardiovascular e câncer.

 

Etiologia e genética

Dados consideráveis sugerem que a esquizofrenia é uma doença hereditária. O risco de doença aumenta com a proximidade do parentesco com familiar com esquizofrenia. Em comparação ao risco de doença observado na população em geral, os parentes de 2º grau de pacientes com esquizofrenia apresentam risco 5 vezes maior; os familiares em 1º grau e os gêmeos dizigóticos de indivíduos esquizofrênicos apresentam risco 10 a 15 vezes maior; e os gêmeos monozigóticos ou filhos de pai e mãe (ambos) esquizofrênicos têm risco 40 a 50 vezes maior.15 Existe um risco significativamente maior de doença entre os pais biológicos de esquizofrênicos em comparação com os familiares adotivos, sugerindo a importância dos fatores genéticos em comparação aos fatores ambientais pós-natais.

Outros dados são fortemente sugestivos de que os fatores ambientais, por si só ou ao interagirem com fatores genéticos, exercem papel decisivo na produção ou modificação da manifestação clínica da doença.16 A maioria dos fatores ambientais associados à esquizofrenia está ativa nas fases iniciais do desenvolvimento, particularmente durante o período intrauterino. Tais fatores incluem a desnutrição materna, infecções adquiridas durante períodos decisivos do desenvolvimento fetal, hipóxia fetal e outras complicações associadas ao nascimento e obstétricas. Sustentando adicionalmente o papel dos fatores ambientais, há o achado de que os pacientes esquizofrênicos em geral tendem mais a terem nascido durante o inverno, enquanto o subgrupo de pacientes com esquizofrenia com déficit tendem mais a terem nascido no verão.17 Não está esclarecido como a estação do ano em que ocorre o nascimento afeta o risco de doença. As agressões ambientais que ocorrem nas fases mais tardias da vida, como o uso de fármacos psicoativos, também têm algum papel.

A busca inicial por genes que pudessem causar esquizofrenia forneceu resultados desapontadores. A 1ª ligação (linkage) significativa entre um fenótipo de esquizofrenia amplamente definido e um locus específico (cromossomo 5q11-q13) provocou entusiasmo, porém estudos subsequentes falharam em reproduzir este achado.18 Os estudos sobre linkage realizados subsequentemente identificaram vários loci cromossômicos, mas é possível que alguns destes achados tenham sido falso-positivos, devido à inacessibilidade da replicação. Os achados de linkage significativos que posteriormente foram reproduzidos por outros estudos implicaram regiões localizadas nos cromossomos 1, 5, 6, 8, 13, 15 e 22.19,20 A maioria destes achados, contudo, não é robusta. Além disso, alguns estudos falharam em identificar linkages no mesmo locus, e muitos estudos replicativos apenas sugeriram a existência de linkage (isto é, o logaritmo dos escores de razão de probabilidade variou de 2 a 3). Pesquisas de todo o genoma realizadas subsequentemente com a tecnologia de microarranjos (microarray), que incluíram 500.000 marcadores polimórficos com uma densa cobertura do genoma, também forneceram resultados desapontadores e enfatizaram ainda mais a natureza heterogênea do distúrbio. Investigações adicionais dos loci de linkage identificaram vários genes candidatos: DISC1, RGS4, o gene da disbindinina (DTNBP1), neuregulina 1, o gene codificador do receptor nicotínico alfa7, COMT, G72 e GAD 65/67.15-21 Estudos neurobiológicos subsequentes sobre estes genes candidatos sugerem que muitos dos genes implicados afetam o neurodesenvolvimento e a sinalização neural durante o desenvolvimento, enquanto outros modulam as transmissões glutamatérgica, do ácido gama-aminobutírico (GABAérgica) e dopaminérgica. Mais estudos são necessários para identificar outros genes candidatos empregando outras abordagens genéticas [ver adiante], bem como para confirmar o papel dos genes candidatos na etiologia, fisiopatologia e tratamento da esquizofrenia.

A busca por genes envolvidos na esquizofrenia mostrou-se desafiadora, por causa da natureza complexa e multifatorial do distúrbio. Parece que a vulnerabilidade à esquizofrenia pode ser determinada por muitos genes, cada um dos quais produzindo um efeito modesto e todos interagindo entre si e com o meio ambiente. Assim, é perfeitamente possível que o fenótipo clínico de esquizofrenia seja a expressão comum de uma variedade de genótipos, e isto explicaria as falhas das tentativas de replicação dos loci de doença identificados.

Argumentando que a esquizofrenia abrange múltiplos fenótipos associados a perfis de vulnerabilidade genética diferentes, diversos pesquisadores se concentraram na busca pelos genes associados aos déficits específicos observados na esquizofrenia. Freedman et al., empregando uma medida eletrofisiológica de gating sensorial, mostraram que um déficit de gating sensorial em famílias com esquizofrenia resulta do efeito autossômico dominante de um único gene – o gene codificador do receptor nicotínico alfa7, localizado no cromossomo 15q14.21 Outros fenótipos associados à esquizofrenia e que têm sido usados na busca por genes relacionados à esquizofrenia são os comprometimentos da movimentação ocular de perseguição suave; inibição pré-pulso; deflexão positiva ao redor de 300 milissegundos na resposta eletroencefalográfica mediana (P300); dimensões cognitivas da atenção, linguagem e memória; níveis de marcador N-acetilaspartato neuronal na região hipocampal; e metabolismo dos fosfolipídios de membrana no córtex pré-frontal, determinado por espectroscopia de ressonância magnética com fósforo-31.22,23 Os achados preliminares sugerem a existência de linkage entre o fenótipo de perseguição suave e um locus situado no cromossomo 6p, bem como de uma associação entre o déficit funcional executivo pré-frontal e o alelo Val do gene COMT.24-26

A fisiopatologia da esquizofrenia é pouco conhecida. A hipótese de que a esquizofrenia seja resultante de um excesso de dopamina prevaleceu por décadas e, ao longo da década de 1990, sofreu várias modificações e expansões.27-30 Os exames de imagem cerebral mostraram evidências de aumento da liberação sináptica de dopamina em resposta à administração de anfetamina no estriado de pacientes esquizofrênicos.31-33 O excesso de dopamina pode explicar os sintomas positivos, mas não explica os sintomas negativos nem os outros aspectos da doença. Os mecanismos fisiopatológicos são provavelmente complexos – até mesmo uma deficiência de dopamina é uma explicação viável para os sintomas negativos. As observações clínicas de que o uso prolongado de feniciclidina (PCP) produz um aglomerado mais amplo de sintomas do tipo esquizofrênico do que o observado com o uso de agonistas de dopamina levaram à especulação de que uma falta de glutamina poderia estar implicada. Contrastando com os sintomas predominantemente paranoicos associados ao uso prolongado dos agonistas de dopamina, o uso prolongado de PCP produz sintomas negativos e comprometimento cognitivo, além de distorção da realidade.29 Estes sintomas do tipo esquizofrênicos produzidos pela PCP são hipoteticamente iniciados pelo bloqueio de canais iônicos no complexo receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA), com consequente diminuição da neurotransmissão glutamatérgica. Tanto os terminais dopaminérgicos como os glutamatérgicos convergem nas espinhas dos neurônios piramidais situados no córtex. Isto sugere a existência de um mecanismo compartilhado, em que o glutamato e a dopamina exercem papel na esquizofrenia.29,30 Embora os 2 sistemas de neurotransmissores compartilhem interações pré e pós-sinápticas complexas,34,35 a modulação da liberação de glutamato pelos receptores de dopamina D1 pode mediar alguns dos efeitos da dopamina na psicose.

Os achados pós-morte na esquizofrenia são inconsistentes. Além disso, a interpretação dos achados pós-morte é uma tarefa difícil por causa dos efeitos confusos produzidos pelo tratamento farmacológico prolongado recebido pela maioria dos pacientes. Uma perda maciça de células ou gliose em geral não é encontrada, excluindo, assim, a hipótese de alterações degenerativas cerebrais. O exame histopatológico pós-morte antecipado dos cérebros dos pacientes esquizofrênicos mostrou a ocorrência de reduções discretas do volume de substância cinza neocortical, tamanho neuronal diminuído e desarranjo neuronal em várias estruturas corticolímbicas.36-38 Pesquisas subsequentes enfocaram as alterações de conectividade neuronal ou microcircuitos juntos às camadas corticais e constataram um aumento da densidade de concentração das células sem alteração do número de neurônios. Estes achados sugerem a ocorrência de diminuição de corpos celulares neuronais e redução da densidade da espinha dendrítica nos neurônios piramidais situados no córtex pré-frontal.39,40 Empregando microarranjos de DNA completar, Mirnics et al. observaram uma diminuição da expressão de vários genes envolvidos na transmissão glutamatérgica e GABAérgica, bem como na regulação da função pré-sináptica e término da sinalização junto ao córtex pré-frontal de pacientes com esquizofrenia.41 Tomados em conjunto, estes achados indicam uma diminuição da chegada de estímulos sinápticos excitatórios talâmicos ou corticais nos neurônios piramidais.

Além dos estudos por sondas farmacológicas e pós-morte, que exploraram a fisiopatologia da esquizofrenia, os estudos de imagem estrutural do cérebro mostraram a ocorrência de reduções de volume de uma ou mais estruturas constituintes do lobo temporal medial (que consiste no hipocampo, amígdala e giro para-hipocampal). Alguns estudos observaram um volume cortical pré-frontal menor, porém este achado se mostrou inconsistente no decorrer das investigações e pode ser limitado a um subgrupo de pacientes esquizofrênicos.42 Também foram observadas diminuições do volume talâmico, em particular dos núcleos talâmicos que formam parte do circuito têmporo-talâmico e pré-frontal-talâmico.43 Os exames de imagem funcional do circuito neuronal durante a execução de tarefas cognitivas encontraram uma ativação neuronal diminuída em várias regiões corticais dos pacientes esquizofrênicos, em comparação aos indivíduos normais do grupo controle. Entretanto, a interpretação destes dados é um tanto confundida pelo fato de os pacientes esquizofrênicos apresentarem desempenho ruim na execução destas tarefas. Vários estudos investigaram a ativação cerebral durante a execução de tarefas que os pacientes esquizofrênicos desempenhavam tão bem quanto os indivíduos normais (controle). Estes estudos mostraram que, para alcançar o mesmo desempenho na execução de uma tarefa que envolvesse memória, os pacientes esquizofrênicos apresentaram ativação aumentada da rede cortical pré-frontal. Em outras tarefas, os pacientes ativaram redes corticais diferentes do que aquelas ativadas nos indivíduos sadios do grupo controle, sugerindo que os pacientes empregaram estratégias distintas ou necessitaram de mecanismos compensatórios [Figura 1].44,45

 

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Figura 1. Exame de imagem de ressonância magnética (IRM) de indivíduos saudáveis e de esquizofrênicos. Em um exame de imagem de ressonância magnética funcional (IRMf), os pacientes esquizofrênicos e indivíduos saudáveis (que serviram para comparação) foram pareados de acordo com a capacidade de manter os olhos perseguindo um alvo em movimento (movimento ocular de perseguição suave). Dados antigos sugeriram que os indivíduos com risco de esquizofrenia usam uma estratégia diferente da usada pelos indivíduos sadios para manter uma perseguição suave normal. Enquanto os indivíduos saudáveis dependem mais da representação interna da velocidade do alvo (sinais de movimento extrarretinais) e menos da resposta visual imediata da retina (sinais de movimento retinais), os indivíduos com risco de esquizofrenia (isto é, parentes de pacientes esquizofrênicos) dependem mais dos sinais retinais.63 Nos pacientes esquizofrênicos capazes de manter uma perseguição suave, bem como nos indivíduos sadios do grupo controle, a análise de IRMf mostrou uma ativação aumentada em algumas regiões e diminuição da ativação em outras. Uma comparação da ativação cerebral correlata em indivíduos do grupo controle e pacientes esquizofrênicos mostrou que estes últimos apresentavam atividades diminuídas no campo ocular frontal esquerdo, campo ocular suplementar esquerdo, cingulado anterior e lobo temporal superior medial (TSM) esquerdo. Muitas destas áreas haviam sido previamente identificadas como sítios de processamento do movimento extrarretinal em primatas não humanos. Além disso, os pacientes esquizofrênicos apresentaram ativação aumentada na junção occipitotemporal, uma área da parte medial localizada junto à porção medial do lobo temporal médio (TM)/lobo TSM que comumente está associada ao processamento da informação do movimento retinal.

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Evolução clínica

Indivíduos com esquizofrenia frequentemente vão ao médico por causa de uma manifestação pública de comportamento bizarro, pensamento desorganizado e sintomas de distorção da realidade. Entretanto, a história obtida na 1ª manifestação muitas vezes revela um período prolongado de manifestações mais sutis de estado psicótico, por vezes com duração média de 2 anos. Os comprometimentos cognitivos e sintomas negativos podem estar presentes há anos e até mesmo durante toda a vida do paciente. Embora a evolução da esquizofrenia seja bastante variável entre os indivíduos, o caso brevemente descrito a seguir ilustrará vários aspectos característicos da doença.

Um homem jovem apresentou declínio do desempenho acadêmico ao longo dos últimos 2 anos de colegial. Aparentemente, ele perdeu os amigos e a motivação, foi se tornando um indivíduo cada vez mais solitário e com ideias estranhas. Ele desistiu dos planos de cursar uma faculdade e, depois de concluir o 2º grau, arranjou um emprego. Logo depois de começar a trabalhar, ele agiu de um modo bizarro e hostil durante uma confrontação. A recorrência deste comportamento custou-lhe a demissão do emprego. Ele passou o ano seguinte fazendo bicos, vivendo em casa e mostrando uma crescente indiferença em relação às metas que estabelecera para sua vida. Seus pais suspeitaram de uso abusivo de substâncias e estavam preocupados com o desinteresse do filho em arranjar uma namorada. Em seu 20º aniversário, encontraram-no nu, sentado no quintal de casa, e ele argumentou que estava recebendo mensagens através da radiação solar. Então, ele foi levado ao serviço de emergência.

Conforme ilustra este caso, a oportunidade de intervenção frequentemente ocorre antes do aparecimento claro da doença. Embora o desenvolvimento de sintomas psicóticos evidentes defina o aparecimento da doença, os comprometimentos sutis ocorrem antecipadamente em alguns pacientes e persistem no decorrer dos altos e baixos de sintomas psicóticos. Alguns pacientes esquizofrênicos parecem nascer com comprometimentos motores e emocionais sutis. No início da infância e adolescência, muitos indivíduos que mais tarde desenvolvem esquizofrenia manifestam uma gama de comprometimentos cognitivos detectados por testes psicológicos de atenção, memória e função executiva, bem como por testes psicológicos de processamento da informação.

Após o rompimento psicótico inicial, segue-se um curso de doença variável. Em fases posteriores da vida, alguns pacientes chegam a apresentar melhora clínica dos sintomas psicóticos. Em contraste, um subgrupo menor de pacientes pode apresentar um rápido declínio cognitivo. A manifestação da psicose somente define de maneira modesta a morbidade a longo prazo, a qual, por sua vez, é mais bem compreendida em termos de capacidades funcionais, papéis sociais e ocupacionais, e qualidade de vida. Os comprometimentos cognitivos e sintomas negativos são mais robustos como determinantes destes resultados.

 

Diagnóstico

Manifestações Clínicas

O diagnóstico da esquizofrenia baseia-se nas manifestações clínicas e no curso clínico. Critérios internacionalmente aceitos foram publicados na 4ª edição do Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders – Text Revision [Tabela 1] e na 10ª edição do International Classification of Diseases and Related Health Problems.

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Tabela 1. Critérios diagnósticos para esquizofrenia 

Todos os 6 critérios devem ser atendidos para que o paciente seja compatível com o diagnóstico de esquizofrenia

1. Presença de psicose de duração significativa

Pelo menos 2 dos seguintes sintomas devem estar presentes por tempo significativo ao longo de um período de 1 mês (menos de 1 mês, caso o paciente tenha sido tratado):

       1. Ilusões

       2. Alucinações

       3. Fala desorganizada

       4. Sintomas negativos (p. ex., falta de emoção e de impulso e engajamento social)

       5. Comportamento grosseiramente desorganizado

2. Deterioração do funcionamento social/ocupacional

O funcionamento em pelo menos 1 das seguintes áreas está acentuadamente abaixo do nível alcançado antes da doença:

       1. Trabalho

       2. Relacionamentos interpessoais

       3. Autocuidado

3. Sinais contínuos da perturbação por 6 meses

Os 6 meses devem incluir pelo menos 1 mês de sintomas positivos. Entretanto, durante os períodos prodromais ou residuais, a perturbação pode manifestar-se apenas como sintomas negativos

4. Exclusão dos transtornos esquizoafetivos e do humor

Não deve ter ocorrido nenhum episódio depressivo, maníaco ou misto significativo concomitantemente com os sintomas de fase ativa. Se estes episódios tiverem ocorrido, sua duração total deverá ter sido bem menor do que a duração dos períodos de psicose ativa e residual

5. Exclusão de distúrbios induzidos por substância ou de distúrbios médicos

A perturbação não resulta dos efeitos fisiológicos diretos de uma substância nem é causada por uma condição médica

6. Relação com distúrbios do desenvolvimento difusos

Se o paciente tiver história de autismo ou outro distúrbio de desenvolvimento difuso, um diagnóstico de esquizofrenia somente será estabelecido se houver ilusões ou alucinações proeminentes há pelo menos 1 mês

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O diagnóstico da esquizofrenia deve ser considerado em casos de pacientes que apresentam alucinações e ilusões. A presença de pensamento e comportamento desorganizados aumenta a probabilidade de esquizofrenia. Na ausência de outras causas conhecidas destes sintomas (p. ex., abuso de substâncias, epilepsia do lobo temporal), a principal tarefa diagnóstica consiste em discriminar as doenças mentais graves. Se o paciente não apresentar transtorno do humor e os sintomas psicóticos forem acompanhados de um afeto restrito, baixo nível de impulso e distúrbios da fala [Tabela 2], a probabilidade de esquizofrenia será alta. Entretanto, é possível estabelecer o diagnóstico com alto grau de segurança tomando como base o padrão longitudinal do transtorno, que inclui a ocorrência de sintomas precursores ao episódio inicial (pródromo), sintomas residuais entre os episódios psicóticos e episódios psicóticos que não podem ser atribuídos a transtornos do humor (p. ex., psicose maníaca ou depressiva) nem a outras causas comprovadas de comportamento psicótico [ver Diagnóstico diferencial, adiante].

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Tabela 2. Perturbações cognitivas observadas na fala esquizofrênica

Comprometimento do pensamento abstrato

Exemplificando: quando solicitado a interpretar um provérbio, o paciente pode fornecer uma descrição concreta

 

Bloqueio

Uma interrupção do fluxo da fala. O indivíduo é incapaz de dar sequência ao pensamento, mesmo quando recebe dicas

 

Associações ressoantes

Conexões da fala baseadas nas similaridades dos sons das palavras e não de seus significados

 

Retardo da resposta

Latência prolongada antes de responder às perguntas. Em casos extremos, o paciente pode ficar mudo

 

Pobreza de conteúdo

A fala contém pouca informação, mesmo que seja mais ou menos coerente

 

Tangencialidade

Responder às perguntas de tal modo que as respostas se tornam progressivamente menos relacionadas à pergunta original

 

Perda das associações

Fala que consiste em ideias sem conexão discernível entre si

 

“Salada de palavras”

Fala incoerente a partir da perda extrema das associações  

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Exame Físico

É improvável que o exame físico forneça evidências para o diagnóstico de esquizofrenia, mas pode ajudar a excluir os casos raros de psicose causada por doenças físicas. Evidências de automutilação podem alertar o médico quanto aos potenciais riscos e afetar a opção pelo tratamento de internação ou ambulatorial.

Embora os achados físicos não sejam muito informativos para fins diagnósticos, são essenciais para guiar a seleção dos fármacos a serem usados no tratamento. Cerca de 12 a 15% dos pacientes esquizofrênicos manifestam anormalidades motoras antes do início do tratamento farmacológico antipsicótico. Este achado de movimentos involuntários durante o exame físico deve direcionar o clínico para a seleção de um fármaco com baixo potencial de produção de sintomas extrapiramidais ou discinesia tardia. A existência de obesidade determina a evitação de fármacos que causem aumento de peso.

 

Exames Laboratoriais

As triagens toxicológicas são importantes para o manejo da esquizofrenia. Os resultados positivos podem fornecer uma explicação alternativa para a psicose ou confirmar uma comorbidade de uso abusivo de substância. Os perfis lipídicos podem identificar os pacientes que apresentam risco de hiperlipidemia associada ao uso de alguns fármacos antipsicóticos, enquanto um perfil metabólico consegue identificar pacientes que apresentam risco de diabetes. Um eletrocardiograma é relevante como medida basal para pacientes que subsequentemente venham a receber prescrição de medicações antipsicóticas capazes de prolongar o intervalo QT. A eletroencefalografia (EEG) pode ser usada para excluir o diagnóstico de epilepsia de lobo temporal. Em casos raros, manifestações incomuns (p. ex., emergência de sintomas de esquizofrenia após um traumatismo craniano) podem requerer exame de imagem de ressonância magnética (IRM) do cérebro, para exclusão de outras causas de psicose.

Alguns achados fisiológicos e de neuroimagem são úteis para distinguir entre grupos de pacientes esquizofrênicos e grupos controle de indivíduos saudáveis. No entanto, estes achados podem não ser exclusivos de pacientes com esquizofrenia, e sua acurácia pode ser inadequada para fins diagnósticos. Estes achados incluem o comprometimento do gating sensorial, medido pela reposta de potencial de P50 evocada, bem como pela disfunção fisiológica oculomotora e disfunção cortical pré-frontal, avaliadas por exames de imagem cerebral. As diferenças encontradas ao examinar grupos de pacientes esquizofrênicos não levaram ao desenvolvimento de testes com níveis adequados de sensibilidade e especificidade nem poder preditivo (positivo ou negativo) para fins diagnósticos, em casos individuais.

 

Testes genéticos

 O conhecimento sobre a vulnerabilidade genotípica à esquizofrenia, que, hoje em dia, evolui rapidamente, pode levar à criação de testes de suscetibilidade mais eficientes. Entretanto, parece improvável que genótipos exclusivos da esquizofrenia venham a ser definidos. No momento, a informação genética disponível sugere principalmente que alguns genes que fazem contribuições menos relevantes para a vulnerabilidade podem se combinar em indivíduos com esquizofrenia e interagir com certos fatores etiológicos ambientais. Também é sugerido que os genes determinantes de vulnerabilidade à esquizofrenia podem se sobrepor aos genes que predispõem a outros distúrbios psiquiátricos (p. ex., distúrbio bipolar).46 Se for comprovada a veracidade destas sugestões, será improvável que diagnósticos de esquizofrenia com base genética específica venham a ser estabelecidos em um futuro próximo. Contudo, os testes genéticos eventualmente podem ajudar a guiar a terapia de pacientes individuais, indicando a probabilidade de resposta e o risco de efeitos colaterais com o uso de fármacos específicos por estes indivíduos.

 

Diagnóstico diferencial

Como a esquizofrenia é definida como doença psicótica com comprometimentos funcionais, não costuma ser difícil distinguir entre esquizofrenia e normalidade. No entanto, como o clínico depende da informação fornecida pelos pacientes acerca de suas experiências interiores, torna-se difícil reconhecer uma psicose leve em indivíduos reservados e que não disponibilizam informações.

O transtorno da personalidade esquizotípica compartilha algumas características clínicas da esquizofrenia, como anedonia social e física, desconfiança, pensamento mágico, embotamento afetivo e da experiência emocional, e funcionamento precário. Entretanto, os pacientes esquizotípicos não apresentam sintomas psicóticos evidentes e persistentes, embora possam manifestar sintomas psicóticos raros e breves.

Em um paciente com psicose persistente, o diagnóstico diferencial consiste principalmente em transtornos afetivos com psicose, abuso de substância e transtornos de ilusão. A psicose que coincide com a depressão está tipicamente associada a aspectos afetivos como ilusões de pobreza ou vozes acusadoras. De modo similar, as ilusões de grandeza são comuns durante os episódios maníacos. Nos transtornos afetivos, os sintomas psicóticos tipicamente seguem a emergência de depressão ou mania e desaparecem com a regressão dos sintomas afetivos. Os sintomas depressivos ocorrem com frequência na esquizofrenia, em particular no 1º episódio. Como alternativa, a excitação e hiperatividade em pacientes com esquizofrenia pode mimetizar os sintomas maníacos. O diagnóstico diferencial depende do momento em que a psicose se manifesta em relação à ocorrência dos sintomas afetivos e o conteúdo das ilusões e alucinações. Os sintomas psicóticos podem ser causados por numerosas condições médicas [Tabela 3], bem como por bebidas alcoólicas, drogas ilícitas e medicações (disponibilizadas com e sem prescrição médica) [Tabela 4]. A história e triagem toxicológica permitem excluir a hipótese de psicose causada por uso abusivo de fármacos, como uso de PCP ou metanfetamina, ou, ainda, uso abusivo de esteroides por tempo prolongado. O transtorno ilusório é diagnosticado com base em ilusões persistentes e circunscritas (mais realistas e menos bizarras do que aquelas associadas à esquizofrenia), na ausência de desorganização e psicopatologia negativa.

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Tabela 3. Condições médicas associadas a sintomas psicóticos

Câncer e malignidades hematológicas

       Neoplasia do SNC

       Síndromes de hiperviscosidade (resultantes de malignidade hematológica)

       Síndromes paraneoplásicas (p. ex., encefalite límbica)

 

Cardiovascular

       Anóxia e encefalopatia pós-anóxia

       Encefalopatia da hipersensibilidade

 

Infecções e sequelas

       Encefalopatia da Aids

       Encefalite, meningite, abscesso cerebral

       Doença de Lyme

       Neurossífilis

 

Distúrbios metabólicos e endócrinos

       Porfiria intermitente aguda

       Doença de Addison

       Doença de Cushing

       Encefalopatia hepática

       Hipo e hipercalcemia

       Hipoglicemia

       Hipo e hipertireoidismo

 

Distúrbios neurológicos

       Doença de Alzheimer

       Convulsões parciais complexas

       Corea de Huntington (doença de Huntington)

       Esclerose múltipla

       Acidente vascular encefálico

       Doença de Wilson

 

Deficiências nutricionais

       Deficiência de ácido fólico

       Pelagra (deficiência de niacina)

       Deficiência de vitamina B12

 

Distúrbios reumatológicos

       Vasculite cerebral lúpica

 

SNC = sistema nervoso central.

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Tabela 4. Fármacos e medicações comumente associadas a sintomas psicóticos

Drogas de abuso

       Álcool (abstinência e alucinações alcoólicas)

       Anfetaminas

       Cocaína (especialmente freebase e crack)

       Maconha (reação de pânico)

       Feniciclidina e alucinógenos (intoxicação aguda e flashbacks)

       Sedativo-hipnóticos (abstinência)

 

Analgésicos

       Meperidina (metabólito tóxico)

       Fármacos anti-inflamatórios não hormonais

       Pentazocina e outros agonistas-antagonistas mistos de opiáceos

 

Antibióticos

       Fármacos antituberculose (p. ex., ciclosserina, isoniazida, rifampina)

       Muitos outros

 

Anticolinérgicos

       Antiparkinsonianos anticolinérgicos

       Anti-histamínicos (p. ex., difenidramina)

       Atropina e derivados

       Antidepressivos cíclicos

       Fármacos antipsicóticos de baixa potência (p. ex., tioridazina, clozapina)

       Meclizina

       Escopolamina

 

Fármacos cardiovasculares

       Antiarrítmicos (p. ex., amiodarona, digital, procainamida)

       Captopril

 

Agonistas da dopamina

       Amantadina

       Agonistas do receptor de dopamina D2 (p. ex., bromocriptina, pergolida)

       Levodopa

 

Fármacos endócrinos

       Estrogênios, testosterona

       Glicocorticoides e hormônio adrenocorticotrópico

       Reposição da tireoide (superdosagem)

 

Antagonistas do receptor H2

       Cimetidina, ranitidina

 

Estimulantes e simpatomiméticos

       Dextroanfetamina

       Metilfenidato

       Descongestionantes disponibilizados sem prescrição médica (p. ex., pseudoefedrina), pílulas para dieta e pílulas estimulantes (bolinhas)  

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Em alguns casos, condições neurológicas como um tumor cerebral ou epilepsia de lobo temporal podem ser erroneamente diagnosticadas como esquizofrenia. Diante da suspeita destas condições, um exame de IRM ou EEG podem ajudar a estabelecer o diagnóstico correto.

 

Tratamento

Pacientes com esquizofrenia requerem: tratamento agudo das exacerbações psicóticas; tratamento prolongado, envolvendo manutenção e estratégias profiláticas para sustentar a melhora dos sintomas e prevenir a recorrência da psicose; e suporte para viver. Contudo, os sintomas negativos e comprometimentos cognitivos, que contribuem muito para os resultados funcionais precários, são pouco responsivos aos tratamentos disponíveis. É possível que futuramente sejam oferecidos tratamentos para estes aspectos não psicóticos da doença, bem como medidas preventivas destinadas a indivíduos que apresentam alto risco de esquizofrenia.

 

Tratamento Agudo

A abordagem terapêutica de 1ª linha para uma exacerbação aguda da esquizofrenia – seja esta o 1º episódio ou uma recidiva – envolve a administração de medicação antipsicótica . Para determinar se o paciente necessita de internação, o médico deve avaliar o nível de segurança e cooperação do paciente. Esta avaliação é feita com base nos aspectos clínicos e muitas vezes inclui uma discussão com os familiares do paciente ou outros informantes. A capacidade do(a) paciente de cuidar de si mesmo(a), as condições que tendem a facilitar a aderência à terapia, e o risco de comportamento suicida ou agressivo devem ser parte inicial da avaliação.

 

Terapia de Manutenção

A maioria dos pacientes mostra ao menos uma resposta terapêutica parcial ao início da medicação antipsicótica. O tratamento a longo prazo envolve uma terapia de manutenção para minimizar a expressão da psicose e prevenir ou retardar a exacerbação psicótica. Alguns pacientes apresentarão remissão total dos sintomas psicóticos, e, mesmo nestes casos, todavia, a administração contínua de fármacos antipsicóticos retardará a recorrência de uma exacerbação psicótica. Os tratamentos psicossociais e tratamentos farmacológicos são comprovadamente efetivos para a redução das taxas de exacerbação a longo prazo. A relação clínica envolvida nestes tratamentos também sustenta uma avaliação das necessidades de vida, risco de suicídio, aderência à medicação e sucesso de enfrentamento dos numerosos problemas práticos enfrentados pelos indivíduos que sofrem de doenças incapacitantes crônicas. Muitos pacientes requerem assistência para encontrar abrigo, desenvolver um nicho ocupacional ou receber reabilitação vocacional, bem como para participar de programas voltados para o uso abusivo de substâncias.

O envolvimento das pessoas na vida do paciente é essencialmente importante. Os familiares e entes próximos ao paciente precisam ser esclarecidos sobre a doença, seu tratamento e a abordagem voltada para a modificação da condição clínica.

Se o paciente se recuperar da psicose, permanecer livre dos sintomas psicóticos e se manter estável por vários anos, a descontinuação gradual da medicação pode ser justificada, contanto que uma atenta observação clínica seja garantida. Entretanto, a maioria dos pacientes apresentará exacerbações subsequentes. A detecção e intervenção antecipadas podem ser efetivas. Como poucos pacientes sofrem apenas um único episódio de psicose e podem dispensar o tratamento antipsicótico contínuo, e também devido ao risco significativo de efeitos colaterais da medicação, uma avaliação livre de medicação é justificada em casos selecionados.

O tratamento farmacológico e o tratamento psicossocial precisam ser integrados. Estas 2 abordagens parecem ser sinérgicas quanto a seus efeitos, e cada uma é decisiva para a efetividade da outra. A detecção antecipada de uma exacerbação é mais provável quando o paciente permanece sob observação clínica contínua no contexto de um tratamento psicossocial. A participação em treinamentos de habilidades, reabilitação vocacional, plano de vida e tratamento de abuso de substâncias tende mais a ser bem-sucedida em um contexto de tratamento com fármacos antipsicóticos contínuo. Para os pacientes que apresentam um padrão estabelecido de exacerbações e remissões, o tratamento farmacológico antipsicótico contínuo é recomendado para prevenção de recidivas.

 

Tratamento Farmacológico

Fármacos antipsicóticos

Os fármacos antipsicóticos usados no tratamento da esquizofrenia apresentam uma ampla variedade de propriedades farmacológicas, mas são todos antagonistas que atuam nos receptores de dopamina D2 pós-sinápticos localizados no cérebro. Os agentes antipsicóticos convencionais (ou de 1ª geração) são referidos frequentemente como neurolépticos, por seus efeitos colaterais neurológicos. Os agentes antipsicóticos de 2ª geração também atuam nos receptores de dopamina, mas são menos propensos a causarem efeitos neurolépticos. Estes agentes são denominadas antipsicóticos atípicos [Tabela 5].

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Tabela 5. Fármacos antipsicóticos usados no tratamento da esquizofrenia

Categoria de antipsicótico

Fármaco (nome comercial)

1ª geração (neurolépticos)

Clorpromazina

Flufenazina

Haloperidol (Haldol)

Loxapina (Loxitane)

Mesoridazina (Serentil)

Molindona (Moban)

Perfenazina (Trilafon)

Pimozida (Orap)

Tioridazina

Tiotixeno (Navane)

2ª geração (atípicos)

Clozapina (Clozaril)

Olanzapina (Zyprexa)

Quetiapina (Seroquel)

Risperidona (Risperdal)

Ziprasidona (Geodon)

Aripiprazol (Abilify)

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A terapia farmacológica antipsicótica costuma ser iniciada com doses baixas (p. ex., 1 a 5 mg de haloperidol, 5 mg de olanzapina ou 2 mg de risperidona são administradas 1 ou 2 vezes/dia) e tituladas com aumento progressivo da dose. Embora o aparecimento do efeito terapêutico seja imediato, a diminuição do sintoma é gradual e ocorre ao longo de muitas semanas. Os parâmetros ideais de dosagem ainda não foram estabelecidos para a maioria destes fármacos. Um aumento da dosagem muitas vezes resulta em aumento dos efeitos colaterais sem nenhum aumento proporcional da resposta terapêutica. Os níveis sanguíneos são inefetivos para guiar as decisões acerca da dosagem. A resposta clínica é o melhor guia para titulação da dose de um agente antipsicótico. O efeito clínico dos antipsicóticos consiste na diminuição da expressão do sintoma psicótico positivo e na redução das taxas de recidiva. Embora a sedação possa ser um efeito adverso e a diminuição da ansiedade seja possivelmente um efeito clínico, o valor primário destes fármacos está no efeito medicinal que produzem sobre os sintomas psicóticos positivos, e não em suas propriedades sedativas ou tranquilizantes. A eficácia antipsicótica destes fármacos vai além da esquizofrenia e inclui os sintomas psicóticos associados a outras doenças mentais. Em contraste com os efeitos produzidos sobre os sintomas psicóticos positivos, os agentes antipsicóticos de 1ª geração não apresentam eficácia comprovada em relação aos sintomas primários resistentes negativos (déficits) ou comprometimentos cognitivos observados na esquizofrenia.

O 1º antipsicótico atípico foi a clozapina. Durante a década de 1970, foi comprovado que a clozapina era efetiva em alguns casos nos quais os agentes antipsicóticos convencionais não funcionavam. Entretanto, a agranulocitose é observada em cerca de 1% dos pacientes tratados com clozapina. Após uma série de mortes por agranulocitose ocorridas na Finlândia, na metade da década de 1970, o uso da clozapina declinou na Europa e o fármaco deixou de ser comercializado nos Estados Unidos. O interesse pela clozapina foi reacendido pelos resultados obtidos por um estudo multicêntricos com grande número de pacientes, que forneceram evidências convincentes da eficácia superior da clozapina na melhora dos sintomas psicóticos positivos apresentados por pacientes esquizofrênicos resistentes ao tratamento.47 Consistente com a experiência mundial ocorrida no fim da década de 1970 e início dos anos 1980, o estudo também mostrou que a clozapina pode ser usada com relativa segurança, contanto que os pacientes sejam atentamente monitorados quanto à ocorrência de agranulocitose. A clozapina possui muitas ações farmacológicas e menor afinidade pelo receptor de dopamina D2. Entretanto, a base de sua ação antipsicótica superior em casos resistentes ao tratamento é desconhecida.

O sucesso da clozapina gerou interesse considerável pelo desenvolvimento de outros agentes antipsicóticos para uso no tratamento da esquizofrenia. Na década de 1990, 5 agentes antipsicóticos novos foram introduzidos nos Estados Unidos: risperidona, olanzapina, quetiapina, ziprasidona e aripiprazol [Tabela 5]. Esperava-se que estes novos fármacos apresentassem a eficácia da clozapina, mas sem o risco de desenvolvimento de agranulocitose e os outros efeitos colaterais que limitaram seu uso. Estes medicamentos novos, contudo, aparentemente não eram mais efetivos do que os agentes antipsicóticos convencionais em termos de redução dos sintomas psicóticos positivos. Isto não é surpreendente, uma vez que os fármacos antipsicóticos de 1ª e 2ª geração atuam como antagonistas da dopamina (embora o aripiprazol, como agonista parcial, atue por um mecanismo farmacológico distinto). A principal vantagem proporcionada por estes fármacos novos, em relação aos antipsicóticos convencionais, reside na incidência substancialmente menor de efeitos colaterais motores extrapiramidais. Esta diminuição da carga de efeitos colaterais pode contribuir para a efetividade aparentemente maior destes novos fármacos; além disso, parece ter diminuído a incidência de discinesia tardia e distonia persistente em pacientes com esquizofrenia crônica. Vários fármacos antipsicóticos de 2ª geração proporcionaram benefícios mais significativos do que aqueles promovidos pelos agentes antipsicóticos convencionais no tratamento dos sintomas depressivos e na prevenção de recidivas e reinternação. Estas considerações levaram ao uso dos antipsicóticos de 2ª geração em substituição aos agentes antipsicóticos convencionais no tratamento farmacológico de 1ª linha da esquizofrenia, tanto do 1º episódio como da doença crônica. Entretanto, esta mudança é controversa em parte porque os novos fármacos são substancialmente mais caros do que os antipsicóticos convencionais. Um estudo realizado em 2003, pelo Department of Veterans Affairs, reavivou esta discussão: Rosenheck et al. encontraram pouca diferença em termos de resposta clínica entre pacientes tratados com um dos novos fármacos e pacientes que receberam doses moderadas de haloperidol. Além disso, a vantagem em termos de custo de todos os aspectos do tratamento favoreceu o fármaco de 1ª geração.48 Achados similares foram observados no estudo Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE), que atribuiu de modo aleatório e comparou em estudo cego e randomizado vários agentes de 2ª geração e um agente antipsicótico de 1ª geração. A maioria dos fármacos antipsicóticos de 2ª geração apresentou efetividade similar à do antipsicótico de 1ª geração (perfenazina). Os participantes apresentaram reduções mais significativas dos sintomas com o uso de olanzapina e continuaram o tratamento com este agente pelo período mais prolongado. No entanto, a taxa de descontinuação atribuível aos efeitos colaterais foi mais alta com a olanzapina.49

Os fármacos antipsicóticos de 2ª geração apresentam várias limitações. Muitos destes agentes foram associados ao desenvolvimento de distúrbios metabólicos clinicamente significativos, incluindo ganho de peso, hiperlipidemia e nova manifestação de diabetes melito de tipo 2. Estes efeitos colaterais são particularmente preocupantes, pois os pacientes com esquizofrenia já apresentam risco aumentado de doença cardiovascular, como consequência do estilo de vida que levam. Uma recente metanálise de 15 estudos randomizados controlados, envolvendo um total de 2.522 participantes, não encontrou diferenças significativas em termos de eficácia ou taxas de descontinuação entre os agentes antipsicóticos típicos e atípicos.49a Contudo, os participantes tratados com antipsicóticos atípicos ganharam mais peso do que aqueles tratados com antipsicóticos típicos, os quais, por sua vez, apresentaram mais efeitos colaterais extrapiramidais. Estudos de longa duração devem, eventualmente, esclarecer se o risco diminuído de efeitos colaterais extrapiramidais, incluindo a discinesia tardia, justifica o risco aumentado de efeitos colaterais metabólicos associados ao ganho de peso adicional. Entretanto, os perfis de efeitos colaterais variam de um fármaco para outro, enquanto as categorias atípica e típica captam as tendências gerais, e não as tendências absolutas.

Os agentes antipsicóticos de 2ª geração diminuem os sintomas negativos e o comprometimento cognitivo associados à esquizofrenia? Alguns estudos indicaram que os fármacos antipsicóticos de 2ª geração são mais efetivos do que os fármacos de 1ª geração no tratamento dos sintomas negativos, porém as diferenças notadas em geral estão relacionadas às alterações concomitantes dos sintomas extrapiramidais ou depressivos ou às dosagens excessivas do fármaco de 1ª geração usado para comparação. Nos estudos que incluíram controles para estas potenciais fontes de artefato, a aparente eficácia superior dos antipsicóticos de 2ª geração desaparece. Uma história semelhante está emergindo a respeito da eficácia comparativa dos antipsicóticos de 2ª geração e antipsicóticos convencionais, com relação aos comprometimentos cognitivos. Os agentes antipsicóticos de 1ª geração promovem pouca melhora da função cognitiva, mesmo quando produzem alívio significativo dos sintomas psicóticos positivos. Além disso, em doses mais altas, estes agentes podem prejudicar a função cognitiva. Os agentes de 2ª geração melhoram o desempenho nas medidas neuropsicológicas da função cognitiva, mas este efeito é relativamente modesto, e os pacientes continuam exibindo comprometimentos cognitivos consideráveis, em comparação ao observado nos indivíduos normais do grupo controle. A diferença em termos de efeito cognitivo entre os agentes antipsicóticos de 1ª e 2ª geração é menos pronunciada quando os fármacos de 2ª geração são comparados aos antipsicóticos convencionais administrados em doses mais baixas.50,51

 

Outros agentes

A eficácia limitada dos fármacos antipsicóticos convencionais e atípicos contra os sintomas negativos e comprometimento cognitivo associados à esquizofrenia levou os pesquisadores a investigar fármacos de outras categorias. Os agentes glutamatérgicos, que se ligam ao sítio de glicina do receptor glutamatérgico NMDA, mostraram-se potencialmente úteis para o tratamento dos sintomas primários resistentes negativos (déficits). Contudo, embora os estudos clínicos controlados preliminares sobre a glicina, D-ciclosserina e D-serina tenham produzido resultados encorajadores, um estudo clínico duplo-cego controlado constatou que nem a glicina nem a D-ciclosserina são efetivas para aliviar os sintomas negativos ou comprometimentos cognitivos.52 Em parte por causa dos achados de linkage genético implicando o gene do receptor nicotínico alfa7 nos déficits fisiológicos da esquizofrenia, vários estudos investigaram os efeitos agudos da nicotina sobre os déficits cognitivos observados na esquizofrenia. Estes estudos demonstraram a ocorrência de uma reversão significativa, porém transiente, dos comprometimentos de gating sensorial e aspectos relacionados ao seguimento com os olhos.53-55 Estes resultados sugerem que na esquizofrenia o tabagismo de grande monta pode atuar parcialmente como uma automedicação realizada pelo próprio paciente, e estimularam a busca por fármacos agonistas nicotínicos com eficácia prolongada. O delineamento da fisiologia da cognição normal também levou os pesquisadores a considerarem o tratamento do comprometimento cognitivo na esquizofrenia, por meio da intensificação da terapia antipsicótica com fármacos de outras classes. Os agentes dopaminérgicos, adrenérgicos e outros agentes farmacológicos estão sendo estudados.

As estratégias de intensificação também são usadas para tratar sintomas psicóticos positivos que falham em responder aos agentes antipsicóticos. Entretanto, ainda não foi comprovado que o lítio, fármacos antiepiléticos, antidepressivos e agentes ansiolíticos diminuem estes sintomas de modo significativo.56-59

Teoricamente, é possível que alguns pequenos subgrupos de pacientes respondam a uma classe de fármacos diferente da classe dos antipsicóticos. Contudo, não há como identificar estes pacientes com antecedência e, por isso, é difícil comprovar ou refutar esta proposição. Os fármacos de outras classes, por sua vez, podem ser efetivos para sintomas-alvo específicos. Os fármacos ansiolíticos diminuem a ansiedade em pacientes esquizofrênicos, enquanto os fármacos usados no tratamento da depressão e da mania em pacientes com transtornos afetivos são úteis, em alguns casos, no tratamento destes sintomas em pacientes esquizofrênicos.

A agressão é um problema especial na esquizofrenia. Quando a agressão resulta da psicose, os fármacos antipsicóticos constituem o melhor tratamento. A agressão também pode ser causada por acatisia, uma intensa agitação interior, e pela tensão produzida por alguns fármacos antipsicóticos, sendo tratada com uma modificação do fármaco ou adição de outro medicamento que neutralize este efeito colateral. De outro modo, a hostilidade com a ameaça de violência representa um aspecto clínico difícil, que pode ser apenas parcialmente abordado com a administração concomitante de betabloqueadores (p. ex., propranolol). Os fármacos antipsicóticos de última geração parecem ser vantajosos com relação a este aspecto da doença. Uma supervisão estreita, restrições e adoção de ambientes seguros ainda se fazem necessários no tratamento de uma minoria dos pacientes.

Atualmente, é prática comum adicionar um 2º ou 3º fármaco antipsicótico ao regime de pacientes que apresentam sintomas psicóticos positivos persistentes. A base teórica desta prática é estreita, e não há evidências científicas que sustentem esta estratégia empírica. Os prováveis efeitos são os efeitos colaterais aumentados e a menor aderência do paciente às recomendações terapêuticas.

 

Terapia Eletroconvulsica ou Eletroconvulsoterapia (TEC)

Antes da introdução dos fármacos antipsicóticos, a eletroconvulsoterapia (TEC) era usada com frequência no tratamento de pacientes com esquizofrenia. A TEC é particularmente efetiva para casos de estupor catatônico, excitação e condições psicóticas agudas. Os resultados obtidos são similares àqueles alcançados com os agentes antipsicóticos – ou seja, os sintomas positivos são reduzidos, mas os comprometimentos funcionais a longo prazo não são revertidos.60 Embora a TEC seja segura e indolor, possui várias limitações: não é amplamente disponibilizada; litígios e ações sociais restringem seu uso; e qualquer vantagem terapêutica alcançada em uma série terapêutica inicial não é facilmente mantida. Do mesmo modo, não há evidências convincentes de que os tratamentos eletroconvulsivos sejam efetivos para pacientes resistentes aos fármacos antipsicóticos. Por estes motivos, o tratamento farmacológico geralmente é preferido.

 

Intervenções Psicossociais

A discussão em torno da necessidade de tratar ou não os pacientes esquizofrênicos à base de terapia farmacológica ou psicossocial conduziu à busca por meios de integrar estes 2 tipos de tratamento da melhor maneira possível. Estudos clínicos controlados demonstraram de modo conclusivo que a psicoterapia é menos efetiva do que o tratamento farmacológico; não é superior às formas mais econômicas e menos ambiciosas de psicoterapia psicossocial; e não deve ser considerada uma alternativa ao uso dos fármacos antipsicóticos. Contudo, estudos demonstraram repetidamente que as formas suportivas de tratamento psicossocial são totalmente compatíveis com o tratamento farmacológico e podem aumentar a efetividade do tratamento global, diminuir a quantidade de medicação necessária, melhorar a participação do paciente em toda a gama terapêutica e otimizar o funcionamento social e ocupacional. Especialmente impressionantes são os estudos que comprovaram o significativo benefício adicional alcançado em termos de diminuição das recaídas e índices de internação, com o acréscimo da terapia familiar e de programas de educação ao tratamento farmacológico de manutenção. Estes estudos deixaram claro que as intervenções psicossociais e reabilitativas se tornaram componentes essenciais do tratamento abrangente de pacientes esquizofrênicos.61-63

As intervenções psicossociais e de reabilitação incluem a terapia cognitivo-comportamental para tratamento dos sintomas psicóticos positivos resistentes; psicoterapia voltada para a educação solucionadora de problemas; terapia familiar e programas de educação destinados a ajudar os pacientes e seus familiares a entenderem a doença, diminuir o estresse e intensificar as capacidades de superação; treinamento de habilidades sociais e para a vida; programas de trabalho sustentados; e fornecimento de planos de vida residencial supervisionada. O desenvolvimento e uso aumentado dos serviços psicossociais tem sido complementado pela evolução dos serviços destinados a reduzir o uso dos serviços de internação hospitalar e a manter o paciente na comunidade. As equipes de tratamento comunitárias assertivas fornecem serviços de superação intensivos aos pacientes incapacitados de se manterem na comunidade com o tratamento clínico ambulatorial tradicional. Os serviços de tratamento de crises, incluindo os leitos 24 horas para pacientes em crise e os programas de internação parcial, constituem alternativas à internação durante os períodos de exacerbação dos sintomas.

O desenvolvimento destes serviços reflete a mudança em curso no tratamento dos pacientes esquizofrênicos, de um sistema de tratamento baseado no hospital para um sistema de tratamento baseado na comunidade. Quando estes serviços prestam um tratamento ideal, as recompensas pelas conquistas terapêuticas, redução da morbidade e relações de custo-benefício são profundos e igualam-se às conquistas terapêuticas alcançadas em qualquer parte, na medicina. Os benefícios comprovadamente proporcionados por estes serviços desafiam o campo a estabelecer uma abordagem terapêutica baseada na comunidade adequada, que esteja preparada para atender às dificuldades e demandas impostas pelo tratamento integrado de base geral. A sociedade tem falhado em vencer o desafio de prestar um tratamento baseado em evidências à maioria das pessoas que sofrem de esquizofrenia.

 

Perspectivas Futuras

As intervenções nas fases pré-psicóticas e psicóticas iniciais da esquizofrenia ainda são um desafio não superado no campo de tratamento da desta síndrome. A identificação e o tratamento antecipados seriam claramente preferíveis, contudo os indicadores mais iniciais de esquizofrenia geralmente não são os aspectos psicóticos. O tratamento psicossocial das manifestações farmacológicas precisa ser desenvolvido, assim como os tratamentos farmacológicos dos comprometimentos cognitivos e a psicopatologia negativa são necessários para abordar estes aspectos em pacientes que apresentam alto risco de psicose. Espera-se que a descoberta do gene leve ao desenvolvimento de novos fármacos dirigidos para cada domínio da psicopatologia.

A vantagem de conhecer o gene humano e sua respectiva sequência proteica está alterando o curso da pesquisa sobre esquizofrenia. Estas tecnologias prometem ajudar a delinear a fisiopatologia molecular da doença e definir novos alvos moleculares que fornecerão a base para o desenvolvimento de fármacos. Estudos clínicos e pós-morte estão fornecendo definições mais atraentes das doenças e fenótipos abrangidos pela síndrome da esquizofrenia, que devem permitir a aplicação efetiva dos avanços alcançados nas áreas de genômica e proteômica.

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Dr. Thaker recebeu apoio financeiro para a realização de pesquisas da Mitsubishi Tanabe Pharma. No decorrer do ano passado, Dr. Carpenter atuou como consultor junto às empresas Cephalon, Centron (Solvay/Wyeth) e Wyeth (Embryon). Dr. Carpenter é detentor da seguinte patente: European Regional Patent Number 1487998 (Junho, 6, 2007), “Methods for Diagnosing and Treating Schizophrenia”. A glicina, D-ciclosserina e D-serina, e nicotina, que são discutidas neste capítulo, não são aprovadas para uso clínico na esquizofrenia.

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Agradecimentos

Figura 1 – Cortesia de L. Elliot Hong, Malle Tagamets e Gun­vant Thaker; Maryland Psychiatric Research Center, Baltimore, Maryland. Artista: Alice Y. Chen.

 

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