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Monoterapia com lítio ou associação com valproato no transtorno bipolar

Última revisão: 13/06/2010

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Monoterapia com lítio ou associação com valproato no transtorno bipolar

 

Combinação de lítio com valproato comparada à monoterapia para a prevenção de recidiva no transtorno bipolar I (estudo BALANCE): um ensaio clínico aberto, randomizado1

 

Fator de impacto da revista (Lancet): 28.409

 

Contexto Clínico

            O transtorno afetivo bipolar tipo I (TAB) é um transtorno do humor caracterizado por uma alternância de períodos de mania e depressão, em que há revezamento de episódios de intensa energia, euforia (ou irritabilidade), baixa necessidade de sono e planos empreendedores ou grandiosos com episódios de anedonia, humor deprimido e pensamentos de culpa e suicida. Episódios psicóticos, caracterizados por uma quebra do juízo de realidade, podem se associar nos picos de mania e depressão, o que faz com que este transtorno apresente uma alta morbi-mortalidade. Por isso, é necessário a padronização das alternativas terapêuticas. Nos últimos anos, novas opções surgiram para o tratamento e profilaxia do TAB, como anticonvulsivantes e antipsicóticos atípicos, porém a eficácia relativa em relação ao lítio, considerado o medicamento de escolha para o TAB, ainda era desconhecida, bem como uma possível vantagem teórica na combinação de regimes terapêuticos em relação ao lítio.

Neste sentido, vários pesquisadores europeus e norte-americanos desenharam um ensaio clínico para comparar o lítio com novas medicações para a profilaxia do TAB: o estudo BALANCE (Bipolar Affective Disorder: Lithium/Anticonvulsant Evaluation) .

 

O Estudo

O estudo BALANCE foi um estudo multi-cêntrico, randomizado, aberto, desenvolvido ao longo de 2 anos, feito em duas etapas: na 1a parte (run in) 459 pacientes bipolares tipo I eutímicos (ou seja, fora de uma fase de mania ou depressão) receberam lítio e divalproato que foram progressivamente aumentados ao longo de 4-8 semanas até chegarem em níveis mínimos (Lítio > 0,4mEq/L e divalproato > 750mg/dia). Cento e vinte e nove pacientes não completaram o run in, sendo as principais razões retirada de consentimento, não tolerância ao divalproato, reações adversas ao divalproato, e intolerância ao lítio. Trezentos e trinta pacientes foram elegíveis para a 2a parte do estudo, sendo randomizados em 3 grupos: que continuava recebendo ambas as drogas ou apenas lítio (divalprato retirado) ou apenas divalproato (lítio retirado). O desfecho primário era uma combinação de recaída ou hospitalização, sendo que a recaída era definida por critério médico e incluía início de nova droga, aumento da droga em uso ou troca de regime terapêutico. O estudo não era cegado, ou seja, tanto pacientes quanto médicos sabiam qual o grupo alocado e regime terapêutico incluído. A análise estatística foi por intenção de tratamento, e o desfecho primário foi avaliado utilizando uma análise de sobrevida do tipo tempo até o evento. A amostra estatística adequada para um poder de 90% foi calculada em 231 pacientes.

 

Resultados

As perdas nos três grupos foram similares (23 pacientes para os esquemas monoterapêuticos e 21 para o esquema combinado), sendo que 263 pacientes terminaram o estudo. Cinquenta e quatro por cento (54%) dos pacientes em terapia combinada apresentaram o evento, contra 59% e 69% dos que estavam em uso de monoterapias de lítio e divalproato, respectivamente. O risco relativo não ajustado de desfecho primário foi de 0,82 (IC 95% 0,58 – 1,17; p=0,27) para terapia combinada vs. monoterapia com lítio, de 0,59 (IC95% 0,42 – 0,83; p=0,0023) para a terapia combinada vs. divalproato e 0,71 (IC95% 0,51 – 1,00; p=0,0472) para lítio vs. divalproato. A superioridade da terapia combinada comparada à monoterapia com divalproato permaneceu significativa mesmo após ajuste por diversas variáveis como gênero, idade, número de episódios prévios e uso prévio de outras medicações. Resultados semelhantes foram observados quando analisou-se especificamente para novo episódio de mania e internação hospitalar (ou seja, superioridade estatística do tratamento combinado em relação ao divalproato) mas não para novo episódio de depressão (não houve diferença entre os grupos). Finalmente, a diferença de riscos entre tratamento combinado e divalproato foi de 15%, traduzindo um NNT (número necessário para tratar) de 7, e uma diferença de riscos entre monoterapias de lítio e divalproato de 10%, traduzindo um NNT de 10 (a favor do lítio).

 

Aplicações para a Prática Clínica

A utilização de um desenho pragmático, análise por intenção de tratamento e desfechos clinicamente relevantes foram vantagens evidentes no estudo BALANCE. Duas limitações do estudo são a ausência de um grupo placebo e a ausência de cegamento, características de ensaios clínicos controlados e menos pragmáticos.

A principal mensagem do estudo é que, em pacientes com TAB tipo I, estratégias vantajosas são o uso da monoterapia com lítio e da combinação de lítio com divalproato, em relação à monoterapia com divalprotato. Como este estudo não mostrou superioridade óbvia de um tratamento combinado em relação à monoterapia, parece uma opção clinicamente interessante iniciar tratamento apenas com lítio (menor custo e menos efeitos colaterais) e associação com divalproato como opção naqueles pacientes que apresentarem novos episódios de humor, o que o estudo demonstrou ser bastante comum (50-60%) ao longo de dois anos. Em suma, mesmo considerando alguns efeitos colaterais do lítio como potencial desenvolvimento de hipotiroidismo e insuficiência renal, seu uso na profilaxia de novos episódios em bipolares do tipo I permanece recomendado.  

 

Bibliografia

1. Geddes JR et al. for the BALANCE Investigators and Collaborators. Lithium plus valproate combination therapy versus monotherapy for relapse prevention in bipolar I disorder (BALANCE): A randomised open-label trial. Lancet 2010; 375(9712):385-395.

 

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