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Distúrbios Leucocitários Não Malignos

Última revisão: 04/10/2016

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Andrew A. Lane, MD, PhD

Membro, Hematologia-Oncologia, Dana-Farber/Partners, Boston, MA

 

Nancy Berliner, MD

Chefe, Divisão de Hematologia, Brigham and Women’s Hospital, Professora de Medicina, Harvard Medical School, Boston, MA

 

Artigo original: Lane AA, MD, PhD. Berliner N, MD. Nonmalignant Disorders of Leukocytes. SAM.

[The original English language work has been published by DECKER INTELLECTUAL PROPERTIES INC. Hamilton, Ontario, Canada. Copyright © 2015 Decker Intellectual Properties Inc. All Rights Reserved.]

Tradução: Paulo Henrique Machado.

Revisão técnica: Dr. Lucas Santos Zambon.

 

Os leucócitos, ou glóbulos brancos do sangue, protegem o corpo contra infecções e participam de muitos tipos de respostas imunológicas e inflamatórias. Existem dois tipos de leucócitos: linfócitos, que são responsáveis pela produção de anticorpos e pela imunidade mediada por células; e fagócitos que são responsáveis pela ingestão e morte de microrganismos . Os neutrófilos, monócitos, macrófagos e eosinófilos são fagócitos [ver a Figura 1]. Os leucócitos interagem entre si e modulam as respostas imunes por meio da liberação de citocinas, quimiocinas, enzimas e substâncias vasoativas. Este capítulo apresenta informações sobre o diagnóstico de distúrbios de neutrófilos, monócitos, eosinófilos e mastócitos, assim como sobre o tratamento de neutropenia;

 

Contagem de Leucócitos

De maneira geral, a contagem total de leucócitos (WBC, do inglês white blood cells) e a contagem diferencial são os primeiros estudos na avaliação de pacientes com suspeita de infecção ou com suscetibilidade a infecções. A maioria dos laboratórios mede a contagem de WBC por meio de técnicas de contagem automática de células, com inspeção microscópica adicional de esfregaços sanguíneos para aquelas que forem marcadas como anormais.1 A contagem normal de leucócitos varia de 4.000 a 10.000/µL, com uma mediana de 7.000/µL [ver a Tabela 1]. As contagens diferenciais apresentam o percentual para cada tipo de leucócito. A contagem absoluta de neutrófilos é calculada pela multiplicação da contagem total de leucócitos por seu percentual (p.ex., WBC x percentual de neutrófilos = contagem absoluta de neutrófilos). Levando-se em consideração que o nível sanguíneo de cada tipo de leucócito é controlado separadamente, o procedimento padrão é utilizar a contagem absoluta e não o percentual para avaliar as anormalidades.

 

Indicações da Presença de Distúrbios de Células Fagocitárias

Considerando que os fagócitos, particularmente os neutrófilos, formam uma importante linha de defesa contra microrganismos  invasores, os distúrbios, em termos de função ou de quantidade dessas células, geralmente resultam no aumento da suscetibilidade a infecções. Qualquer distúrbio quantitativo ou qualitativo das células fagocitárias deverá ser objeto de suspeitas nas situações em que o paciente apresentar um número excessivamente elevado de infecções bacterianas ou fúngicas, aumento progressivo de infecções graves ou infecções com organismos pouco usuais.

 

Fisiologia Neutrofílica

Produção de Neutrófilos

Os neutrófilos derivam de uma célula-tronco hematopoiética comum, que também aumenta a quantidade de eritrócitos, plaquetas e outros leucócitos.

 

*Os autores e os editores agradecem a contribuição do autor precedente, David C. Dale, MD, FACP, no desenvolvimento e na redação deste capítulo.

 

A proliferação e diferenciação de precursores de neutrófilos são controladas por uma família de citocinas reguladoras. O fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF, do inglês granulocyte colony-stimulating factor) e o fator estimulador de colônias de granulócitos e macrófagos (GM-CSF, do inglês granulocyte-macrophage colony-stimulating factor) são duas citocinas importantes que afetam a produção e a função dos neutrófilos. O G-CSF estimula as células progenitoras seletivamente para se diferenciarem em neutrófilos e aumentar rapidamente sua quantidade no sangue de indivíduos normais.2,3 O GM-CSF estimula as células progenitoras para se diferenciarem em neutrófilos, eosinófilos, monócitos, macrófagos e células dendríticas.4

O ciclo de vida dos neutrófilos consiste da medula óssea, sangue e fases teciduais. A produção de neutrófilos na medula óssea leva aproximadamente 10 a 14 dias, sendo que a medula óssea produz em torno de 109 neutrófilos/kg/dia.5 A maior parte dos neutrófilos do corpo se localiza na medula óssea. O compartimento mitótico, que contém cerca de 20% do acúmulo total de neutrófilos, consiste de mieloblastos (o precursor que é reconhecível morfologicamente e de imediato), promielócitos e mielócitos. O local de acúmulo pós-mitótico, ou compartimento de maturação – metamielócitos, bastonetes e neutrófilos maduros – contém aproximadamente 80% dos neutrófilos do corpo humano [ver a Figura 2]. Às vezes, os neutrófilos e as bastonetes medulares são conhecidos por compartimento de armazenamento ou reserva medular. Na medida em que amadurecem, os neutrófilos desenvolvem a capacidade de penetrar no sangue através do aumento na deformabilidade e de alterações nas proteínas de aderência que se localizam em sua superfície. A saída dos neutrófilos e de outras células hematopoiéticas, incluindo células-tronco, da medula óssea envolve interações complexas entre as células sanguíneas e o microambiente da medula óssea.6 Os agentes que estimulam a liberação de neutrófilos da medula (p.ex., G-CSF, GM-CSF, corticosteroides ou endotoxinas) podem duplicar a contagem de neutrófilos em um período de 3 a 5 horas.

O sangue periférico contém menos de 10% dos neutrófilos do corpo humano. No sangue, os neutrófilos se dividem quase que igualmente entre o pool em circulação e o pool marginal; esses pools permanecem em um equilíbrio dinâmico. As células que fazem parte do pool marginal são intravasculares, porém estão livremente associadas às paredes dos capilares teciduais e, consequentemente, poderão entrar rapidamente na circulação (em alguns minutos) através da epinefrina endógena ou exógena, ou como resultado de exercícios físicos ou de qualquer outro aumento rápido no débito cardíaco. Esse tipo de resposta, conhecida por desmarginação, pode duplicar rapidamente a contagem de neutrófilos no sangue e, da mesma forma, reverter rapidamente a contagem.7 A estimulação de fatores de crescimento, como o G-CSF, provoca a saída de neutrófilos maduros da medula óssea e sua penetração na circulação, podendo também aumentar a massa corporal total de granulócitos ao estimular a diferenciação e a proliferação de progenitores mieloides [ver a Figura 3]. A meia-vida do sangue dos neutrófilos é de aproximadamente 6 a 10 horas. Os neutrófilos deixam o sangue e penetram nos tecidos através da migração entre células endoteliais e da penetração na membrana da base capilar. Os neutrófilos que não saem do sistema circulatório morrem por apoptose e são removidos por fagócitos mononucleares no baço, fígado e outros tecidos.8

 

Figura 1:       A figura mostra o diagrama esquemático de um neutrófilo (a), a micrografia eletrônica correspondente de um neutrófilo (b), e micrografias eletrônicas de um monócito (c) e de um eosinófilo (d).

 

Estrutura e Função dos Neutrófilos

Os neutrófilos possuem estruturas citoplásmicas que fazem a mediação da imunidade inata contra os micróbios. Os grânulos primários, formados no estágio promielócitos de desenvolvimento, contêm mieloperoxidases, proteases e defensinas. Os grânulos secundários, produzidos em mielócitos, contêm liozima e lactoferrina, entre outros. Os grânulos terciários, formados no estágio de bastonetes, contêm gelatinase. As vesículas citoplásmicas contêm componentes do sistema fosfato de dinucleotídeo de adenina-nicotinamida (NADPH, do inglês NAD phosphate) oxidase, que são responsáveis pela produção do surto respiratório em ativação.9

 

Tabela 1: Valores Leucocitários Normais no Sangue Periférico*

Tipo de Célula

Células/µL

 

Percentual da Contagem Diferencial Total

 

Mediana

Faixa

Todos os leucócitos (glóbulos brancos)

 

7.000

4.000-10.000

100

Total de neutrófilos

4.000

1.900-7.000

48-76

 

Neutrófilos bastonete

500

100-2.000

0-10

 

Neutrófilos segmentados

3.500

1.000-6.000

38-76

 

Linfócitos

2.500

800-4.100

18-41

 

Monócitos

450

100-800

2,8-8,5

 

Eosinófilos

150

0-350

0-5

 

Basófilos

30

0-150

0-1,5

 

*As faixas normais são determinadas por laboratórios locais. Esta tabela apresenta as contagens normais e as contagens diferenciais de leucócitos feitas no Brigham and Women’s Hospital, Boston, MA, em maio de 2011.

 

A superfície dos neutrófilos está repleta de sulcos profundos e de ondulações. Nas superfícies neutrofílicas há inúmeros receptores, incluindo receptores de imunoglobulinas, complementos, quimiocinas e os fatores estimuladores das colônias G-CSF e GM-CSF, assim como o Fas, o receptor do fator de necrose tumoral e outros receptores relacionados à apoptose. O citoesqueleto dos neutrófilos se compõe de microtúbulos e microfilamentos, que são extremamente importantes para a função fagocitária e o movimento celular, incluindo a migração através do endotélio vascular.10

 

Figura 2:       O processo de maturação de neutrófilos inicia na medula óssea (acima). Depois de aproximadamente 12 dias, cerca de 10% dos neutrófilos maduros são liberados no sangue periférico, onde têm meia vida de 6 a 10 horas. Finalmente, os neutrófilos migram para os tecidos por diapedese. O percentual de neutrófilos em cada estágio de desenvolvimento (abaixo) varia de algo em torno de 2% no estágio mieloblástico para quase 25% no estágio neutrofílico maduro.

 

A principal função dos neutrófilos é responder rapidamente às invasões microbianas e matar os invasores. Esta resposta tem várias etapas distintas – aderência, migração, reconhecimento, fagocitose (ou ingestão), desgranulação, metabolismo oxidativo e eliminação de bactérias [ver a Figura 4]. A suscetibilidade a infecções é o resultado de anormalidades em qualquer um desses processos ou de uma combinação entre eles.

 

Figura 3:       No estado normal, 90% do total de neutrófilos do corpo permanecem na medula (azul), 5% marginados (M, vermelho) e 5% permanecem em circulação (C, verde). A desmarginação aguda por respostas ao estresse poderá duplicar a contagem de neutrófilos em alguns minutos. A estimulação do fator de crescimento libera neutrófilos para o reservatório e circulação no curto prazo, e no longo prazo aumenta o reservatório corporal total de granulócitos através da promoção do crescimento e da diferenciação de progenitores na medula óssea. G-CSF = fatores estimuladores das colônias de granulócitos.

 

Aderência

Primeiramente, antes de se movimentarem para algum sítio inflamatório, os neutrófilos devem aderir a uma parede capilar.11 A aderência mais solta é facilitada por selectinas-L, como o sialil-LewisX (sLeX), nos neutrófilos e pela selectina-E e selectina-P nas células endoteliais capilares [ver a Figura 5]. A invasão bacteriana aumenta a expressão local de selectina e o acúmulo de neutrófilos. Outras proteínas neurofílicas superficiais, denominadas integrinas ß2, facilitam a aderência mais firme às células endoteliais e interagem com a actina, miosina e proteínas de ligação com a actina para iniciar o movimento dos neutrófilos para os tecidos.11 As três proteínas desta família têm uma subunidade ß comum (CD18) e uma subunidade ß diferente (CD11a, CD11b ou CD11c). A expressão de integrinas aumenta em resposta aos estímulos inflamatórios.

 

Quimiotaxia

A quimiotaxia ocorre no momento em que os neutrófilos detectam um quimioatrativo em baixas concentrações e movem o gradiente de concentração na direção de sua fonte, que geralmente é um sítio nos espaços extravasculares.12 Os estimuladores bem caracterizados da quimiotaxia neutrofílica são as proteínas de complemento C5a, leucotrieno B4, interleucina-8 (IL-8) e uma família de pequenos peptídeos, as quimiocinas. O tráfego de neutrófilos a partir do sangue é unidirecional; eles não retornam dos tecidos para a circulação.

 

Reconhecimento e Fagocitose

Nos sítios de inflamações, os neutrófilos utilizam sua imunoglobulina e os receptores de complementos para reconhecer bactérias e outras partículas revestidas, ou opsonizadas, por meio das imunoglobulinas ou dos complementos. As inflamações estimulam os neutrófilos a expressar números elevados do receptor FcyRI (CD64) de alta afinidade.13 A partir do momento em que o neutrófilo internalizar uma partícula, ocorre o desenvolvimento de um fagossoma ao redor dele. Este processo estimula a desgranulação e ativa uma explosão de metabolismo oxidativo.

 

Desgranulação

Após a ativação dos neutrófilos, as membranas granulares entram em contato com as membranas plasmáticas que circundam o fagossoma. As membranas se fundem provocando a liberação de proteínas granulares para o interior do fagossoma e a reorganização dos componentes do sistema crítico de oxidase do fosfato de dinucleotídeo de adenina-nicotinamida (NADPH, do inglês NAD phosphate).14 Uma função granulocítica reconhecida mais recentemente envolve a deposição de armadilhas extracelulares de neutrófilos (NETs, do inglês neutrophil extracellular traps) bactericidas, que consiste de cadeias de DNA expulso decoradas com proteínas granulares antimicrobianas.15

 

Metabolismo Oxidativo e Morte Bacteriana

Os granulócitos em repouso são principalmente células anaeróbicas que se baseiam na glicólise para produção de trifosfato de adenosina (ATP, do inglês adenosine triphosphate). Entretanto, de maneira geral, a morte bacteriana está associada a um aumento rápido (dentro de alguns segundos) na utilização de oxigênio. Essa explosão respiratória é o resultado da ativação de uma NADPH oxidase.16 Antes da ativação, os componentes da oxidase se localizam separadamente no plasma, nas membranas granulares e no citosol. O citosol inclui uma proteína p47 e uma proteína p67. Logo após a ativação do neutrófilo, as proteínas citossólicas se associam e, a seguir, combinam com os componentes da membrana para produzir NADPH oxidase completa. A NADPH oxidase pode reduzir oxigênio por um elétron em superóxido (O2-); a dismutação do superóxido produz peróxido de hidrogênio (H2O2) que, em seguida, poderá ser convertido ao radical hidroxila (OH?). Os produtos H2O2, O2- e OH? são altamente tóxicos. Além disso, no interior do vacúolo fagocitário, o peróxido de hidrogênio e o cloreto (Cl-) podem combinar na presença de mieloperoxidase para produzir ácido hipocloroso (HOCl), que é um bactericida.16

 

Distúrbios no Número de Neutrófilos

Neutrofilia

De maneira geral, a neutrofilia ocorre secundariamente a fatores como inflamação, estresse ou terapia corticosteroide. O tabagismo produz neutrofilia como resultado de inflamação nas vias respiratórias e nos pulmões. Malignidades, anemia hemolítica e terapia com lítio são causas menos comuns. A neutrofilia também está associada à esplenectomia. A neutrofilia extrema (contagens de neutrófilos acima de 30.000/µL), com frequência denominada reação leucemoide, ocorre juntamente com infecções graves, sepse, choque hemorrágico e lesão tecidual grave de qualquer causa. Observa-se também a presença de neutrofilia em pacientes com deficiência de aderência de leucócitos (DAL), uma doença rara em que há acúmulo de neutrófilos no sangue por causa da ausência de moléculas funcionais necessárias para sair da circulação, tais como a integrina CD11b/CD18, a selectina sLeX (CD15s) ou a integrina coativadora kindin-3.17

Usualmente, as infecções bacterianas mais sérias e as inflamações crônicas estão associadas a um aumento no número de neutrófilos em circulação e a alguma alteração morfológica. As alterações típicas incluem aumento no número de células jovens (bastonetes, também conhecidas por “desvio à esquerda”), de células com retículo endoplasmático residual (corpos de Döhle), e de outras células com grânulos primários mais proeminentes (granulação tóxica). Provavelmente essas alterações sejam causadas pela produção endógena de G-CSF ou de GM-CSF e, além disso, podem ser também observadas com a administração desses fatores de crescimento.18

A neutrofilia primaria (i.e., neutrofilia atribuída a anormalidades intrínsecas na proliferação e maturação de precursores neutrofílicos) ocorre em pacientes com neoplasmas mieloproliferativos, como a leucemia mielocítica crônica (LMC) e policitemia vera. Existem descrições de neutrofilias hereditárias e idiopáticas; essas neutrofilias são condições benignas e muito raras. A síndrome de Sweet é uma condição idiopática incomum, ou seja, uma enfermidade febril aguda com placas cutâneas doloridas e associada à neutrofilia de qualquer causa.19 A neutrofilia também está associada a anormalidades congênitas. Por exemplo, lactentes com trissomia do 21 e síndrome de Down possivelmente apresentem reações leucemoides transitórias, que devem ser distinguidas de leucemia congênita.20

 

Figura 4:       A resposta dos neutrófilos a invasões bacterianas envolve vários estágios. Uma bactéria infecta uma célula hospedeira causando danos (a). Os produtos bacterianos, anticorpos e complementos provocam a liberação de fatores quimiotáticos que, por sua vez, ativam um neutrófilo no vaso sanguíneo adjacente. O neutrófilo adere à parede do vaso onde sofre quimiotaxia e diapedese no interior do tecido (b) para acompanhar os quimioatrativos até os respectivos sítios de geração e expressão. O neutrófilo reconhece (c) e ingere (d) o complexo formado por bactéria, anticorpo e complemento, formando um fagossoma. Em seguida o neutrófilo passa por um processo de desgranulação no qual as membranas granulares se fundem com a membrana plasmática (e). A desgranulação libera várias enzimas e melhora o metabolismo oxidativo, cujos produtos são bactericidas (f). Por exemplo, o peróxido de hidrogênio (H2O2) produzido a partir do superóxido (O2-) poderá interagir com O2- na presença de ferro (Fe) para produzir radicais hidroxila (OH?) e oxigênio atômico (102), sendo que ambos são tóxicos para as bactérias. Além disso, o H2O2 e o cloreto (Cl-) combinam na presença da mieloperoxidase (MPO) liberada no fagossoma para produzir hipercloreto (ClO-), que também é um bactericida.

 

Diagnóstico

Nos casos em que a neutrofilia não puder ser prontamente atribuída a alguma infecção, condição inflamatória ou terapia com glicocorticoides, deve-se levar em consideração a possibilidade de neoplasma mieloproliferativo (NMP).

 

Figura 5:       Os neutrófilos no sangue periférico existem na circulação ou nos reservatórios marginados. Os neutrófilos marginados se movimentam ao longo da parede de um vaso, onde os carboidratos superficiais interagem com as seletinas nas células endoteliais. Após a ativação por agentes quimiotáticos, os neutrófilos mudam a forma e alteram a afinidade de suas moléculas de integrina para possibilitar a aderência das moléculas intracelulares das células endoteliais. Em seguida, os neutrófilos se arrastam e sofrem diapedese por meio da interação com as moléculas de aderência das células endoteliais/plaquetas na superfície endotelial e através da liberação das hidrolases que permitem a passagem dos neutrófilos através da membrana da base capilar. ICAM-1 = molécula de adesão intercelular-1; PECAM-1 = molécula de adesão de plaquetas/células endoteliais-1; sLe* = carboidrato sialil-Lewis*; VCAM-1 = molécula de adesão celular vascular-1.

 

A presença de esplenomegalia e de metamielócitos no sangue, juntamente com o aumento na quantidade de basófilos e eosinófilos, sugere leucemia mielocítica crônica [procurar neste livro informações sobre leucemia mielocítica crônica e outros distúrbios mieloproliferativos]. Usualmente as granulações tóxicas sugerem a presença de alguma infecção subjacente. A pontuação da fosfatase leucocitária alcalina (FLA) foi inicialmente utilizada para facilitar a distinção entre leucemia mielocítica crônica (em que a pontuação da FLA é muito baixa e às vezes zero) de outros neoplasmas mieloproliferativos ou infecções (em que a pontuação é usualmente elevada). Esse tipo de teste foi substituído por ensaios moleculares e deixou de ser feito rotineiramente nos exames laboratoriais. Os testes moleculares do gene de fusão BCR-ABL e da mutação JAK2 V617F no sangue periférico facilitam a distinção entre neoplasma mieloproliferativo primário de neutrofilia secundária. Nos casos duvidosos, justifica-se fazer aspiração e biópsia da medula óssea, análise cromossômica e culturas medulares para bactérias (p.ex., Salmonella, Brucella, Mycobacterium). Se não for encontrada nenhuma causa em pessoas aparentemente saudáveis, pode-se considerar o diagnóstico de neutrofilia idiopática ou familiar; contagens repetidas de neutrófilos poderão ser feitas em intervalos mensais até a confirmação diagnóstica.

 

Figura 6:       Etapas na avaliação de um distúrbio de célula fagocitária em um paciente com infecções recorrentes.

 

Tratamento

O tratamento de neutrofilia propriamente dito não é recomendado após a exclusão adequada da infecção subjacente e das neoplasmas mieloproliferativos. Os níveis de neutrófilos retornam ao normal logo após a solução do processo inflamatório.

 

Neutropenia

De maneira geral, define-se neutropenia como contagem de neutrófilos inferior a 1.500/µL, que é aproximadamente dois desvios-padrão abaixo da média normal. Em algumas populações (p.ex., africanos, afro-americanos e judeus iemenitas) provavelmente contagens baixas de até 1.000/µL sejam normais.21

O risco de infecções bacterianas é relativamente baixo em pessoas saudáveis se a contagem de neutrófilos for superior a 500/µL ou 0,5 x 109/L – nível geralmente definido como neutropenia grave. O risco de infecção é muito maior nas situações em que o desenvolvimento da neutropenia ocorrer depois de quimioterapia mielotóxica, principalmente em pacientes cuja idade e histórico médico (p.ex., diabetes, insuficiência cardíaca, insuficiência renal, quimioterapia prévia e infecção por HIV) os predispuserem para infecções.22,23 Os pacientes com neutropenia correm também o risco de infecções sérias nos casos de rompimento de mucosas ou de barreiras cutâneas, ou se estiverem tomando corticosteroides. Neste grupo de pacientes há o risco de infecções causadas por organismos patogênicos que normalmente colonizam as superfícies do corpo, principalmente pele, orofaringe e trato gastrointestinal (GI). Consequentemente, as infecções produzidas por estafilococos ocorrem em pacientes neutropênicos depois se rachaduras na pele. Com frequência, as infecções causadas na orofaringe pela mistura de organismos aeróbicos e anaeróbicos produzem gengivite, faringite e sinusite com neutropenia. De maneira geral, nesses pacientes os bacilos gram-negativos invadem o sangue a partir do trato GI. A terapia antibiótica, principalmente terapias envolvendo antibióticos de espectro amplo e tratamentos prolongados, leva à colonização por bactérias resistentes e a infecções fúngicas.24

 

Etiologia

Neutropenia pode ser uma condição primária ou secundária. As causas de neutropenia primária são anormalidades na formação de neutrófilos derivadas de células-tronco e de células progenitoras hematopoiéticas na medula óssea; os distúrbios com origem nessa patogênese subjacente incluem malignidades mieloides e vários distúrbios congênitos [ver abaixo Formas Primárias de Neutropenia]. As causas de neutropenia secundária podem ser fatores como terapias medicamentosas, infecções e distúrbios imunológicos, incluindo doenças autoimunes. A neutropenia secundária é muito mais comum do que a neutropenia primária. Em todas essas condições o risco de infecção depende do nível de neutrófilos no sangue e da capacidade de resposta da medula óssea a estímulos inflamatórios, assim como do aumento na produção dessas células. Usualmente se a quantidade de neutrófilos no sangue for superior a 0,5 x 109/L, o risco de infecção séria é relativamente baixo.

 

Neutropenia induzida por medicamentos. De maneira geral, provavelmente as reações aos medicamentos sejam as causas mais comuns de neutropenia em adultos [ver a Tabela 2].25 Muitos agentes quimioterápicos contra o câncer, alguns dos quais são também utilizados como agentes imunossupressivos citotóxicos (p.ex., ciclofosfamida, metotrexato e azatioprina), causam neutropenia associada à dose. O uso desses agentes exige uma atenção muito especial a fatores como histórico médico, dosagens, programas de tratamento e contagens seriais de neutrófilos, para evitar toxicidade séria e com risco de vida. Outros medicamentos produzem neutropenia por idiossincrasia. Muitas dessas reações ocorrem porque os medicamentos agem como imunógenos ou haptenos, produzindo lesões imunológicas nos neutrófilos e nos respectivos precursores. Outros mecanismos de neutropenia induzida por medicamentos provavelmente envolvam toxicidade direta de células medulares em pessoas suscetíveis. A maioria dos pacientes recupera da neutropenia induzida por medicamentos após a interrupção no uso do agente ofensor; o tempo de recuperação varia de 2 dias a 2 semanas ou mais.

 

Neutropenia associada a infecções. Com frequência, as infecções virais causam neutropenia branda, especialmente em crianças. Essas infecções incluem sarampo e outros exantemas virais, mononucleose infecciosa, hepatite e infecção por HIV. Os mecanismos são diversos.

Por exemplo, na infecção por HIV os mecanismos possíveis incluem infecção de células hematopoiéticas precursoras e/ou de células estromais medulares, diminuindo a produção; indução de autoanticorpos, que aceleram a renovação de neutrófilos maduros; e aceleração na apoptose de células maduras.26 De maneira geral, nos casos de AIDS, o desenvolvimento de neutropenia associada ao vírus HIV é tardio e, com frequência, é resultado do uso de agentes antivirais (p.ex., zidovudina, ganciclovir), do uso de antibióticos (p.ex., sulfonamidas) ou da presença de malignidades hematológicas (p.ex., linfoma, sarcoma de Kaposi).27 No caso de outras infecções virais a neutropenia geralmente é branda e não tem consequências muito sérias. Em situações raras, a mononucleose infecciosa produz hipoplasia significativa, cujas consequências são mais graves.28 Neutropenia e anemia são características comuns das infecções causadas pelo parvovírus humano B19.29

Nos casos de infecções bacterianas graves, a neutropenia é consequência de endotoxemia, que mobiliza e recupera rapidamente os neutrófilos, principalmente em pacientes com alteração na reserva medular por fatores como idade, quimioterapia prévia, outros medicamentos ou consumo de bebidas alcoólicas. Neste contexto, geralmente a neutropenia é o presságio de prognósticos graves.30 A neutropenia ocorre em infecções parasitárias, como kala-azar e malária aguda, associadas a esplenomegalia, presumivelmente como resultado da captura esplênica de células.

 

Neutropenia autoimune e idiopática. Neutropenia autoimune é um fenômeno isolado ou secundário a outros distúrbios autoimunes.31 Por exemplo, em pacientes portadores da síndrome de Evans a neutropenia autoimune possivelmente esteja associada a condições como trombocitopenia imune e anemia hemolítica. A celularidade medular em pacientes com neutropenia autoimune é normal ou aumentada, com uma queda relativa no número de células nos estágios finais da formação de neutrófilos. A neutropenia autoimune pode ser causada por anticorpos antineutrofílicos ou por células T que suprimem a granulopoiese.32

 

Tabela 2: Medicamentos Associados à Neutropenia

Analgésicos

Antihistamínicos

Agentes cardiovasculares

Fenotiazínicos

Aminopirina

Bronfeniramina

Captopril

Clorpromazina

Dipirona

Cimetidina

Diazoxida

Metilpromazina

 

Ranitidina

Hidralazina

Proclorperazina

Antibióticos

Tenalidina

Metildopa

Promazina

Cefalosporinas

Tripelenamina

Pindolol

Tioridazina

Cloranfenicol

 

Procainamida

Trifluoperazina

Cindamicina

Anti-inflamatórios

Propranolol

Trimeprazina

Doxiciclina

Fenoproteno

Quinidina

 

Flucitosina

Sais de ouro

 

Sedativos e neurofarmacológicos

Gentamicina

Ibuprofeno

Diuréticos

Amitriptilina

Griseofulvina

Indometacina

Acetazolamida

Clordiazepóxido

Isoniazida

Fenilbutazona

Bumetanida

Clozapina

Lincomicina

 

Clorotiazida

Desipramina

Metronidazol

Antimaláricos

Clortalidona

Diazepam

Nitrofurantoina

Amodiaquina

Ácido etacrínico

Imipramina

Penicilinas

Dapsona

Hidroclorotiazida

Meprobramato

Rifampina

Hidroxicloroquina

Metazolamida

Metoclopramida

Estreptomicina

Pirimetamina

Espironolactona

 

Sulfonamidas

Quinino

 

Agentes diversos

Trimetoprima + sulfametoxazol

 

Agentes hipoglicêmicos

Alopurinol

Vancomicina

Antitireoideanos

Clorpropamida

Colchicina

 

Carbimazol

Tolbutamida

Etanol

Anticonvulsivantes

Metimazol

 

Levamisol

Carbamazepina

Metiltiouracil

Agentes antineoplásicos

Levodopa

Etosuximida

Perclorato de potássio

Quimioterapia citotóxica

Penicilamina

Mefentoina

Propiltiouracil

Rituximabe

Cocaína (particularmente o levamisol)79

Fenitoina

 

 

 

Primidona

 

 

 

Trimetadiona

 

 

 

 

A especificidade dos testes de anticorpos antineutrofílicos varia consideravelmente e, além do mais, esses testes são realizados apenas por um pequeno número de laboratórios, o que limita sua utilidade clínica. Portanto, geralmente é muito difícil fazer a distinção entre neutropenia autoimune e casos classificados como neutropenia idiopática. A neutropenia com anticorpos antineutrofílicos ocorre também nos casos de lúpus eritematoso sistêmico,33 na síndrome de Sjögren,34,35 na artrite reumatoide36 e na síndrome de Felty (i.e., artrite reumatoide, esplenomegalia e neutropenia).37

Os pacientes com artrite reumatoide (ou outras doenças autoimunes) e neutropenia possivelmente apresentem expansão clonal de grandes linfócitos granulosos (GLGs) expressando marcadores de células T ou de células exterminadoras (NK, do inglês natural killer) naturais, também conhecidos por leucemia GLG, que altera a produção de linfócitos por meio da produção excessiva do ligante Fas ou de interferon gama.38 Este mesmo mecanismo possivelmente esteja envolvido em casos diagnosticados como neutropenia idiopática.39 Tipicamente, a medula apresenta um aumento na quantidade de linfócitos, com um número reduzido de neutrófilos nos estágios finais de desenvolvimento. O diagnóstico poderá ser confirmado por citometria, sendo que os pacientes que precisam fazer terapia por causa de citopenias sintomáticas deverão ser tratados com quimioterapia imunossupressiva40 [procurar neste livro informações sobre leucemias linfoides crônicas e distúrbios de células plasmáticas].

 

Outras causas secundárias de neutropenia. Os neonatos podem se apresentar com neutropenia grave por causa da transferência transplacentária de anticorpos IgG contra o isotipo Fc?RIII (CD16) (anteriormente denominado NA-1 ou NA-2) que é herdado do pai do lactente.41 Esse tipo de anormalidade é transitório e geralmente tem menos de 3 meses de duração. Neutropenia grave transitória também pode ocorrer em lactentes em decorrência da transferência transplacentária de anticorpos de mães com neutropenia autoimune. Aplasia leucocitária pura é uma condição adquirida rara que se caracteriza pela ausência total de precursores mieloides. Possivelmente a aplasia leucocitária pura esteja associada a um timoma; em caso positivo, a aplasia poderá responder à remoção do timoma.42 Em condições como sarcoidose, cirrose e esplenomegalia congestiva de diversas causas, em geral a neutropenia e a trombocitopenia são concomitantes, presumivelmente por causa do sequestro esplênico. Anormalidades nutricionais como deficiência de vitamina B12 e alcoolismo também poderão causar neutropenia.

 

Formas primárias de neutropenia. Há inúmeras causas congênitas e hereditárias de neutropenia [ver a Tabela 3].

 

Diagnóstico

A neutropenia é diagnosticada por meio da contagem de leucócitos e pela contagem diferencial. Com frequência, os pacientes com neutropenia grave aguda são febris. Neutropenia com febre é uma emergência médica, principalmente nas situações em que a doença for recente e apresentar desenvolvimento súbito (p.ex., depois de quimioterapia). O foco então passa a ser o início imediato de uma terapia antibiótica empírica e a verificação da presença de alguma infecção. Em geral não é necessário realizar estudos hematológicos (p.ex., exame da medula óssea) porque a etiologia da neutropenia é reconhecida a partir do histórico dos pacientes, e a condição se resolve com a eliminação da causa desencadeadora.

A avaliação de pacientes com neutropenia crônica deverá incluir um histórico familiar detalhado e uma revisão da incidência, gravidade e tipo de infecções. Os hemogramas completos revelam se a neutropenia é isolada ou está associada a outras anormalidades hematológicas. O uso de medicações deve ser interrompido nas situações em que possa ser implicado como causa de neutropenia. Justifica-se a aplicação de técnicas como biópsia e aspiração da medula óssea nos casos em que houver dúvidas sobre a possibilidade de alguma doença exógena estar afetando a medula óssea (p.ex., carcinoma metastático, tuberculose) ou nos casos de suspeita de mielodisplasia ou de alguma malignidade hematológica. Com frequência, justifica-se a realização de testes sorológicos para mononucleose infecciosa, hepatite e HIV, assim como a medição de anticorpos antinucleares e as titulações do fator reumatoide. Avaliações imunológicas mais amplas (i.e., subtipos de linfócitos por citometria de fluxo e níveis de imonuglobulina) também poderão ser feitas nas situações em que o histórico sugerir a presença de suscetibilidade a infecções por vírus, parasitas ou bactérias; essas avaliações facilitam a detecção da proliferação clonal e de linfócitos e o diagnóstico da síndrome de grandes linfócitos granulosos (GLGs). De maneira geral, os testes de mobilização de neutrófilos com corticosteroides e desmarginação com epinefrina raramente têm alguma utilidade.

 

Tratamento de Neutropenia

As organizações Infectious Diseases Society of America (http://www.idsociety.org)43, American Society of Clinical Oncology (http://www.asco.org) e National Comprehensive Cancer Networks (http://www.nccn.org) desenvolveram algumas orientações com base em evidências para o gerenciamento e prevenção de neutropenia febril aguda associada à quimioterapia para tratamento de câncer. Outras orientações poderão ser consultadas no site (http://www.guidelines.gov) [ver a Tabela 4]. De maneira geral, o gerenciamento agudo de neutropenia induzida por medicamentos, idiossincrática e grave deve ser semelhante àquele aplicado aos casos de neutropenia à quimioterapia para tratamento de câncer.44,45

A melhor indicação para os casos de neutropenia febril é a terapia antibiótica de espectro amplo, que deverá ser iniciada logo após a cultura de sangue e de outros líquidos corporais. É extremamente importante iniciar a terapia antibiótica o mais rapidamente possível e antes da disponibilização dos dados da cultura. O tratamento empírico de espectro amplo deverá prosseguir com base na estabilidade clínica e nas tendências da contagem de neutrófilos, restringindo-se cobertura antibiótica com os resultados positivos das culturas. De maneira geral, não se recomendam os fatores de crescimento mieloide (G-CSF ou GM-CSF) no tratamento de febre e de neutropenia secundária a quimioterapias, por causa da ausência de benefícios clínicos convincentes.43

O uso de G-CSF no contexto de neutropenia aguda não relacionada à quimioterapia ainda é cercado de controvérsias. Levando-se em consideração a raridade, o impacto do G-CSF no tratamento não quimioterápico de neutropenia induzida por medicamentos foi estudado com maior profundidade em pequenas coortes, embora não tenha sido avaliado em testes randomizados. A revisão sistemática dos dados disponíveis confirmou que o G-CSF diminui o tempo de duração da neutropenia e sugere que poderá melhorar a sobrevida. Considerando a morbidade e a mortalidade dessa síndrome, especialmente em pacientes idosos, recomenda-se o tratamento com G-CSF.25,46,47

 

Tabela 3: Distúrbios intrínsecos de Neutrófilos que Causam Neutropenia

Distúrbio

Herança

Características Clínicas

Diagnóstico*

Tratamento

Neutropenia congênita (também conhecida por agranulocitose genética infantil ou síndrome de Kostmann)

Lócus ADC: 19p13.3 (ELANE, doença neutrofílica); lócus AR: 1q21.3 (HAX1).

Ocorre no nascimento, respiratória superior, pulmonar, hepática e infecções cutâneas; anemia branda; trombocitose; sistema imune normal; aumento no risco de leucemia.

Neutropenia seletiva grave; pró-mielócitos medulares, porém poucas células mais maduras; eosinófilos medulares; cromossomos normais; possível defeito no receptor do G-CSF.

 

G-CSF (eficaz na maior parte dos casos); antibióticos profiláticos; transplante de medula óssea.

Mielocatexia

AD, S; possivelmente ocorra como parte da síndrome WHIM, lócus: 2q21 (CXCR4).

Infecções recorrentes; leucopenia e neutropenia graves.

Celularidade medular normal para hipercelular com maturação, com frequência neutrófilos binucleares com citoplasma vacuolado.

 

G-CSF

Neutropenia cíclica (também conhecida por hematopoiese cíclica)

Lócus AD, S: 19p13.3 (ELANE, elastase neutrofílica).

Oscilações regulares nas contagens de células, mais proeminentes nas contagens de neutrófilos e monócitos.

 

CBCs seriais mostram neutropenia grave que recorre regularmente, em geral a cada 21 dias.

G-CSF

Síndrome de Schwachman-Diamond

Lócus AR: 7q11 (SBDS).

Neutropenia com insuficiência pancreática e às vezes com anemia ou trombocitopenia.

Neutropenia com má absorção causada por deficiência de enzimas pancreáticas; os testes para fibrose cística são negativos.

G-CSF, enzimas pancreáticas.

Síndrome de Chédiak-Higashi

Lócus AR, S: 1q42.1 (LYST)

Infecções recorrentes, albinismo parcial, síndrome linfoproliferativa, neutropenia, trombocitopenia, neuropatia.

 

Grânulos citoplasmáticos gigantes; migração neutrofílica defeituosa e morte bacteriana.

Antibióticos; G-CSF; transplante de medula óssea.

Disgenesia reticular e síndromes de imunodeficiência congênita com neutropenia

 

AR, S

Ocorre no nascimento, infecções graves com leucopenia grave.

Agranulocitose, hipoplasia linfoide; hipogamaglobulinemia;

Deficiência de células T e células B.

Terapia com imunoglobulinas; G-CSF para neutropenia; transplante de medula óssea.

 

Disceratose congênita

Lócus AR, AD, XR: vários, todos associados à manutençãode telômeros.

Infecções graves; hiperpigmentação cutânea; unhas distróficas; leucoplasia.

 

Alterações cutâneas associadas à neutropenia grave.

Antibióticos profiláticos; transplante de medula óssea.

 

AD = autossômico dominante; AR = autossômico recessivo; CBC = hemograma completo; G-CSF = fator estimulador das colônias de granulócitos; S = casos esporádicos; XR = recessivo ligado ao X.

*Ver em NCBI Gene Tests (http://www.ncbi.nim.gov/sites/GeneTests) informações sobre testes clínicos e testes de pesquisas genéticas.

 

O tratamento de neutropenia crônica varia de acordo com a gravidade da doença e com o padrão de suscetibilidade a infecções. A neutropenia leve e moderada (contagens acima de 0,5 x 109/L, determinadas pelo exame serial por várias semanas) raramente precisa de algum tipo de tratamento. A terapia antibiótica de longo prazo não possui benefícios comprovados na prevenção de infecções, a não ser em populações altamente suscetíveis (contagem absoluta de neutrófilos < 0,1 x 109/L por mais de 7 dias), além do risco de colonização por organismos resistentes aos antibióticos.43 A neutropenia na síndrome de Felty geralmente responde à esplenectomia e a doses fracas de metotrexato.48 Com algumas outras poucas exceções, o uso de corticosteroides, injeções de gama-globulina, androgênios e esplenectomia no longo prazo não é indicado para gerenciamento de neutropenia crônica. O tratamento com G-CSF (usualmente em doses de 1 a 5 µg/kg/dia) é comprovadamente benéfico nos casos de neutropenia grave congênita, cíclica e idiopática.49 Os fatores estimuladores de colônias G-CSF e GM-CSF também vêm sendo amplamente utilizados no tratamento de outras formas de neutropenia crônica, incluindo neutropenia associada a infecções por HIV.

 

Distúrbios na Função dos Neutrófilos

Em pacientes que se apresentam com infecções recorrentes, graves ou incomuns, porém que tenham número normal de neutrófilos, é importante considerar a hipótese da presença algum distúrbio na função dos neutrófilos. Os distúrbios na função dos neutrófilos são causados por defeitos na aderência, quimiotaxia, desgranulação ou metabolismo oxidativo dos neutrófilos [ver a Tabela 5].

A avaliação de pacientes com infecções confirmadas, recorrentes ou incomuns inicia com uma revisão do histórico familiar e com o exame do paciente [ver a Figura 6]. O hemograma completo e o exame dos granulócitos em esfregaços de sangue podem revelar a presença de neutrofilia ou de neutropenia, deficiência de grânulos específicos ou de células gigantes como aquelas encontradas na síndrome de Chédiak-Higashi. A avaliação dos níveis de imunoglobulina (IgG, IgM, IgA e IgE) e dos níveis de complementos (C3 e CH50) também é potencialmente útil, principalmente se houver um padrão de infecção por bactérias encapsuladas ou por organismos incomuns. Após essas considerações, a função dos neutrófilos deverá ser avaliada com testes de di-hidrorrodamina 123 (DHR) e de tetrazólio nitroazul (NBT, do inglês nitroblue tetrazolium), ensaios de produção de superóxido e ensaios quimiotáticos. Os testes DHR/NBT e os ensaios de superóxido podem determinar se um paciente tem doença granulomatosa crônica (DGC), deficiência de glicose-6-fosfato-desidrogenase (G6PD, do inglês glucose-6-phosphate dehydrogenase) ou um distúrbio na rota da glutationa14; os ensaios quimiotáticos são usados para confirmar o diagnóstico da síndrome de Chédiak-Higashi e de defeitos quimiotáticos adquiridos.12 As deficiências de adesão do leucócito (DALs) tipos I e II são diagnosticadas por citometria de fluxo.17 Os ensaios de ingestão usando soro e células do paciente e usando coloração para mieloperoxidase possivelmente sejam bastante úteis se os resultados de todos esses testes forem normais.50

 

Tabela 4: Orientações para Gerenciamento e Prevenção de Neutropenia Febril43

Gerenciamento

Obter histórico detalhado e fazer exame físico completo do paciente.

Examinar cuidadosamente o paciente para verificar possíveis portais para bactérias ou infecções fúngicas.

Cultura de sangue e de outros líquidos corporais apropriados.

Iniciar imediatamente o tratamento com antibióticos:

Beta-lactâmicos antipseudomonais (p.ex, cefepima) OU carbepenêmicos (p.ex., meropenem) OU piperacilina-tazobactam.

Adicionar vancomicina se houver risco significativo de sepse gram-positiva.

Ajustar a terapia antibiótica depois de 3 dias de acordo com os resultados da cultura e do estado clínico do paciente.

Mudar para terapia oral no caso de pacientes com baixo risco estável.

Continuar com a terapia de espectro amplo em pacientes gravemente enfermos*

Considerar terapia antifúngica no caso de febre persistente (4-7 dias de febre e se a expectativa de duração da neutropenia > 7 dias).

Geralmente não se recomenda o uso de CSFs para tratamento de neutropenia febrill

 

Prevenção

A profilaxia primária com CSFs mieloides (G-CSF ou GM-CSF) é recomendada para pacientes com risco = 20% de neutropenia febril.

Uso de CSFs mieloides como estratégia preventiva para pacientes que recebem quimioterapia, cujo tratamento tenha sido reduzido, ou que tenham sofrido retardo no tratamento por causa de algum episódio anterior de neutropenia febril ou de um período prolongado de neutropenia.?

Considerar a hipótese de redução na intensidade da quimioterapia, nos casos em que for apropriada.

CSF = fator estimulador das colônias; G-CSF = fator estimulador das colônias de granulócitos; GM-CSF = fator estimulador das colônias de granulócitos e macrófagos.

Informações adicionais poderão ser encontradas nos sites http://www.idsociety.org, http://www.asco.org e http://www.guidelines.gov.

*De maneira geral a resolução da enfermidade acompanha a resolução da neutropenia.

?Para a maioria dos pacientes com neutropenia febril (p.ex., pós-quimioterapia), a terapia CSF não apresentou benefícios comprovados (ver o texto).

?A administração rotineira de G-CSF ou GM-CSF não é indicada em pacientes que não tenham sido previamente tratados.

 

Fisiologia dos Monócitos e Macrófagos

Os monócitos e macrófagos desempenham papeis extremamente importantes na homeostase e nos mecanismos de defesa dos hospedeiros. Os monócitos e macrófagos desempenham as funções de manutenção tecidual, como a eliminação de partículas – incluindo as bactérias – do sangue e a remoção de eritrócitos velhos. Eles processam os antígenos imunes por meio da interação com as células T e as células B, além de serem essenciais para a contenção de infecções bacterianas, micobacterianas, parasitárias, fúngicas e virais.

Os monócitos se desenvolvem a partir de células progenitoras hematopoiéticas na medula óssea. Após seu comprometimento com uma linhagem de monócitos, as células progenitoras se desenvolvem morfologicamente em monoblastos, em pró-monócitos e, finalmente, em monócitos. Os monócitos, que estão presentes na medula óssea e no sangue, são os precursores do sistema de fagócitos mononucleares teciduais (incluindo macrófagos alveolares, peritoneais e esplênicos), células de Kupffer, osteoclastos, células dendríticas e células de Langerhans. Além da capacidade fagocitária, os monócitos e macrófagos desempenham um papel central nas respostas imunes através da geração de inúmeras citocinas, incluindo fatores de crescimento leucocitários.

À exceção dos macrófagos alveolares, que dependem exclusivamente do metabolismo aeróbico para geração de energia, os monócitos e macrófagos são anaeróbios facultativos. A fagocitose causada por monócitos e macrófagos está associada a explosões oxidativas e à estimulação do desvio da hexose monofosfato. Fatores como aderência, quimiotaxia e ativação são semelhantes em monócitos e neutrófilos. Além disso, os macrófagos possuem atividade bactericida independente de oxigênio que poderá depender da atividade lítica. Os macrófagos estimulados produzem óxido nítrico. Os macrófagos têm capacidade para secretar muitas citocinas, fatores de crescimento e reagentes de fase aguda.

Os monócitos e macrófagos apresentam antígenos exógenos para células T em associação com moléculas de classe II do complexo de histocompatibilidade principal (MHC, do inglês major histocompatibility complex). O antígeno é processado nos liossomas de uma célula monocuclear e se liga às moléculas de classe II do MHC que, por sua vez, são expressas juntamente na superfície celular. Os monócitos e macrófagos estão envolvidos na citotoxicidade mediada por células, dependente de anticorpos e independente de anticorpos. A citotoxicidade envolve processos como metabolismo oxidativo, produção de óxido nítrico e de citocinas, e secreção de mediadores citotóxicos.

Os macrófagos desempenham um papel importante no metabolismo de proteínas com peso molecular elevado, glicoproteínas e outros materiais e, além disso, estão intimamente envolvidos na destruição de células senescentes e apoptóticas. Os macrófagos são imprescindíveis para a angiogênese e cicatrização de feridas por meio de sua capacidade de induzir neovascularização e proliferação de células endoteliais. Levando-se em consideração essas diversas funções, os macrófagos estão presentes em muitas doenças metabólicas, infecciosas, inflamatórias e degenerativas.

O aumento na quantidade de monócitos no sangue (usualmente menos de duas vezes o nível normal, ou menos que 10 x 109/L) é uma característica comum de malignidades e de doenças inflamatórias crônicas. Contagens mais elevadas devem levantar preocupações sobre a presença de alguma malignidade hematológica (p.ex., leucemia monocítica ou mielomonocítica) [procurar neste livro informações sobre leucemia aguda].

 

Distúrbios de Monócitos e Macrófagos

Síndromes Histiocíticas

As síndromes histiocíticas formam um grupo de distúrbios malignos e não malignos envolvendo macrófagos e células dendríticas (células de Langerhans).51 Os distúrbios malignos incluem leucemia monocítica aguda, sarcoma monocítico e sarcoma histiocítico. Os distúrbios não malignos incluem síndromes de histiocitose das células de Langerhans (HCL), histiocitose sinusal com linfadenopatia maciça e linfohistiocitose  hemofagocítica (LHH).

 

Síndromes da Histiocitose das Células de Langerhans

 

Tabela 5: Distúrbios Selecionados na Função dos Neutrófilos

 

Distúrbio

Herança

Características Clínicas

Diagnóstico*

Tratamento

Defeitos de aderência

Deficiência I na aderência de leucócitos.

Lócus AR: 21q22.3 (CD18/ITGB2

Neutrofilia com infecções graves recorrentes; falha na formação de pus; retardo na separação do cordão umbilical.

 

Redução na aderência e na migração de neutrófilos; deficiência de CD11/CD18.

Transplante de medula óssea; antibióticos.

 

Deficiência II na aderência de leucócitos.

Lócus AR: 11q12 (SLC35C1)

Neutrofilia com infecções recorrentes.

Os neutrófilos não têm superfície sLe* e sua aderência é deficiente.

 

Transplante de medula óssea; antibióticos.

 

Deficiência III na aderência de leucócitos.

Lócus AR: 11p11.2 (kindlin-3/FERMT3)

Neutrofilia com infecções recorrentes; diátese hemorrágica.

Mutações em kindlin-3; agregação anormal de plaquetas.

Transplante de medula óssea; antibióticos empíricos.

 

 

Defeito na polimerização da actina.

AR, S

Infecções recorrentes graves.

Defeito na migração de neutrófilos e na ingestão de bactérias.

 

Transplante de medula óssea; antibióticos.

Defeitos granulares

Síndrome de Chédiak-Higashi

Lócus AR, S: 1q42.1 (LYST)

Infecções recorrentes; albinismo parcial; síndrome linfoproliferativa; neutropenia; trombocitopenia.

 

Grânulos citosplasmáticos gigantes; migração neutrofílica defeituosa e morte bacteriana.

 

Transplante de medula óssea; antibióticos; vitamina C.

 

Deficiência granular específica

S, possivelmente lócus AR: 14q11.2 (CEBPE)

Infecções recorrentes, em especial infecções sinopulmonares e cutâneas.

Ausência de grânulos específicos (secundários) nos neutrófilos; migração neutrofílica anormal e explosão respiratória.

 

Antibióticos

Defeitos na explosão respiratória

Doença granulomatosa crônica.

AR ou 16q24 ligado ao X (CYBA); Xp21,1 (NCF1); 7q11.23 (CYBB); 1q25 (NCF2).

Abscessos recorrentes na pele, pulmões e fígado.

Explosão respiratória com defeito grave; teste DHR ou NBT; anormalidade em uma das quatro subunidades da NADPH oxidase.

 

Interferon gama; antibióticos.

 

Deficiência de mieloperoxidase

Lócus AR: 17q23.1 (MPO)

Suscetibilidade branda, se houver, a infecções.

Níveis reduzidos de mieloperoxidase.

Geralmente não há nenhum tratamento indicado.

AR = autossômico recessivo; DHR = teste de dihidrorrodamina 123; NADPH = fosfato de dinucleotídeo de adenina-nicotinamida; NBT = tetrazólio nitroazul; S = casos esporádicos; sLe* = sialil-Lewis*.

*Ver no NBCI Gene Tests (http://ncbi.nim.nih.gov/GeneTests/) os testes clínicos e testes de pesquisas genéticas disponíveis.

 

As síndromes da histiocitose das células de Langerhans (HCL) incluem granuloma eosinofílico solitário, granuloma eosinofílico multifocal, doença de Hand-Schüller-Christian e doença de Letterer-Siwe.51 Esses distúrbios afetam predominantemente crianças de 1 a 15 anos de idade e também adultos jovens. As síndromes HCL representam uma transição gradual de doença que foram divididas com embasamento em estudos histológicos, idade do paciente no momento do diagnóstico, extensão da doença e envolvimento de órgãos. Os sinais e sintomas das síndromes HCL dependem do envolvimento de órgãos específicos.52 Os ossos, pele, dentes, tecidos gengivais, ouvidos, medula óssea poderão ser envolvidos e se tornar disfuncionais como resultado da infiltração celular.53 Por exemplo, o diabetes insípido é uma doença causada por infiltração histiocítica da hipófise,54 e a doença de Erdheim-Chester é uma condição multissistêmica que se caracteriza pela infiltração histiocítica em vários tecidos.55 A histiocitose das células de Langerhans com granuloma eosinofílico solitário e multifocal é encontrada predominantemente em crianças mais velhas e em adultos jovens; a doença infiltrativa é comum em pacientes mais jovens.56 No momento da apresentação, os pacientes com lesões solitárias possivelmente não consigam sustentar peso ou poderão ter inchaço sensível causado por infiltrados teciduais que se sobrepõem a alguma lesão óssea agudamente marginada. Usualmente, o diagnóstico é feito pela demonstração da presença de células dendríticas, de eosinófilos e de células gigantes em espécimes de biópsia; a microscopia eletrônica e a imunocoloração podem ser úteis para classificações posteriores.

Às vezes, é desnecessário fazer tratamento local de HCL; nos casos em que o tratamento for inevitável, os métodos curativos mais comuns são cirurgia ou radioterapia local. As síndromes HCL respondem aos agentes quimioterápicos, incluindo vimblastina, metotrexato, 6-mercaptopurina, etoposida ou 2-clorodeoxiadenosina (cladribina).57 No longo prazo, em pacientes portadores desses distúrbios, há um grande risco de malignidades secundárias ou relacionadas ao tratamento.

 

Histiocitose Sinusal com Linfadenopatia Maciça

A histiocitose sinusal com linfadenopatia maciça, ou doença de Rosai-Dorfman, se caracteriza pela presença de linfadenopatia maciça crônica e indolor que, usualmente, envolve o nodos cervicais e, com menor frequência, os nodos axilares, hilares, peritraqueais ou inguinais.58 Este tipo de condição ocorre em adultos e crianças. A doença do tipo extranodal no trato respiratório, ossos, órbitas, pele, fígado e rins está presente em quase 30% de pacientes. Usualmente, a doença é benigna, embora haja uma morbidade significativa, ou mesmo a morte, como resultado de invasão tecidual maciça no fígado, rins, pulmões e outras estruturas críticas. De maneira geral, os pacientes são de origem africana, sendo que a incidência desse tipo de doença é mais elevada na África e nas Índias Ocidentais.

Os linfonodos afetados apresentam dilatação sinusoidal acentuada e hiperplasia folicular com proliferação de histiócitos do tipo espuma e de células gigantes multinucleares nos seios. A etiologia desse distúrbio é desconhecida e pode estar relacionada à regulação imune anormal. As tentativas de tratamento devem ser reservadas para circunstâncias especiais com risco potencial de vida. Medidas como cirurgia, irradiação, corticosteroides, vimblastina e ciclofosfamida têm sido aplicadas com graus variados de sucesso.

 

Tabela 6: Critérios Diagnósticos para Linfohistiocitose Hemofagocítica

Febre

Citopenias (pelo menos 2 de 3 linhagens)

Neutropenia (contagem absoluta de neutrófilos < 1,0 x 109/L)

Anemia (hemoglobina < 9 g/dL)

Trombocitopenia (contagem de plaquetas < 100 x 109/L)

Esplenomegalia

Hipertrigliceridemia, hipofibrinogenemia, ou ambas as condições.

Triglicérides de jejum => 265 mg/dL

Fibrinogênio < 150 mg/dL

Hemofagocitose na medula óssea, baço ou linfonodos.

Ferritina => 500 µg/L

Atividade de células NK baixa ou ausente*

CD25 solúvel (receptor de IL-2) => 2.400 unidades/mL*

IL-2 = interleucina-2; NK (natural killer) = exterminadora natural.

Os pacientes devem apresentar cinco de oito critérios para o diagnóstico.

*Enviado para um laboratório especializado.

 

Linfohistiocitose Hemofagocítica

Linfohistiocitose hemofagocítica (LHH) é um distúrbio que pode se tornar rapidamente fatal e ocorre como uma condição herdada ou adquirida. A LHH se caracteriza pela presença de febre, pancitopenia, nível sérico marcadamente elevado de ferritina e de macrófagos ativados que produzem quantidades excessivas de citocinas inflamatórias e absorvem outras células hematopoiéticas [ver a Tabela 6].59 Os casos herdados são atribuíveis a mutações no gene da perforina ou em outros genes que transportam lisossoma/grânulo, sendo que a LHH poderá ocorrer também como fase terminal de outros distúrbios imunológicos, tais como a síndrome de Chédiak-Higashi, síndrome de Griscelli e síndrome de Hermansky-Pudlac.60,61 Usualmente esse tipo de doença é diagnosticado em crianças jovens; no entanto, formas secundárias de LHH são responsáveis por inúmeros casos em adultos e, de um modo geral, ocorrem em associação com infecções, doenças autoimunes ou linfomas de células T, embora alguns casos sejam idiopáticos. Embora infecções bacterianas, fúngicas e parasitárias tenham sido implicadas como causas de LHH, a infecção mais comum associada à LHH herdada e adquirida é aquela produzida pelo vírus de Epstein-Barr. A LHH ocorre em associação com doenças autoimunes (situação em que é conhecida como síndrome da ativação de macrófagos), mais frequentemente com condições como artrite idiopática juvenil sistêmica, artrite reumatoide e lúpus eritematoso sistêmico.62 Alguns casos de LHH adquirida foram atribuídos a reações a medicamentos, embora as evidências sejam muito fracas.

Diagnóstico e tratamento agressivo são imprescindíveis e incluem imunossupressão e quimioterapia; os regimes contendo etoposida foram especialmente eficazes para induzir remissão nas formas adquirida e herdada da doença.59 No longo prazo o controle das formas herdadas de LHH requer transplante de células-tronco. O transplante também é recomendado nas formas adquiridas de LHH, nos casos de recidiva ou persistência da doença, embora a experiência neste campo seja muito limitada.59,61

 

Doenças de Armazenamento de Lisossomas

Os monócitos e macrófagos desempenham algum tipo de papel na remodelagem tecidual e na remoção de detritos celulares senescentes; os lisossomas são organelas que desempenham essas funções. As anormalidades enzimáticas que envolvem os constituintes lisossômicos resultam em distúrbios atribuíveis ao acúmulo anormal de intermediários metabólicos. Usualmente, esses distúrbios são diagnosticados na infância e incluem condições como mucopolissacaridoses, glicoproteinoses, esfingolipidoses e doenças de armazenamento de lipídeos neutros. Foram descritos defeitos enzimáticos para a maioria desses distúrbios, sendo que o diagnóstico depende da demonstração de alguma anormalidade enzimática nos macrófagos ou nos histiócitos. A maior parte desses defeitos resulta de mutações pontuais ou de reorganizações genéticas em um único lócus do gene que codifica uma única hidrolase lisossômica. Os dois tipos de terapia para tratamento de doenças de armazenamento de lisossomas atualmente disponíveis são transplante de células-tronco e terapia de reposição enzimática.63 Anteriormente, a doença de Gaucher era tratada por meio do transplante de medula óssea, porém, nos dias atuais, é controlada efetivamente com imiglucerase, uma glicocerebrosidase recombinante.64 O transplante de medula óssea para outras doenças de armazenamento de lisossomas é investigacional e produziu resultados mistos.

 

Fisiologia Eosinofílica

Os eosinófilos podem melhorar ou suprimir reações inflamatórias agudas e mediar respostas a infecções helmínticas, alergia e determinados tipos de tumor.65 Assim como os neutrófilos, os eosinófilos são capazes de realizar a fagocitose, embora sejam basicamente células secretoras. O desempenho da maior parte de suas funções requer a liberação de conteúdos granulares ou de espécies reativas de oxigênio. Os eosinófilos respondem a fatores de crescimento e a agentes quimiotáticos exclusivos que permitem seu acúmulo em sítios de inflamação.

Os grânulos dos eosinófilos contêm uma forte base proteica e colorem intensamente com corantes ácidos. Eles possuem uma aparência marcante e exclusiva na microscopia eletrônica [ver a Figura 1]. Os grânulos consistem de um núcleo denso circundado por uma matriz relativamente radiolucente; a peroxidase eosinofílica é ativa na matriz. O núcleo denso possui uma estrutura cristaloide e contém proteínas catiônicas eosinofílicas (ECPs, do inglês eosinophil cationic proteins), proteinas básicas principais (MBPs, do inglês major basic proteins) e neurotoxinas derivadas de eosinófilos. As MBPs e as ECPs são capazes de produzir danos consideráveis nos parasitas através da ligação e do rompimento de suas membranas celulares.

Os eosinófilos respondem a uma grande variedade de fatores quimiotáticos que possibilitam sua penetração nos tecidos e a execução de suas funções. Algumas quimiocinas e alguns fatores quimiotáticos, tais como C5a, N-formilmetionil contendo peptídeos e leucotrieno B4, estimulam tanto eosinófilos como neutrófilos. Entretanto, diversos estímulos quimiotáticos, como as eotaxinas, são altamente específicos para eosinófilos. Tanto a produção como a ativação de eosinófilos é afetada pelo GM-CSF, IL-5 e IL-3. Aparentemente, a IL-5 é particularmente crítica para a produção e função dos eosinófilos.65 Após a ativação, os eosinófilos aumentam a geração de espécies reativas de oxigênio, melhoram o uso e transporte de glicose, aumentam o consumo de oxigênio, reduzem a carga da superfície celular e ativam as fosfatases ácidas em grânulos específicos.

Os eosinófilos melhoram a resposta imune aos helmintos. Esta função é executada por meio da ligação à superfície das formas larvais e adultas através de danos nas células-alvo por meio de mecanismos que dependem de oxigênio, e que se assemelham aos mecanismos dos neutrófilos, e de danos nas superfícies celulares por meio da liberação de proteínas granulares como MBP e ECP. Essas interações entre eosinófilos e células de hospedeiro são bem menos compreendidas, embora a liberação dessas proteínas também cause danos em tecidos normais e em células tumorais. Além disso, os eosinófilos produzem citocinas que melhoram a resposta inflamatória. Aparentemente, a presença de eosinofilia em pacientes com linfoma de Hodgkin é uma função da produção de IL-5 pelas células de Reed-Sternberg. Os eosinófilos contribuem para a fibrose do tipo esclerose nodular do linfoma de Hodgkin através da produção do fator de crescimento transformador ß.

 

Distúrbio no Número de Eosinófilos

A avaliação de pacientes com eosinofilia (contagem de eosinófilos > 500/µL) é um grande desafio porque as causas desse tipo de distúrbio são múltiplas e diversas [ver a Tabela 7].66 Utiliza-se o termo “síndrome hipereosinofílica” (SHE) para descrever pacientes com eosinofilia de causa desconhecida. Os critérios propostos recentemente para atualização da SHE incluem: (1) eosinofilia no sangue periférico acima de 1.500/µL em duas ocasiões ou evidências de eosinofilia tecidual proeminente com sintomas e de eosinofilia no sangue; e (2) exclusão de causas secundárias (conforme mostra a Tabela 7).67

 

Tabela 7: Causas de Eosinofilia

Primárias

Síndrome hipereosinofílica (SHE)

Formas mieloproliferativas (muitas delas estão associadas à fusão dos genes FIP1L1 e PDGFRA).

Formas linfocíticas (processos linfocíticos anormais produzem crescimento de eosinófilos ou de fatores de ativação).

 

Secundárias

Infecções

Parasitárias, bacterianas, virais, fúngicas, micobacterianas (a parasitária é a infecção mais comum em todo o mundo).

Doenças alérgicas

Incluindo asma, urticária, dermatite atópica, ABPA.

Medicamentos

Malignidades

Incluindo leucemia, linfoma, carcinoma.

Distúrbios autoimunes

Incluindo artrite reumatoide, poliarterite nodosa, fasceíte eosinofílica.

Esofagite/gastroenterite eosinofílica.

Síndrome de Churg-Strauss.

Insuficiência adrenal.

Embolia de colesterol.

ABPA (allergic bronchopulmonary aspergillosis) = aspergilose broncopulmonar alérgica.

 

As características clínicas da síndrome hipereosinofílica são erupção cutânea, febre, tosse, dispneia, diarreia e neuropatia periférica. Os pacientes poderão apresentar condições como insuficiência cardíaca congestiva crônica, anormalidades valvulares e espessamento endocárdico biventricular fiboroso distintivo com trombos murais.68 Usualmente, o esfregaço sanguíneo de pacientes com SHE revela a presença de eosinófilos maduros com morfologia normal; entretanto, há relatos da presença de hipogranulação e de vacúolos citoplasmáticos. A contagem total típica de leucócitos varia entre 10.000 e 30.000/µL, sendo que 30 a 70% dos quais são eosinófilos. De maneira geral, a medula óssea é hipercelular, com 25 a 75% de eosinófilos nos elementos medulares.

Usualmente é possível distinguir a SHE de distúrbios malignos associados à eosinofilia, tais como as leucemias eosinofílicas agudas ou crônicas.66-68 As reações alérgicas também deverão ser excluídas; em geral faz-se a exclusão desse tipo de reação com embasamento no histórico, exame físico e revisão das medicações em uso. Levando-se em consideração que muitos medicamentos poderão produzir reações alérgicas acompanhadas de eosinofilia, todas as medicações que não forem essenciais deverão ser descontinuadas como parte da avaliação.

Os pacientes com infecções parasitárias, principalmente com helmintos invasores de tecidos como as espécies Strongyloides, Tricchinella, Schistosoma e Toxocara, com frequência se apresentam com eosinofilia. Para eliminar a parasitose como causa de eosinofilia, recomenda-se fazer a coleta de várias amostras de fezes e de aspirados do intestino delgado, particularmente em pacientes com alto risco de infecção (p.ex., pacientes que viajam com frequência, pacientes que se expõem a animais e pacientes com imunodeficiências). Se os resultados desses testes forem negativos, os ensaios sorológicos, testes radiológicos e esfregaços de sangue periférico e da medula óssea ajudam a excluir a presença de doenças nos tecidos conjuntivos, síndromes linfoproliferativas ocultas, tumores sólidos e malignidades hematológicas. A ecocardiografia é imprescindível em pacientes com possível envolvimento cardíaco.

O foco principal da terapia deve ser redução na contagem de eosinófilos e correção de sintomas específicos.69,70 Na presença de sintomas envolvendo os pulmões ou o coração, deve-se administrar prednisona na dosagem de 1 mg/kg/dia durante 2 semanas, seguida de uma redução gradual lenta de acordo com a tolerância clínica. Caso esse tipo de tratamento não tenha êxito, ou se for necessário usar uma alternativa para evitar os efeitos colaterais dos esteroides, uma boa opção é a administração de hidroxiureia na dosagem de 0,5 a 1,5/g/dia para baixar a contagem de leucócitos para menos de 10.000/µL e a contagem de eosinófilos para menos de 5.000/µL.

Um subgrupo de variantes mieloproliferativas da SHE está associado a uma deleção intracromossômica causando a fusão entre os genes FIP1L1 e PDGFRA e a ativação constitutiva da quinase PDGFRA.71 Esses pacientes têm uma sensibilidade marcante à inibição da quinase e poderão ser tratados com imatinibe, um inibidor da quinase de pequenas moléculas, inicialmente em combinação com corticosteroides nas situações em que houver evidências de comprometimento do órgão-alvo. Outros pacientes com SHE também podem responder ao imatinibe; é importante observar que no relatório original da atividade do imatinibe em casos de SHE, apenas 50% dos pacientes que responderam ao medicamento eram portadores da fusão entre os genes FIP1L1 e PDGFRA.71 O anticorpo monoclonal anti-IL-5 mepolizumabe também é eficaz como agente poupador de esteroides em pacientes sem a fusão entre os genes FIP1L1 e PDGFRA.72

 

Fisiologia de Basófilos e Mastócitos

Os basófilos e mastócitos são importantes nas reações imediatas de hipersensibilidade, asma, urticária, rinite alérgica e anafilaxia.73 Eles são estimulados por mediadores solúveis, principalmente através do receptor da IgE de alta afinidade, para liberar conteúdos granulares e metabólitos do ácido araquidônico das respectivas membranas plasmáticas. O desenvolvimento e função dos mastócitos são altamente regulados pelo fator de células-tronco e seu receptor no mastócito, a tirosina quinase da proteína c-kit.

Os grânulos citoplasmáticos dos basófilos e mastócitos contêm glicosaminoglicanos sulfatados; em basófilos normais, os glicosaminoglicanos sulfatados são constituídos predominantemente de heparina. Os glicosaminoglicanos sulfatados são os principais conteúdos granulados responsáveis pela coloração intensa dos basófilos. A maior parte ou mesmo toda a histamina em circulação no corpo é sintetizada por basófilos e armazenada em seus grânulos. Os mastócitos completam sua maturação nos tecidos e são as fontes principais de componentes alérgicos agudos residentes nos tecidos. A desgranulação libera histamina, que faz a mediação imediata de muitos efeitos da hipersensibilidade e que, por causa de sua potente quimioatração eosinofílica, arrasta os eosinófilos para o sítio da desgranulação. Outras substâncias que são liberadas pela desgranulação incluem quimiocinas, citocinas e uma grande variedade de metabólitos do ácido araquidônico, incluindo prostaglandinas e leucotrienos.74

 

Distúrbios do Número de Basófilos

A condição conhecida por basofilia (contagem de basófilos > 150/µL) é observada em neoplasmas mieloproliferativos, em especial a leucemia mielocítica crônica, mas também nos casos de policitemia vera, trombocitopenia essencial e mielofibrose primária. O aumento no número de basófilos pode ser observado em diversos subtipos de leucemia mieloide aguda. A contagem de basófilos também é elevada em pacientes com distúrbios crônicos de hipersensibilidade, colite ulcerativa ou infecções virais, incluindo varicela.

 

Mastocitose

Este distúrbio de acúmulo anormal de mastócitos nos tecidos possivelmente se limite à pele (mastocitose cutânea) ou poderá ser encontrado em outros tecidos com ou sem envolvimento da pele (mastocitose sistêmica).75 As mutações ativadoras adquiridas somaticamente no receptor c-kit (mais frequentemente o D816V) estão associadas às formas cutânea e sistêmica da doença. As descobertas cutâneas incluem urticária pigmentosa, uma erupção cutânea maculopapular prurítica que é exacerbada por mudanças na temperatura ou por outros estressores, e o sinal de Darier – desenvolvimento de urticária e de eritema dentro de alguns minutos depois de algum trauma mecânico (p.ex., coçar, esfregar) na pele, causado pela desgranulação de mastócitos cutâneos excessivos. Sintomas sistêmicos que imitam alergia ou anafilaxia podem ocorrer em pacientes com as formas cutâneas ou sistêmicas da doença. Esses episódios poderão ser desencadeados por medicamentos, fatores físicos (temperatura, exercícios, atrito na pele), infecções ou estresse. Com frequência, a triptase sérica é elevada nos casos de mastocitose sistêmica, sendo que as biópsias da medula óssea revelam a presença de infiltrados focais característicos dos mastócitos.

Observa-se a mastocitose em associação com algum outro distúrbio hematológico incluindo neoplasmas mieloproliferativos, síndrome hipereosinofílica, leucemias e linfomas. A realização de testes moleculares para mutações na proteína c-kit é imprescindível para as avaliações de mastocitose sistêmica, embora, em conformidade com as indicações clínicas, seja necessário fazer testes para mutações associadas a outros distúrbios hematológicos (p.ex., mutações BCR-ABL para LMC, mutações JAK2 para neoplasmas mieloproliferativos e fusão entre os genes FIP1L1 e PDGFRA para hipereosinofilia).

A terapia para mastocitose inclui evitar agentes desencadeadores e tratamento com anti-histamínicos, inibidores da desgranulação de mastócitos (p.ex., cromolina) e inibidores do leucotrieno.76 Os pacientes devem manter consigo epinefrina autoinjetável para uso nos casos de anafilaxia. Embora tenha atividade contra as mutações selvagens e outros tipos de mutações ativadoras no c-KIT (p.ex., em tumores estromais gastrointestinais), o imatinibe não é eficaz na maioria de pacientes com mastocitose que tenham a mutação D816V. Atualmente, encontra-se em andamento uma pesquisa ativa sobre o uso de outros inibidores da tirosina quinase nesse tipo de doença.77 De maneira geral, a doença responde ao imatinibe nas situações em que a mastocitose for secundária à síndrome hipereosinofílica com fusão entre os genes FIP1L1 e PDGFRA.

 

Fisiologia dos Linfócitos

Os linfócitos (células B, células T e células NK) derivam de células-tronco hematopoiéticas. Essas células se desenvolvem e amadurecem na medula óssea, timo, baço e linfonodos, assim como em outros tecidos linfoides especializados [procurar informações adicionais sobre linfócitos neste livro].

 

Distúrbio dos Linfócitos

Linfocitose

Usualmente, define-se linfocitose em adultos como contagens absolutas de linfócitos superiores a 4.000/µL. Os esfregaços de sangue periférico de qualquer paciente com linfocitose devem ser examinados cuidadosamente para determinar a morfologia e a diversidade dos linfócitos (p.ex., linfócitos reativos, grandes linfócitos granulosos, blastos ou células manchas). A linfocitose pode ser primária ou secundária. A linfocitose primária, geralmente conhecida por doença linfoproliferativa, é causada pela desregulação na produção de linfócitos. A linfocitose primária inclui as leucemias (leucemia linfocitária crônica, leucemia linfocitária aguda, leucemia de células pilosas ou leucemia de grandes linfócitos granulosos), os linfomas e a linfocitose de células B monoclonais [ver a Tabela 8].

As linfocitoses reativas ou secundárias são condições que envolvem aumentos absolutos na quantidade de linfócitos causados por respostas fisiológicas ou fisiopatológicas a infecções, inflamações, toxinas, citocinas ou agentes desconhecidos. As causas mais comuns de linfocitose reativa são as infecções virais: os responsáveis mais frequentes são o vírus de Epstein-Barr, citomegalovírus, vírus de herpes simples, vírus varicela-zoster, rubéola, vírus linfotrópico de células T humanas tipo I (HTVL-I), HIV, adenovírus ou um dos vírus de hepatite.

 

Tabela 8: Causas de Linfocitose

Distúrbios linfoproliferativos (linfocitose primária)

Leucemia

Leucemia linfocítica aguda

Leucemia linfocítica crônica

Leucemia pró-linfocítica

Leucemia de células pilosas

Leucemia linfocítica de grânulos grandes

Linfoma

Linfocitose monoclonal de células B

Fase leucêmica de linfomas malignos

 

Linfocitose reativa (secundária)

Infecção viral (EBV, CMV, HIV, vírus herpéticos, VZV, rubéola, adenovírus, vírus da hepatite, vírus da febre da dengue).

Toxoplasmose

Coqueluche

Estresse

Agudo

Colapso cardiovascular

Choque séptico

Crise da célula falciforme

Estado epiléptico

Trauma

Cirurgia

Medicamentos

Reações de hipersensibilidade

Crônico

Distúrbios autoimunes

Câncer

Hipoesplenismo

Sarcoidose

Tabagismo

CMV = citomegalovírus; EBV = vírus de Epstein-Barr; VZV = vírus varicela zoster.

Outros patógenos que também produzem linfocitose são os organismos Toxoplasma gondii e Bordetella pertussis em crianças (que aumenta a contagem de linfócitos para até 70.000/µL). A linfocitose também está associada ao estresse e a consequente liberação de epinefrina, com se observa em pacientes que tenham sofrido colapso cardiovascular, choque séptico, crise da célula falciforme, estado epiléptico, trauma, cirurgia muito séria, reações a medicamentos ou hipersensibilidade. Linfocitose persistente pode ser encontrada em pacientes com distúrbios autoimunes, sarcoidose, hipoesplenismo ou câncer, assim como em fumantes inveterados por um longo período de tempo.

 

Linfocitopenia

De maneira geral, define-se linfocitopenia como contagens totais de linfócitos inferiores a 1.000/µL. Levando-se em consideração que 80% dos linfócitos em circulação em adultos são células T, a maior parte dos casos da doença é causada por reduções na contagem de células T. Os mecanismos de linfocitopenia geralmente são desconhecidos e, usualmente, as causas são diferenciadas como hereditárias ou adquiridas.

 

Tabela 9: Causas de Linfocitopenia

Hereditárias

Doenças congênitas de imunodeficiência

Imunodeficiência combinada grave (IDCG)

Imunodeficiência variável comum (IDVC)

Ataxia-telangiectasia

Síndrome de Wiskott-Aldrich

Hipoplasia cartilagem-cabelo

Linfocitopenia CD4+ T idiopática

 

Adquiridas

Infecções

Virais (p.ex., HIV, vírus da hepatite, influenza, RSV, vírus herpéticos, SARS, sarampo).

Bacterianas (p.ex., febre tifoide, tuberculose, pneumonia, sepse).

Anemia aplásica

Doenças autoimunes (p.ex., LES, síndrome de Sjögren, vasculite, dermatomiosite, artrite reumatoide).

Linfoma de Hodgkin

Sarcoidose

Insuficiência renal

Hemodiálise

Enteropatias com perda de proteínas

Doença celíaca

Pancreatite aguda

Quilotórax/ascites quilosa

Deficiência de zinco

Ingestão crônica de álcool

Agentes imunossupressivos (p.ex., globulina antitimócita, alentuzumabe, corticosteroides, agentes quimioterápicos e radiação).

RSV (respiratory syncytial vírus) = vírus sincicial respiratório; SARS (severe acute respiratory syndrome) = síndrome respiratória aguda grave; LES = lúpus eritematoso sistêmico.

 

Usualmente as linfocitopenias hereditárias são causadas por doenças de imunodeficiência congênita. Essas doenças incluem síndromes de imunodeficiência combinada grave (IDCG), ataxia-telangiectasia, síndrome de Wiscott-Aldrich, hipoplasia da cartilagem e do cabelo [ver a Tabela 9].

Observa-se a presença de linfocitopenia adquirida em pacientes com infecções virais, tais como as infecções por HIV, hepatite, influenza e infecção causada por vírus sincicial respiratório; em pacientes com determinadas infecções bacterianas, como febre tifoide, pneumonia e tuberculose; assim como em pacientes com anemia aplásica, doenças autoimunes, linfoma de Hodgkin, sarcoidose, insuficiência renal, enteropatias com perdas proteicas e ascite quilosa. Deficiência de zinco e ingestão de álcool no longo prazo também são condições associadas às linfocitopenias. Para finalizar, agentes imunossupressivos, tais como globulina antitimócito, corticosteroides, agentes quimioterápicos e radiação também produzem linfocitopenia.

 

Os autores não mantêm relações comerciais com os fabricantes dos produtos e com os fornecedores dos serviços mencionados neste capítulo.

 

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