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Transplante renal 2 - cuidados do receptor de transplante de rim

Última revisão: 03/12/2015

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Belinda T. Lee, MD

Charles Bernard Carpenter Transplant Fellow, Harvard Medical School, Brigham e Women's Hospital, Boston, MA 

 

Jamil Azzi, MD

Instructor of Medicine, Harvard Medical School, Brigham e Women's Hospital, Boston, MA 

 

Anil Chandraker, MD

Medical Director of Kidney e Pancreas Transplante, Associate Professor of Medicine, Harvard Medical School, Brigham e Womens Hospital, Boston, MA

 

 

Artigo original: Lee BT, MD, Azzi A, MD, Chandraker A, MD. Kidney Transplantation 2: care of the kidney transplant recipient. ACP Medicine. 2013.

[The original English language work has been published by DECKER INTELLECTUAL PROPERTIES INC. Copyright © 2015 Decker Intellectual Properties Inc. All Rights Reserved.]

Tradução: Paulo Henrique Machado.

Revisão técnica: Dr. Lucas Santos Zambon

 

No presente estudo,  discutimos as metas e os desafios da prestação de cuidados ao receptor de transplante de rim. Ao longo dos últimos anos, esta área tem se tornado cada vez mais especializada, com os médicos necessitando de conhecimentos sólidos acerca de imunologia, nefrologia, farmacologia e doenças infecciosas, além de compreensão abrangente da medicina interna.

 

Doença cardiovascular

A doença cardiovascular (DCV) é altamente prevalente na população de transplantados de rim e constitui a principal causa de morte (30-50%) entre os pacientes que morrem com aloenxerto funcional [ver Figura 1].1–3 Embora muitos receptores de transplante já tenham os tradicionais fatores de risco de Framingham para DCV, estes indivíduos com frequência também têm risco cardiovascular (CV) associativo de muitos anos de doença renal crônica (DRC) e doença renal em estágio terminal (DRET), com o agravante dos efeitos colaterais CV indesejados da medicação imunossupressora. Foi constatado que  tabagismo, diabetes mellitus (DM), índice de massa corporal (IMC) alto, hipertensão e dislipidemia são fatores de risco independentes de DCV em receptores de transplante renal.4

Os fatores de risco aditivos na população de receptores de transplante renal está correlacionado com resultados CV precários. A incidência cumulativa de eventos CV, incluindo infarto agudo do miocárdio (IM), internações por insuficiência cardíaca congestiva (ICC), parada cardíaca, acidente vascular encefálico (AVE)/ataque isquêmico transiente (AIT), revascularização coronariana, morte CV  e arteriopatia periférica (AP), se aproxima de 40% decorridos três anos do transplante renal,5 com a ICC sendo a causa número um de internações CV.6

A incidência de IM pós-transplante renal tem sido relatada como chegando a 4,3%, 5,6% e 11,1% em 6, 12 e 36 meses, respectivamente.7 No mesmo estudo, a mortalidade por causas diversas não ajustada foi de 36,1% decorridos dois anos de um IM pós-transplante, enquanto a taxa não ajustada de perda de aloenxerto morte-censurada foi de 8,7% em um ano e de 12,9% em dois anos após um IM pós-transplante. Similarmente, em uma revisão retrospectiva baseada em dados do United States Renal Data System do período de 1977 a 1996, as taxas de mortalidade por causas diversas e cardíaca em dois anos após um IM agudo em receptores de transplante renal foram de 11,8% e 33,6%, respectivamente.8

 

Novo episódio de diabetes após o transplante

Incidência e patogênese

O novo episódio de diabetes pós-transplante (NEDPT) é comum na população de transplantados renais e mais de 40% dos receptores adultos mostram evidência de diabetes em três anos de pós-transplante.6 A incidência de NEDPT é mais alta nos primeiros meses subsequentes ao transplante ou após a administração de doses crescentes de corticosteroides, inibidores de calcineurina (ICNs) ou inibidores de alvo de rapamicina em mamífero (mTOR). Tacrolimo e ciclosporina causam NEDPT diminuindo diretamente a secreção de insulina pela célula ß pancreática e, possivelmente, aumentando a resistência à insulina. Os mecanismos pelos quais os glicocorticoides causam NEDPT envolvem seus efeitos sobre a neoglicogênese hepática, secreção de insulina pela célula ß pancreática e resistência periférica à insulina. 

 

Triagem

A triagem de NEDPT deve ser realizada em todos os pacientes não diabéticos após o transplante renal, inicialmente a cada semana por quatro semanas, em seguida a cada três meses por um ano e, subsequentemente, a cada ano.4 A triagem também deve ser feita sempre que houver aumento da dose de corticosteroides, ICNs ou inibidores de TOR (p. ex.,  após uma dose de pulso de  corticosteroides para tratamento de rejeição aguda). Uma glicemia de jejum de 126 mg/dL ou mais, ou uma glicose plasmática aleatória de 200 mg/dL ou mais associada com sintomas de hiperglicemia são diagnósticas.  Em adição, as medidas de hemoglobina A1c (HbA1c) têm sido cada vez mais usadas na triagem de NEDPT.

 

Tratamento

O American College of Physicians recomenda uma meta de HbA1c inferior a 7% para prevenção de doença microvascular em pacientes com diabetes.9 Entretanto, em pacientes de transplante renal e especialmente em pacientes com diabetes de longa duração causando DRET, muitas vezes é difícil manter um controle glicêmico rigoroso. A neuropatia autonômica e a inconsciência hipoglicêmica complicam o tratamento. Desta forma, as diretrizes da prática clínica estabelecidas pelo Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO)* recomendam como meta um alvo de HbA1c da ordem de 7,0-7,5% e a evitar  concentrações de HbA1c menor ou igual 6%.

 

 

 

Figura 1 - Causa de morte de pacientes com enxerto funcional, excluídos os pacientes com morte por causa indeterminada.43 DCV = doença cardiovascular.

 

Muitas medicações antidiabéticas afetam os níveis farmacológicos de medicações imunossupressoras e requerem ajustes de dose [ver Tabela 1]. Em adição ao regime antidiabético padrão, o ajuste da imunossupressão também é uma opção para controle de NEDPT, embora deva ser ponderado contra o risco de rejeição. É improvável que a redução dos ICNs por si só venha reverter o DM após os três primeiros meses. Entretanto, o risco de desenvolvimento de NEDPT é influenciado pela escolha da imunossupressão. Múltiplos estudos clínicos mostram que o risco de desenvolvimento de NEDPT é maior com o uso de tacrolimo, em oposição ao da ciclosporina. Todavia, isto também parece ser um efeito associado à dose.4 Estudos sobre o efeito do sirolimo de aumentar o risco de NEDPT obtiveram resultados conflitantes, e não há evidências de que o uso de azatioprina ou micofenolato aumente o desenvolvimento de NEDPT.

 

Hipertensão

Incidência e patogênese

Em pacientes de transplante renal, a hipertensão está associada à menor sobrevida a longo prazo do aloenxerto10 e a uma mortalidade maior. O Collaborative Transplant Study, que envolveu mais de 29 mil pacientes e durou mais de sete anos, mostrou que cada 10 mmHg de pressão arterial sistólica estavam associados ao risco aumentado de falha do enxerto, falha de enxerto morte-censurado e morte (risco relativo de 1,18).11 A incidência de hipertensão na população de transplante renal tem sido estimada como sendo de até 50-90%,11–13 em comparação aos 30% observados na população geral.14 A incidência de doença aumenta com o tempo após o transplante e está independentemente associada ao sexo masculino, idade, idade do doador, IMC, presença de rins nativos, retardo do funcionamento do enxerto, história de rejeição aguda e imunossupressão com ciclosporina (em comparação à imunossupressão com tacrolimo).11,12

A patogênese da hipertensão no receptor de transplante renal é multifatorial. O uso de ICN e a doença de rim nativo contribuem para a maioria dos casos de hipertensão pós-transplante.15,16 Os ICNs aumentam a vasoconstrição da arteríola aferente, resultando em aumento da resistência vascular renal e pressão arterial elevada. Tem sido demonstrado que a ciclosporina, em particular, está associada a um estado de avidez por sódio.15 O dano renal consequente aos episódios de rejeição aguda e no contexto de rejeição crônica exacerba a hipertensão. Os corticosteroides, a nefrotoxicidade por ICN, a estenose da artéria renal associada ao transplante, um débito elevado de renina a partir dos rins nativos e a recorrência de glomerulonefrite (GN) são condições que também promovem hipertensão.

 

Triagem

A triagem de hipertensão deve ser feita a cada consulta clínica. O monitoramento ambulatorial da pressão arterial também pode ser útil em casos de hipertensão do jaleco branco, sendo comprovadamente na população geral um fator preditivo mais eficiente de dano em órgão-alvo associado com hipertensão, incluindo hipertrofia ventricular esquerda, proteinúria, creatinina sérica e formação de placa aterosclerótica.17

 

Tratamento

O tratamento da pressão arterial é bastante importante na prevenção da progressão da DRC, sendo um componente essencial do tratamento do aloenxerto. KDIGO recomenda uma meta de pressão arterial inferior a 130/80 mmHg.4 Embora esta meta não seja baseada em dados de estudos controlados, randomizados e prospectivos, foi demonstrado na população geral que a redução da pressão arterial para menos de 140/90 mmHg e, em populações especiais (p. ex., diabéticos e pacientes com DRC) para menos de 130/80 mmHg, está associada à incidência diminuída de resultados CV adversos.18–24

Embora nenhuma medicação anti-hipertensiva seja rigorosamente contraindicada, os diuréticos, os inibidores de enzima conversora de angiotensina (IECAs) e os bloqueadores de receptor de angiotensina (BRAs) em geral não são usados imediatamente após o transplante para evitar hipovolemia e diminuição da perfusão renal. De modo geral, os bloqueadores de canais de cálcio e ß-bloqueadores costumam ser usados como terapia de primeira linha. Os bloqueadores de canais de cálcio também podem proporcionar o benefício adicional de vasodilatação para contrapor o efeito dos ICNs, enquanto os ß-bloqueadores podem diminuir os riscos de arteriopatia coronariana. As opções de medicação para terapia a longo prazo devem envolver a consideração das vantagens conferidas por certos medicamentos em populações seletas, como o uso de IECAs ou BRAs por diabéticos e pacientes com proteinúria ou o uso de ß-bloqueadores por pacientes com arteriopatia coronariana ou arritmias [ver Tabela 1]. Os bloqueadores de canal de cálcio não hidropiridínicos (p. ex., diltiazem) também proporcionam, adicionalmente, o benefício e a complicação de diminuir substancialmente o metabolismo dos ICNs. Isto tem sido explorado com o intuito de diminuir a dose de fármaco administrada e minimizar os efeitos colaterais. Por fim, a diminuição da imunossupressão produzida por ICN em pacientes apropriados pode ter impacto benéfico significativo sobre a hipertensão arterial, mas deve ser ponderada contra o risco de rejeição. 

 

Dislipidemia

Prevalência e patogênese

A prevalência de dislipidemia, incluindo elevação dos níveis de colesterol total e trigliceridemia, é bastante alta na população de transplantados de rim, tendo sido estimada em mais de 50% após um ano do transplante.4,25 Em adição à prevalência dos fatores predisponentes, como idade, diabetes e obesidade na população de transplantados,26 os receptores de transplante renal são submetidos ao tratamento crônico com agentes como corticosteroides, ciclosporina e inibidores de TOR (p. ex., sirolimo) que contribuem para os perfis lipídicos anormais.25,27

 

Tabela 1 Doença cardiovascular– medicações modificadoras

Fármaco

Categoria/classe

Ajuste de dose para função renal

Vantagens

Efeitos colaterais ou interações fármaco-fármaco

Diabetes

Glipizida, gliburida

Sulfonilureia

Evitar a gliburida se a TFG

< 50 mL/min

 

Aumenta os níveis de ciclosporina

Metformina

Biguanida

Contraindicada diante de níveis séricos de Cr>1,4 mg/dL em mulheres, 1,5 mg/dL em homens

 

 

Repaglinida

Meglitinida

Diminuir a dose em caso de TFG baixa

 

A ciclosporina aumenta os níveis de repaglinida

Pioglitazona,

rosiglitazona

Tiazolidinediona

Sem ajuste de dose

 

 

 

Insulina

Diminuir a depuração com o declínio da função renal

 

 

Hipertensão

Metoprolol, atenolol,

carvedilol,

labetalol*

ß-bloqueadores

Necessário ajustar a dose de atenolol em casos de comprometimento renal

Indicação também em casos de ICC com disfunção sistólica,

AC, TSV

Hipercalemia

Dislipidemia

Intolerância à glicose

Diltiazem, amlodipina,

nifedipina

Bloqueador de canal de cálcio

 

 

Facilita a diminuição da dose de ICN, TSV,  angina estável crônica

Aumenta os níveis de ICN,† edema

Hiperplasia gengival‡

 

IECA

Ter cautela em casos de TFG baixa

ICC com  disfunção sistólica, proteinúria,

AC, pós-IM

Hipercalemia, insuficiência renal, anemia

 

BRA

Usar com cautela em casos de TFG baixa

ICC com disfunção sistólica, proteinúria,

AC, pós-IM

Hipercalemia, insuficiência renal

Espironolactona

Antagonista de aldosterona

Pode haver necessidade de diminuição da dose diante de uma TFG baixa; não recomendada se a TFG <30 mL/min

ICC com disfunção sistólica, pós-IM

Hipercalemia, insuficiência renal, ginecomastia/dor na mama

Clonidina, doxazosina,

prazosina

alfa1-bloqueadores

 

Doxazosina e prazosina usadas no tratamento de HBP

Hipotensão ortostática, HTN de rebote

 

Diurético

Tiazídicos, em geral inefetivas diante de TFG baixa (<30 mL/

min)

ICC melhora a hipercalemia

e o edema

Tratamento de cálculos renais

Hiponatremia

Hipomagnesemia

Hipocalemia

Hiperuricemia/gota

Intolerância à glicose

Dislipidemia

Dislipidemia

“Estatinas”

Inibidor de coenzima A

redutase

 

Usar como agente de primeira linha para diminuir os níveis de colesterol LDL

Diminuir a dose em 50% com

ciclosporina e

tacrolimo, hepatotoxicidade

e rabdomiólise,

especialmente em combinação com derivados de ácido fíbrico 

Gemfibrozil,

fenofibrato,

bezafibrato

Derivados do ácido fíbrico

Usar gemfibrozil com cautela, se Cr >2

 O bezafibrato requer diminuição da dose e do intervalo da dosagem em casos de insuficiência renal

 

Usar como agente de primeira linha em casos de trigliceridemia grave 

O fenofbrato aumenta a depuração de

ciclosporina

 

Óleos de peixe

 

 

 

 

IECA = inibidor da enzima conversora de angiotensina; BRA = bloqueador do receptor de angiotensina; HBP = hiperplasia benigna da próstata; AC = arteriopatia coronariana; ICC = insuficiência cardíaca congestiva; ICN = inibidor de calcineurina; Cr = creatinina; TFG = taxa de filtração glomerular; HTN = hipertensão; LDL = lipoproteína de baixa densidade; IM = infarto do miocárdio; TSV = taquicardia supraventricular.

*Também tem alfa-bloqueio.

†O diltiazem produz efeito significativo sobre os níveis de ICN, enquanto  amlodipina e nifedipina exercem apenas efeitos mínimos. 

‡A hiperplasia gengival é observada com o uso de nifedipina.

 

Triagem

Recomenda-se que a triagem para dislipidemia seja realizada decorridos 2-3 meses do transplante ou 2-3 meses após qualquer introdução de modificação no tratamento que comprovadamente cause dislipidemia, como a conversão da imunossupressão para sirolimo.4

 

Tratamento

Em amplos estudos controlados randomizados, o uso da terapia com estatina (inibidores de 3-hidróxi-3-metilglutaril–coenzima A) na população de indivíduos não transplantados tem se mostrado efetivo em termos de diminuição dos eventos cardíacos e da mortalidade geral,28–34 sendo razoável extrapolar isto para a população de receptores de transplante renal. Em adição, tem sido demonstrado que o uso de estatinas na população de receptores de transplante renal diminui o risco de IM não fatal e morte cardíaca.35

Com base nas diretrizes de prática clínica estabelecidas pelo National Kidney Foundation Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (KDOQI) para o tratamento das dislipidemias, bem como nas recomendações do KDIGO, as metas de lipídio para receptores de transplante renal são similares àquelas destinadas aos pacientes com alto risco de doença CV.36,37 Para as lipoproteínas de baixa densidade, a meta são níveis abaixo de 100 mg/dL, sendo que o agente de primeira linha deve ser uma estatina. Entretanto, em paciente com níveis séricos de triglicérides (TG) =500 mg/dL, a primeira tentativa de tratamento deve ser feita com agente redutor de TG, como um derivado de ácido fíbrico e/ou óleo de peixe. Níveis séricos de TG gravemente elevados aumentam o risco de pancreatite, que é exacerbado com o uso concomitante de ciclosporina ou inibidores de TOR. Embora o uso rotineiro de uma combinação de estatina com derivado de ácido fíbrico não seja recomendado para a diminuição do risco CV na população em geral, essa combinação tem se mostrado efetiva para diminuir os riscos CVs de pacientes com elevações muito acentuadas de TGs (>200).38–40 A combinação de ICNs e estatinas aumenta o risco de hepatotoxicidade e rabdomiólise, uma vez que os ICNs inibem o metabolismo das estatinas. Em junho de 2011, o U.S. Food and Drug Admininstration (FDA) lançou um novo alerta acerca do uso de doses altas de sinvastatina e sobre uma contraindicação ao seu uso por pacientes em tratamento com ciclosporina.41 Embora não haja alertas contra o uso de sinvastatina e tacrolimo, sirolimo e/ou everolimo, o potencial de efeitos adversos entre as medicações imunossupressoras e todas as estatinas existe, sendo que o monitoramento estreito das provas de função hepática e da creatina quinase se justifica ao iniciar a terapia de redução de lipídios. Por fim, as modificações do estilo de vida devem ser incentivadas. Este deve ser o tratamento de primeira linha, ainda que frequentemente seja em si e por si só inadequado.  

 

Outros tratamentos cardiovasculares pós-transplante 

É importante continuar a triagem anual de tabagismo e oferecer assistência para o abandono deste hábito. Nos EUA, é cada vez maior a probabilidade de os agentes de seguro-saúde se recusarem a pagar um transplante renal até que o candidato em potencial tenha parado totalmente de fumar por no mínimo seis meses. Os adesivos de nicotina podem ser usados sem necessidade de outros ajustes de medicação, contudo a bupropriona pode afetar o metabolismo da ciclosporina e os níveis de fármacos imunossupressores devem ser monitorados. 

O ganho de peso também é comum e é importante monitorá-lo após o transplante, uma vez que a obesidade constitui um fator de risco independente de DCV.

Por fim, o uso de doses baixas de aspirina é recomendado pela American Heart Association para prevenção secundária de acidente vascular encefálico e síndrome coronariana aguda em pacientes com DCV. Adicionalmente, em uma análise retrospectiva, foi demonstrado que o uso de aspirina previne o desenvolvimento de nefropatia de aloenxerto crônica e prolonga a sobrevida do aloenxerto.42

 

Complicações infecciosas

As infecções na população de transplantados renais são responsáveis por cerca de 20% das mortes de pacientes com enxerto funcional.2,43 A profilaxia contra citomegalovírus (CMV) e pneumonia por Pneumocystis jirovecii  (antiga pneumonia por Pneumocystis carinii  [PPC]) é iniciada no momento do transplante e continuada por 6-12 meses. Muitas vezes, as infecções são uma indicação de imunossupressão exagerada e podem afetar adversamente a função do aloenxerto, bem como a sobrevida a longo prazo tanto do paciente como do aloenxerto. 

 

Citomegalovírus

A infecção por CMV é mais comum nos primeiros seis meses subsequentes ao transplante renal, mas pode ocorrer a qualquer momento após o transplante. A incidência geral da infecção por CMV é de cerca de 30% na população de transplantados renais e está associada a taxas significativas de morbidade e mortalidade.44,45 Os receptores soronegativos para CMV que recebem rins de doadores soropositivos para CMV apresentam o maior risco de desenvolvimento de infecção pós-transplante, enquanto menos de 5% dos indivíduos soronegativos para CMV que recebem rins de doadores também soronegativos desenvolvem infecção por CMV.46

A manifestação clínica da infecção causada por CMV pode ser diversa e inclui doença febril inespecífica, gastrenterite e hepatite. Tem sido demonstrado que o uso de quimioprofilaxia com ganciclovir ou valganciclovir diminui o risco de infecção por CMV, a mortalidade por causas diversas e o desenvolvimento de outras infecções, como herpes simples, herpes-zóster, além de infecções por bactérias e protozoários.47,48 A infecção por CMV também tem sido implicada no desenvolvimento de rejeição aguda,49 embora não haja comprovação de que a quimioprofilaxia diminua este risco.47 O uso oral de ganciclovir ou valganciclovir é recomendado para todos os pacientes, com exceção dos indivíduos soronegativos para CMV que recebem rins de doadores soronegativos para CMV, decorridos pelo menos três meses do transplante.4

 

Poliomavírus BK 

O vírus BK é um vírus contendo fita dupla de DNA pertencente à família polioma e parente do vírus JC [ver Figura 2]. A infecção por esse vírus está associada a uma morbidade significativa apenas em indivíduos imunossuprimidos. A infecção primária com o vírus BK ocorre na infância e está associada a um infecção leve no trato respiratório superior. O vírus então entra em estado de dormência nas células epiteliais urogenitais, a menos que seja reativado. Isquemia e imunossupressão contribuem para a reativação do vírus em receptores de transplante renal. 

A reativação do vírus BK ocorre com frequência em receptores de transplante renal e está associada a uma incidência 10-20 vezes maior do que a incidência da infecção por CMV.50 Em análises prospectivas de pacientes no pós-transplante, a excreção do vírus BK na urina foi vista em até 44%.51 O vírus BK geralmente se comporta como vírus transiente na maioria dos pacientes com baixos níveis de viremia. Entretanto, em 15-40% dos pacientes, o vírus pode ser detectado no sangue (viremia). Embora a viremia não seja patológica quando tratada com imunossupressão, cerca de 1/3 destes pacientes desenvolvem nefropatia BK quando não recebem tratamento.  A histologia logo mostra fibrose intersticial e as colorações especiais podem ser usadas para visualizar o antígeno viral. A nefropatia por BK se desenvolve com mais frequência nos primeiros dois anos subsequentes ao transplante.52 A nefropatia por BK continua sendo difícil de tratar e a progressão para falência do aloenxerto pode ser vista em até 40-50% de todos os pacientes.50

 

 

  

Figura 2 - Nefropatia por BK. (a) Múltiplos corpúsculos de inclusão viral intranucleares são vistos junto às células epiteliais tubulares à microscopia comum (pontas de seta). A atrofia tubular é igualmente proeminente. (b) A imuno-histoquímica com anticorpos contra antígenos do poliomavírus mostra o vírus BK nas células epiteliais tubulares. (c) Microscopia eletrônica (ME) mostrando um núcleo de célula tubular invadido por um conjunto de partículas esféricas (seta branca). (d) Vista com objetiva de maior aumento de partículas virais de BK à ME. O diâmetro médio os vírions é 37 nm. Cortesia de Dr. Helmut Rennke, Department of Pathology, Brigham e Women’s Hospital, Boston, MA.

 

A triagem de viremia para BK geralmente é feita por meio de testes de ácido nucleico, como o ensaio da reação em cadeia da polimerase para detecção de RNA ou DNA viral. O diagnóstico também é realizado com frequência por biópsia do aloenxerto renal. Recomenda-se que a triagem do vírus BK seja realizada mensalmente durante os primeiros 3-6 meses subsequentes ao transplante e, em seguida, a cada três meses ao longo do resto do primeiro ano de pós-transplante. A triagem também é recomendada após o tratamento de rejeição aguda, quando a imunossupressão é intensificada ou quando há elevação inexplicável dos níveis séricos de creatinina.4

O tratamento da viremia e da nefropatia por BK invariavelmente envolve a diminuição da imunossupressão. A leflunomida tem atividade imunossupressora e antiviral, e é usada com frequência no lugar de um agente antimetabólito, como o micofenolato de mofetil, em pacientes com nefropatia por BK. As fluoroquinolonas também são comprovadamente efetivas na prevenção da viremia por BK.53 Entretanto, a efetividade da terapia antiviral com le?unamida, cidofovir ou imunoglobulina intravenosa (IVIg) permanece inconclusiva.

 

Vírus Epstein-Barr  

A infecção primária pelo vírus Epstein-Barr (EBV) (herpesvírus humano 4) em receptores soronegativos para EBV de órgão de doador soropositivo para EBV está associada a um risco significativo de desenvolvimento de distúrbio linfoproliferativo pós-transplante (DLPT).54 A infecção primária de receptores soronegativos ocorre com frequência nos primeiros 3-6 meses, de modo que alguns centros de transplante realizam testes de ácido nucleico de rotina para detecção de EBV no pós- transplante.

 

Vírus do herpes simples

A infecção pelo vírus do herpes simples (HSV) tipos 1 e 2 pode ser tratada com agente antiviral oral, como aciclovir, até que todas as lesões tenham sido resolvidas. E os pacientes com surtos recorrentes de lesões devem ser tratados com terapia antiviral profilática. 

 

Pneumonia por P. Jirovecii

A PPC é uma infecção oportunista que ocorre no período pós-transplante, mais comumente após 6-8 semanas do transplante e que, antes da adoção da quimioprofilaxia com trimetoprima-sulfametoxazol, estava associada a altas taxas de morbidade e mortalidade.55 Recomenda-se que todos os receptores de transplante renal recebam profilaxia contra  PPC por no mínimo 3-6 meses após o transplante, bem como durante e, novamente, por mais seis semanas após o tratamento para rejeição aguda. Com base em dados obtidos de pacientes infectados por HIV com PPC, o tratamento é feito com o uso combinado de corticosteroides e doses altas de trimetoprima-sulfametoxazol,4 sendo que a diminuição da imunossupressão em geral também é garantida. 

 

Infecção do trato urinário

Todos os receptores de transplante devem receber profilaxia contra infecção do trato urinário por no mínimo seis meses após o transplante.

 

Vacinas

A vacinação de receptores de transplante renal deve ser feita de acordo com as recomendações para a população geral, considerando os seguintes alertas [ver Tabela 2]:

-Todas as vacinas vivas devem ser evitadas, incluindo a vacina intranasal contra influenza. 

-As vacinas são mais efetivas na população de transplantados quando a imunossupressão é minimizada a doses de manutenção. Assim, de modo geral, as vacinas devem ser evitadas durante os primeiros seis meses subsequentes ao transplante, quando a imunossupressão está sendo iniciada e está no auge. A única exceção é a vacina contra influenza. Em pacientes que receberam transplante há pelo menos 1-3 meses, a vacina contra influenza deve ser administrada antes do início da estação do influenza.4

 

Tabela 2 Vacinas recomendadas para receptores de transplante renal

Recomendadas

Influenza tipos A e B (anualmente)

Pneumovax (a cada 3–5 anos)

Difteria-pertussis-tétano

Haemophilus influenzae B

Hepatite B

Tifo Vi

Pólio inativada

Meningococcus

Hepatite A

 

Não recomendadas

Varicela zóster

Influenza intranasal

BCG

Tifo oral viva

Sarampo

Caxumba

Rubéola

Pólio oral

Vacina contra encefalite japonesa B viva

Febre amarela

Varíola

BCG = bacilo Calmette-Guérin.

 

De modo ideal, a vacina contra hepatite B deve ser administrada antes do transplante, sendo que os títulos de antígeno de superfície de hepatite B devem ser checados após a administração do curso de vacinação e anualmente após o transplante. A repetição da vacinação deve ser considerada em casos de pacientes cujos títulos estejam abaixo de 10 mUI/mL.4

 

Malignidade

O risco de desenvolvimento de câncer é muitas vezes maior na população transplantada do que na população geral.56–59 A supressão do sistema imune deprime tanto a vigilância antineoplásica como a atividade antiviral, levando a taxas altas de malignidades vírus-associadas, como o linfoma associado ao EBV na população em pós-transplante [ver Tabela 3]. Em adição, as medicações imunossupressoras podem danificar diretamente o DNA.

Os cânceres de pele e lábios incluem o carcinoma de células escamosas, carcinoma de células basais e melanoma maligno, correspondendo a até 53% de todas as malignidades na população de adultos transplantados.60 Os fatores de risco de desenvolvimento de câncer de pele na população de transplantados são similares aos riscos observados na população geral, incluindo pele clara, história de ampla exposição à luz solar durante a infância, história de câncer de pele e intensa exposição solar em consequência da ocupação ou região em que vive. Recomenda-se que os receptores de transplante realizem o autoexame da pele, passem por uma avaliação anual da pele do corpo inteiro realizada por um dermatologista ou profissional da saúde qualificado, e minimizem a exposição ao Sol ao longo da vida.4,60

A alteração da imunossupressão em pacientes com alto risco de malignidades cutâneas às vezes é considerada. Tem sido demonstrado que a conversão de um ICN para sirolimo resulta em diminuição da incidência de cânceres de pele após um seguimento de dois anos. Entretanto, as taxas de rejeição comprovada por biópsia, falência do enxerto e morte também foram altas.61 Considerando os dados disponíveis, não há recomendações gerais para alteração das medicações imunossupressoras com o intuito de diminuir o risco de câncer de pele. Em vez disso, é preciso realizar a avaliação individualizada de cada paciente, a fim de ponderar os riscos e benefícios. 

 

Tabela 3 Malignidades associadas com vírus4

Agente infeccioso

Cânceres associados a vírus comuns

Vírus Epstein-Barr

Linfoma de Hodgkin, linfoma de Burkitt, DLPT, outros linfomas não-Hodgkin

Vírus da Hepatite B

Carcinoma hepatocelular

Vírus da Hepatite C 

Carcinoma hepatocelular

Herpesvírus humano 8

Sarcoma de Kaposi, linfoma de efusão primária, doença de Castleman 

Papilomavírus humano

Câncer de colo uterino, vagina, pênis, ânus, língua, boca, orofaringe

Vírus linfotrópico de célula T humana tipo I (HTLV-I)

Leucemia-linfoma de células T do adulto (neoplasia de células T periférica)

DLPT = distúrbio linfoproliferativo pós-transplante.

 

O uso efetivo de acitretina, um composto análogo de retinoide, na profilaxia dos cânceres de pele tem sido demonstrado em estudos controlados randomizados,62 sendo que as diretrizes KDIGO sugerem que o uso oral de acitretina pode ser considerado para pacientes com história de cânceres de pele, desde que não haja nenhuma contraindicação.4 Esta não é a abordagem padrão em muitos centros de transplante.  

Muitas malignidades não cutâneas também exibem incidência aumentada na população de transplantados renais, sendo que as recomendações de triagem se baseiam na incidência de câncer comparativamente ao observado na população geral, bem como na comparação dos riscos e benefícios da triagem [ver Tabela 4].

A diminuição da imunossupressão pode ser justificada em algumas malignidades, em especial nos casos em que as medicações imunossupressoras complicam ou exacerbam os efeitos colaterais a quimioterapia padrão e necessária. Em uma revisão retrospectiva sobre 12 pacientes com sarcoma de Kaposi, a diminuição ou descontinuação da imunossupressão levou à remissão da doença sem intervenção cirúrgica.63 Em adição, a conversão da imunossupressão em um regime à base de inibidor de TOR em casos de pacientes com sarcoma de Kaposi tem se mostrado benéfica.64,65

Por outro lado, não há estudos controlados randomizados que tenham observado os efeitos da diminuição ou retirada da imunossupressão em casos de malignidades pós-transplante. Portanto, é preciso considerar individualmente o tipo de câncer, o risco de rejeição e as modificações na qualidade de vida decorrentes da perda do aloenxerto. Em malignidades como os cânceres de mama ou próstata, em que há pouco ou nenhum aumento na incidência da doença na população de transplantados renais, não está claro até que ponto o câncer é exacerbado pela imunossupressão. Assim, não está claro qual seria o efeito da diminuição ou da retirada da imunossupressão. 

 

Osteopatia

A doença metabólica óssea é comum no contexto pós-transplante, o receptor de transplante renal geralmente tem doença óssea metabólica pré-existente em decorrência de insuficiência renal crônica. Em adição, os efeitos de agentes imunossupressores, incluindo corticosteroides, e a DRC em curso agravam o risco de osteopatia no pós-transplante. 

Os glicocorticoides têm efeito direto sobre os ossos, inibindo a função osteoblástica e promovendo atividade osteoclástica. Mais de 50% dos pacientes que requerem terapia prolongada à base de glicocorticoide desenvolvem osteoporose.66 O hiperparatireoidismo persistente pode levar a um estado de alta renovação óssea, causando osteíte fibrose cística. A osteopatia de baixa renovação (osteomalácia e osteopatia adinâmica) também podem ser observadas em receptores de transplante renal e é provavelmente o resultado de resistência progressiva ao paratormônio (PTH), à medida que a DRC progride, bem como de hipersupressão iatrogênica de PTH a partir de terapia com doses altas de vitamina D ativa. A hiperfosfatemia persistente no contexto pós-transplante pode ser devida ao hiperparatireoidismo ou à fosfatúria secundária aos níveis elevados de fator de crescimento de fibroblasto-23 (FGF-23),67 podendo levar ao comprometimento da função osteoblástica e ao desenvolvimento de osteomalácia. A deficiência de vitamina D pode levar à hipocalcemia, ao hiperparatireoidismo secundário, à hipofosfatemia secundária e também à osteomalácia [ver Figura 3].

Embora numerosos estudos tenham demonstrado que há sempre risco aumentado de fratura e diminuição da densidade mineral óssea em 6-12 meses após o transplante renal, não há demonstração de que uma diminuição da densidade mineral óssea seja capaz de predizer o risco de fratura.68

 

Tabela 4 Incidência de câncer em receptor de transplante renal, em comparação à população geral, e recomendações de triagem109,110

 

Tipo de Câncer

Incidência em comparação ao observado na população geral

Triagem

Outras recomendações

Câncer de colo uterino

Mais comum; também pode ser mais agressiva

Exame pélvico anual e esfregaço de Papanicolau

Considerar vacinação contra HPV 

Câncer de mama

Similar ou até duas vezes maior

Mamografia a cada dois anos, em casos de mulheres na faixa de 50-74 anos*†

A triagem de rotina antes dos 50 anos de idade precisa ser decidida individualmente 

Câncer de próstata

Similar ou até duas vezes maior

Evidências insuficientes de que os benefícios da triagem superam o perigo†

 

Câncer colorretal

Mais comum; pode ocorrer em indivíduos mais jovens

Idem ao observado na população geral; triagem de rotina realizada aos 50 anos de idade

A triagem de rotina realizada antes dos 50 anos pode ser valiosa e deve ser avaliada individualmente

Carcinoma hepatocelular

 

Maior do que na população geral

Ultrassonografia abdominal e a-fetoproteína a cada seis meses‡

Os benefícios da triagem permanecem inconclusivos, até mesmo na população de maior risco

Carcinoma de célula renal

(CCR)

Maior do que na população geral.

Entretanto, note que o CCR é causa de DRET e, portanto, um número maior de receptores de transplante renal têm história de CCR

A American Society of Transplantation não recomenda a triagem de rotina60

 

Em pacientes com história prévia de CCR ou doença cística adquirida, deve ser feito o tratamento individualizado para triagem

DRET = doença renal em estágio terminal; HPV = papilomavírus humano.

*O Renal Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) constatou que os benefícios da triagem podem superar os danos. 

†Recomendação da 2009 U.S. Preventive Services Task Force. Disponível em: http://www.uspreventiveservicestaskforce.org/index.html (acessado em 4 de maio de 2011).

‡Para pacientes de alto risco, portadores do vírus da hepatite B e cirróticos.

 

 

 

 Figura 3 - A osteodistrofia renal engloba um espectro de estados de renovação alta e baixa. A osteodistrofia renal mista define um estado de metabolismo ósseo anormal que consiste numa combinação destes distúrbios de metabolismo ósseo. A contribuição da osteoporose clássica para a osteopatia metabólica associada à doença renal crônica é pouco definida. A osteoporose pode estar associada a estados de renovação óssea baixa, normal ou alta. 

 

O tratamento inclui a prevenção e tratamento das deficiências de vitamina D e cálcio. A hipofosfatemia persistente pós-transplante deve ser tratada, porém uma suplementação de fosfato excessiva pode exacerbar o hiperparatireoidismo secundário. Pode ser necessário considerar a paratireoidectomia nos casos de hiperparatireoidismo resistente. Tem sido demonstrado que o uso de bisfosfonatos é efetivo no tratamento e prevenção da osteopatia osteopênica, ação  pela melhora das medidas de densidade mineral óssea.69,70 Entretanto, um pequeno estudo envolvendo 14 pacientes dos quais foram obtidas biópsias de osso no momento do transplante e após seis meses de pós-transplante mostrou que todos os pacientes (n = 6) tratados com pamidronato mostraram doença adinâmica na biópsia obtida depois de seis meses. No grupo controle (n = 8), três pacientes haviam desenvolvido osteopatia adinâmica.71 Considerando estes dados e a demonstração de que não há correlação entre a densidade mineral óssea e o risco de fratura na população de transplantados renais, as diretrizes do KDIGO recomendam ter cautela com a terapia à base de bisfosfonato.4

 

Anormalidades hematológicas

As anormalidades hematológicas comuns em receptores de transplante renal são anemia, neutropenia e trombocitopenia. Frequentemente, os efeitos indesejáveis das medicações são os culpados [ver Tabela 5].

 

Recorrência da doença

A doença glomerular é a segunda causa mais comum de DRET na população de transplantados renais,1 sendo que a recorrência da doença é a terceira causa mais comum de perda de aloenxerto, morte posterior com enxerto funcional e nefropatia de aloenxerto crônica.72 Todas as formas de nefropatia glomerular podem recorrer no aloenxerto renal [ver Figura 4]. Devido à falta de biópsias de rim nativo e indicações não padronizadas para obtenção de biópsias de aloenxerto entre diferentes centros de transplante, a verdadeira incidência de doença recorrente tende a permanecer subestimada, embora tenha sido relatada como estando entre 3,4 e 24,3%.73–76 A incidência da doença recorrente aumenta com o passar do tempo. O risco de recorrência é de 2,8%, 9,8% e 18,5% em dois, cinco e oito anos, respectivamente.73 Para as formas mais comuns de doença recorrente, glomerulosclerose segmentar focal (GESF), nefropatia por IgA, nefropatia membranosa e nefropatia membrano-proliferativa, as estimativas das taxas de recorrência relatadas em uma revisão recente foram 30%, 33%, 30-44%, e 27-65%, respectivamente, para cada GN.77 A manifestação clínica de doença recorrente é similar a da nefrite no rim nativo e inclui proteinúria, hematúria e declínio da função renal. O diagnóstico diferencial destes indicadores de disfunção de aloenxerto inclui rejeição, toxicidade de ICN  e nefropatia de aloenxerto crônica, sendo que nenhuma destas condições são mutuamente exclusivas e isto determina a necessidade de obtenção de biópsia renal para estabelecer o diagnóstico. A triagem de receptores de transplante renal quanto à recorrência é realizada de forma rotineira por meio do monitoramento de micro-hematúria e proteinúria. 

 

Tabela 5 medicações relacionadas ao transplante e condições comumente associadas a anormalidades hematológicas4

Distúrbio hematológico

Medicações relacionadas ao transplante

Outras condições

Anemia111

Azatioprina

Ácido micofenólico

Sirolimo

Leflunomida

IECA/BRA

Deficiência de ferro

PTH elevado

Disfunção renal crônica

Rejeição subclínica em curso

Infecção por parvovírus B19

Neutropenia

Azatioprina

Ácido micofenólico

Sirolimo

Leflunomida

Anticorpos depletores de linfócito

Valganciclovir

Trimetoprima-sulfametoxazol

Infecção por citomegalovírus

 

Trombocitopenia

Azatioprina

Ácido micofenólico

Sirolimo

Anticorpos depletores de linfócito

 

IECA = inibidor da enzima conversora de angiotensina; BRA = bloqueador de receptor de angiotensina; PTH = paratormônio.

  

 

 

Figura 4 - Formas de doença recorrente. Todas as formas de nefropatia glomerular podem recorrer no aloenxerto renal. As formas mais comuns são a glomerulosclerose segmentar focal recorrente, nefropatia por IgA, nefropatia membranosa e doença membranoproliferativa.74

 

A recorrência da doença glomerular afeta a sobrevida a longo prazo do aloenxerto. A taxa de sobrevida de cinco anos do aloenxerto em pacientes com doença recorrente comprovada por biópsia foi igual a 39,8% em um estudo retrospectivo, em comparação aos 67,6% observados nos controles.74 Um estudo relatou uma taxa de 15,7% de recorrência de GN após 15 anos da realização do transplante, com uma taxa estimada de 10,2% de sobrevida do enxerto em 15 anos de pós-transplante para pacientes com GN pós-transplante versus 69,7% para pacientes sem GN pós-transplante.76 Uma exceção é a da nefropatia por IgA recorrente, que não altera significativamente a sobrevida do enxerto.77

O tratamento é individualizado com base na etiologia subjacente, sendo limitado em alguns casos. O tratamento para GESF recorrente inclui plasmaférese e/ou IVIg, ciclofosfamida, IECAs e BRAs. O objetivo do tratamento é diminuir a proteinúria e compensar as sequelas da síndrome nefrótica (p. ex., instituir tratamento com estatinas para dislipidemia). IECAs e BRAs têm sido usados para retardar a progressão da IgA recorrente, embora nenhum benefício em termos de sobrevida do aloenxerto tenha sido definitivamente demonstrado.78,79 Diversos estudos demonstraram que o rituximabe é efetivo no tratamento da nefropatia membranosa recorrente.80,81 Embora a nefropatia membranosa também possa se resolver espontaneamente, dificultando assim a interpretação dos resultados, tem sido hipotetizado que a depleção de anticorpos anti-receptor de fosfolipase A2 pode contribuir para a efetividade do fármaco. 

 

Interações farmacológicas

Uma das principais preocupações dos nefrologistas especialistas em transplante é procurar interações entre medicações recém-prescritas e agentes imunossupressores. A Tabela 6 resume algumas das interações com ICNs e outras medicações metabolizadas através das mesmas vias.

 

Rejeição: nefropatia de aloenxerto crônica, humoral, celular 

A incidência de rejeição aguda durante o primeiro ano após o transplante tem sido significativamente reduzida com a adoção dos atuais protocolos imunossupressores. Entretanto, a nefropatia do aloenxerto crônica ou a rejeição crônica, recentemente renomeada “fibrose intersticial e atrofia tubular” (FIAT), na ausência de evidência de etiologia específica ainda é bastante prevalente e constitui a causa mais comum de falência do enxerto após o primeiro ano de pós-transplante.82 A biópsia de aloenxerto renal continua sendo o padrão ouro do diagnóstico destas diferentes entidades. As categorias diagnósticas de Banff para biópsias de aloenxerto renal foram destacadas inicialmente em 1997, e descrevem os achados patológicos associados à lesão do aloenxerto. O sistema de classificação tem passado por várias atualizações e a mais recente ocorreu em 2009 [ver Tabela 7].

 

Tabela 6 Interações farmacológicas comuns com inibidores de calcineurina

Medicações que elevam os níveis de ICN 

Diltiazem (potente)

Verapamil (potente)

Fluconazol (potente)

Eritromicina

Cetoconazol (potente)

Voriconazol (potente)

Nicardipina

Clotrimazol

Nifedipina (efeito brando)

Troleandomicina

Claritromicina

Medicações que diminuem os níveis de ICN 

Carbamazepina

Rifabutina

Fenobarbital

Caspofungina

Fenitoína

Rifampina

Erva-de-São-João

Sirolimo

ICN = inibidor de calcineurina.

 

Tabela 7 categorias diagnósticas de Banff para biópsias de aloenxerto renal

1. Normal

2. Rejeição mediada por anticorpo (pode coincidir com as categorias 3, 4, 5 e 6)

Deposição de C4d sem evidência morfológica de rejeição aguda.

Rejeição aguda mediada por anticorpo—C4d+, presença de Acs doador-específicos, evidência morfológica de lesão tecidual aguda, como:

I. Inflamação mínima NTA-símile;

II. Inflamação capilar e/ou glomerular e/ou tromboses;

III. Arterite, necrose fibrinoide arterial

Rejeição ativa crônica mediada por anticorpo—glomerulopatia do transplante, multicamadas de membrana basal capilar peritubular;

(MMBCPT), FIAT, espessamento fibroso da íntima arterial.

3. Limítrofe/suspeita de rejeição mediada por célula T

Pode coincidir com as categorias 2, 5 e 6

4. Rejeição mediada por célula T (pode coincidir com as categorias 2, 5 e 6)

Rejeição aguda mediada por célula T:

I. Infiltração tubulointersticial

A. Tubulite moderada

B. Tubulite grave

II. Envolvimento vascular 

A. Arterite intimal leve a moderada

B. Arterite intimal grave

III. Arterite transmural ou necrose de músculo liso medial

Rejeição ativa crônica mediada por célula T—arteriopatia crônica com fibrose intimal e infiltração da fibrose por células mononucleares

5. Fibrose intersticial/atrofia tubular

Ausência de evidências de etiologia específica. Grau:

I. Leve (< 25% da área cortical)

II. Moderado (25–50% da área cortical)

III. Grave (> 50% da área cortical)

6. Outros

Alterações não relacionadas à rejeição 

NTA = necrose tubular aguda; FIAT = fibrose intersticial e atrofia tubular.

 

Rejeição celular aguda

A rejeição celular aguda envolve ativação da célula T nos órgãos linfoides, seguida de infiltração por células T efetoras junto ao aloenxerto [ver Tabela 7]. Isto induz uma resposta inflamatória via liberação de citocina e quimiocina, que ativa e atrai macrófagos, células B e plasmócitos83 [ver Figura 5]. Atualmente, os pacientes que sofrem rejeição celular aguda em geral apresentam elevação assintomática dos níveis de creatinina, em vez de febre ou dor no aloenxerto. O diagnóstico pode ser estabelecido com precisão somente por biópsia renal. O tratamento da rejeição celular aguda depende de sua gravidade, mas em geral consiste em curso breve de esteroides intravenosos como tratamento de primeira linha e terapias de depleção de células T com anticorpo (timoglobulina e alemtuzumabe) como terapia de segunda linha. O ajuste da imunossupressão de manutenção também é importante e consiste em acrescentar ou aumentar a dose de tacrolimo ou micofenolato de mofetil para o regime de imunossupressão de manutenção, caso ainda não tenha sido incluído.84,85 Com o tratamento da rejeição celular aguda, a profilaxia contra PPC também deve ser reiniciada. A profilaxia contra infecção por CMV também é justificada quando são usados agentes depletadores em adição à triagem para viremia de BK.

 

Rejeição mediada por anticorpo

A rejeição mediada por anticorpo (RMA) é resistente à imunossupressão convencional e pode ocorrer até mesmo com uma profunda depleção de células T.86 Anticorpos dirigidos contra o antígeno leucocitário humano (HLA) de classes I e II do aloenxerto doado são formados no receptor [ver Figura 6]. Entretanto, ainda não está esclarecido como os antígenos do doador iniciam uma resposta de anticorpos específicos, embora tenha sido sugerido que os aloantígenos são transportados para os órgãos linfoides do receptor por células apresentadoras de antígeno e ativam células B que se diferenciam em plasmócitos. E estes, por sua vez, produzem anticorpos doador-específicos.87 Estes anticorpos doador-específicos irão se fixar aos antígenos presentes na superfície do tecido renal e ativar a via do complemento, induzido lesão no enxerto.88

 

 

Figura 5 - Rejeição celular aguda com tubulite. No centro da imagem, há um túbulo (linha pontilhada) contendo células tubulares marcadas com asteriscos. O túbulo do meio está infiltrado com muitos linfócitos pequenos (setas), causando tubulite grave. O túbulo da esquerda (linha sólida) parece melhor. Um glomérulo no canto direito inferior mostra ausência de inflamação significativa (coloração com ácido periódico de Schiff; aumento de 200×). Cortesia de Dr. Vanesa Bijol, Department of Pathology, Brigham e Women’s Hospital, Boston, MA.

 

A remoção de anticorpos por plasmaférese é um tratamento comum para RMA.89 Entretanto, a plasmaférese não inibe a produção contínua de anticorpos e pode, na verdade, induzir um rebote na produção de imunoglobulina. Por este motivo, agentes adicionais dirigidos à produção de anticorpos também estão sendo usados de modo concomitante no tratamento da RMA.

Com base nos derivados de pool de plasma humano, classicamente usados no tratamento dos distúrbios de imunodeficiência primária, tem se  demonstrado que os produtos de IVIg diminuem os títulos de anticorpo anti-HLA no tratamento da RMA.90,91 Os mecanismos de ação específicos não estão totalmente elucidados, porém muitos estudos mostraram que a IVIg inibe as células T por meio da atividade de anti-receptor de célula T direta ou via inibição das interações entre célula T e célula apresentadora de antígeno. A IVIg também pode inibir a ativação do complemento e a ativação de genes de citocina.90

O rituximabe é um anticorpo monoclonal quimérico dirigido contra o CD20 presente nas células B. Inibe a proliferação das células B e induz apoptose. Embora os plasmócitos não tenham CD20, o rituximabe tem sido usado com sucesso no tratamento da RMA. O mecanismo provavelmente envolve a inibição da ativação da célula B e sua diferenciação em plasmócitos.92

O bortezomibe é um inibidor de proteassomo inicialmente aprovado pelo FDA para uso no tratamento do mieloma múltiplo, mas que tem sido cada vez mais usado como terapia plasmócito-dirigida na RMA.93 O êxito desta estratégia ainda não foi totalmente testado e estudos prospectivos adicionais se fazem necessários. 

Eculizumabe é um anticorpo monoclonal humanizado recombinante que se liga à proteína C5 do complemento inibindo sua clivagem pela C5 convertase, que previne a geração do complexo C5b-9 terminal do complemento. Seu potencial papel no tratamento da foi explorado recentemente e resultados bastante promissores foram alcançados.94–96

 

  

Figura 6 - (a) Rejeição humoral aguda: capilarite peritubular. É possível notar vários neutrófilos (setas) junto ao capilar peritubular (circundado) no centro da imagem. Os túbulos mostram ausência de sinais de tubulite (coloração com ácido periódico de Schiff; aumento de 600x). (b) Reatividade difusa de imunofluorescência de C4d ao longo dos capilares peritubulares (círculos). A coloração dos capilares glomerulares (seta) é considerada inespecífica (aumento de 200x). Cortesia de Dr. Vanesa Bijol, Department of Pathology, Brigham e Women’s Hospital, Boston, MA.

 

Nefropatia de aloenxerto crônica

Pacientes com nefropatia de aloenxerto crônica apresentam piora gradativa da função do aloenxerto e proteinúria.97 Do ponto de vista patológico,  há FIAT difusa, característica com espessamento das paredes dos capilares glomerulares [ver Figura 7 e Tabela 7]. O diagnóstico de FIAT foi introduzido recentemente e requer falta de evidências de etiologia específica subjacente. A deposição ativa de imunocomplexos em geral está ausente, contudo, às vezes, há evidência de RMA crônica98 [ver Tabela 7]. O tratamento desta entidade consiste em controlar a proteinúria com um IECA ou BRA e promover otimização imunossupressora (p. ex., retirada de ICN ou conversão de ciclosporina para tacrolimo e de azatioprina em micofenolato). Em alguns casos, o tratamento de uma potencial RMA subjacente pode ser justificado. Apesar de todas estas intervenções distintas, o prognóstico a longo prazo continua sendo muito ruim, impondo hoje um desafio significativo à comunidade do transplante.99

 

Desafios

Imunomonitoramento

O imunomonitoramento continua sendo uma área frustrante da transplantação, devido à falta de ensaios confiáveis para avaliar a função imune. 100 De algum modo, é possível compará-lo ao tratamento da pressão arterial sem dispor de um manguito de pressão arterial e esperar a manifestação de sintomas (p. ex., síncope ou acidente vascular encefálico) para ajustar as medicações. Nós ainda contamos com a medida dos níveis de fármacos imunossupressores. Embora os níveis de fármaco permitam ajustar as medicações, a correlação existente entre os níveis de fármaco e o grau de imunossupressão é fraca. 

 

 

 

Figura 7 - Lesão crônica de aloenxerto. A lesão crônica grave do aloenxerto com numerosos glomérulos globalmente esclerosados (círculos), atrofia tubular difusa e fibrose intersticial (setas) associada com inflamação crônica moderada (círculo pontilhado) (coloração de ácido periódico  de Schiff; aumento de 100x). Cortesia de Dr. Vanesa Bijol, Department of Pathology, Brigham e Women’s Hospital, Boston, MA.

 

Numerosos ensaios de imunomonitoramento têm sido desenvolvidos, mas nenhum prevê com precisão a função imune.101

Estes ensaios podem ser antígeno-específicos, projetados para avaliar respostas de células T receptor-específicas contra antígenos do doador, por meio da medida da proliferação das células T do receptor em uma reação mista de leucócitos, quantificando a lise de células T do receptor no ensaio de linfócitos T citotóxicos,102 ou medindo a produção de interleucinas com o ensaio imunossorvente ligado à enzima (ELISA) ou com o ensaio immunospot ligado à enzima (ELISPOT).103 Estes ensaios também podem fazer medidas não antígeno-específicas de tipos celulares comprovadamente mais tolerogênicos, como as células T regulatórias ou as células dendríticas plasmacitoides. O ImmunoKnow (Cylex Inc., Columbia, MD) é um ensaio comercializado que mede as respostas de célula T a um estímulo policlonal inespecífico. Este ensaio quantifica a produção intracelular de adenosina trifosfato como marcador dos níveis de função celular imune.104 Entretanto, não há evidências de que o ImmunoKnow venha a melhorar o resultado alcançado pelos pacientes transplantados. Outro ensaio potencialmente interessante é o de assinatura genética ou perfil de expressão genética, que identifica genes expressos de modo diferencial em um receptor tolerante versus um receptor intolerante.105 Contudo, esta ferramenta para minimização segura da imunossupressão ainda precisa de validada em estudos clínicos prospectivos. Por fim, ensaios de proteômica e expressão de proteínas se fazem necessários para complementar os estudos de expressão genética do complemento, uma vez que os níveis de síntese proteica podem não corresponder bem aos níveis de transcritos de mRNA.106

 

Induzindo tolerância

A tolerância ao transplante, definida pela ausência de resposta imune patológica contra um aloenxerto em um hospedeiro imunocompetente que não esteja recebendo fármacos imunossupressores de manutenção continua sendo a meta final da pesquisa na área de transplante.100 Alcançar a tolerância produzirá impacto direto sobre a morbidade e mortalidade dos receptores de transplante, sobretudo por meio da evitação de toxicidade associada ao uso de agentes imunossupressores. Os esforços iniciais para alcançar a tolerância no transplante se basearam em modelos experimentais com animais. Entretanto, tem havido relatos esporádicos de imunotolerância em seres humanos. Entre estes, foram relatados dois pacientes leucêmicos com DRET que haviam recebido transplante de medula óssea.107 Estes pacientes subsequentemente receberam um transplante renal bem-sucedido decorridos vários anos do recebimento da medula óssea doada, sem necessitar de fármacos imunossupressores. Houve indução de um quimerismo linfo-hematopoiético misto, que é definido pela persistência de células hematopoiéticas do doador no receptor. Isto foi sugerido como estratégia para modular a imunorresponsividade aos aloantígenos do doador e induzir tolerância ao transplante. 

O Massachusetts General Hospital (MGH) relatou cinco pacientes com DRET que foram submetidos a transplantes combinados de medula óssea e rim doados por parentes vivos com incompatibilidade para um único haplótipo HLA.108 Outros cinco pacientes adicionais foram incluídos desde a última publicação pelo grupo MGH (comunicação pessoal com Dr. Benjamin Cosimi, 2011). Um regime preparatório não mieloablativo com ciclofosfamida seguida de infusão intravenosa de medula óssea doada após o transplante renal foi usado para induzir quimerismo hematopoiético misto. Um paciente desenvolveu rejeição humoral grave que resultou na modificação do protocolo para uso futuro com outros pacientes, para indução de depleção de células B com anticorpos monoclonais anti-CD20 (rituximabe). Embora os outros quatro pacientes tenham continuado a apresentar função renal estável após 5-8 anos, há evidência de resposta mediada por anticorpo em alguns destes  remanescentes. O seguimento estreito destes pacientes se faz necessário para entender o impacto da perda do quimerismo linfo-hematopoiético misto e seus efeitos sobre a tolerância, risco de doença do enxerto versus hospedeiro, e emergência de outros tipos de rejeição, como a rejeição humoral. 

Esta última década tem sido uma fase bastante excitante para o campo da transplantação, com numerosos avanços solidificando o transplante renal como tratamento de escolha para pacientes com DRET. Entretanto, ainda há muitos obstáculos a serem transpostos, dentre os quais o que impõe maior pressão continua sendo o mesmo que pressionava já nos primórdios do transplante: o ajuste da terapia para possibilitar um transplante bem-sucedido e, ao mesmo tempo, evitar os efeitos colaterais da terapia imunossupressora. 

 

Resumo

Os cuidados pós-transplante de receptores de transplante renal ainda é uma área especializada. As complicações que se seguem aos transplantes continuaram a evoluir ao longo dos anos, em parte devido ao reconhecimento de novas entidades, como RMA aguda e nefropatia por BK. Por fim, a meta do transplante renal continua sendo a mesma do início da implantação desta forma singular de terapia: alcançar uma forma de tolerância de transplante sem a necessidade contínua de imunossupressão de manutenção. 

 

Os autores não têm relações comerciais com os fabricantes de produtos ou prestadores de serviços mencionados neste capítulo. 

 

*KDIGO é uma fundação global sem fins lucrativos administrada pela US National Kidney Foundation. As diretrizes de prática clínica constituem um conjunto de recomendações baseadas na opinião de especialistas e, quando disponível, na revisão de evidências. A publicação se destina a ser usada como “guia e não como regra”. Tanto a qualidade da evidência (alta, moderada, baixa, muito baixa) como a força da recomendação (forte versus fraca) são graduadas. 

 

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