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Nefropatia isquêmica

Autores:

Franklin C. Barcellos

Médico nefrologista. Professor de Clínica Médica: Nefrologia do Curso de Medicina
da UCPel. Mestre em Epidemiologia pela UFPel.

Maristela Böhlke

Médica nefrologista. Professora adjunta de Clínica Médica: Nefrologia da UCPel. Doutora
em Nefrologia pela UNIFESP.

Última revisão: 16/06/2014

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Versão original publicada na obra Fochesatto Filho L, Barros E. Medicina Interna na Prática Clínica. Porto Alegre: Artmed; 2013.

 

Caso Clínico

Um paciente do sexo masculino, 72 anos, branco, apresentou diagnóstico de hipertensão arterial há 15 anos, a qual se tornou resistente nos últimos dois anos.

Ele relatou história de cardiopatia isquêmica diagnosticada há cinco anos. Também apresentou, há um ano, episódio de edema agudo de pulmão de instalação súbita. O ecocardiograma evidenciou disfunção diastólica e função sistólica preservada. O paciente era ex-tabagista, tendo interrompido o hábito há dois anos. Ele consumiu 20 cigarros ao dia durante 40 anos. Há seis meses estava sentindo dor na panturrilha esquerda ao deambular que melhorava com repouso.

Ao realizar exame físico, foram verificados pressão arterial de 170/80 mmHg, frequência cardíaca de 68 bpm, aparelho cardiovascular: ritmo cardíaco regular, 2 tempos, sem sopros sistólicos; aparelho respiratório: sibilos esparsos e murmúrio vesicular diminuído; índice de massa corporal (IMC) de 23 kg/m2, carótidas sem sopros, pulsos pediosos e tibiais posteriores de difícil palpação à direita e não palpáveis à esquerda.

Os exames complementares realizados e seus respectivos resultados foram os seguintes: creatinina plasmática de 1,5 mg/dL (DCE estimado por Cockroft-Gault de 52 mL/min/1,73 m2), urina tipo I com proteína positiva, relação proteinúria/creatininúria de 0,4. A ultrassonografia renal evidenciou rins esquerdo e direito com volumes de 125,4 e 118,6 mL, respectivamente, e ausência de resíduo pós-miccional, volume prostático de 25 g. A partir da ultrassonografia Doppler de artérias renais, foram observados picos de velocidade sistólica à direita de 712 cm/s e à esquerda de 371,9 cm/s.

 

Definição

Não há uma definição precisa para a nefropatia isquêmica (NI). Geralmente, é classificado como portador de NI o paciente que apresenta alteração da função renal associada à doença oclusiva das artérias renais principais, que compromete toda a massarenal, de forma bilateral ou em rim único.

No entanto, apesar do uso difundido do termo “nefropatia isquêmica”, a deterioração da função renal não necessariamente reflete verdadeira isquemia. Considerando-se que a função primária do rim é a filtração, o órgão recebe um excedente de fluxo sanguíneo. Portanto, alguns autores preferem o termo “doença renovascular azotêmica.”

 

Patogênese

As lesões obstrutivas da artéria renal podem ser ocasionadas por aterosclerose (90% dos casos), doença fibromuscular ou outras causas raras. Estudos hemodinâmicos têm observado que alterações no gradiente de pressão e no fluxo sanguíneo ocorrem somente em pacientes com estenoses que ocluem mais de 60% da luz do vaso, o que é considerado estenose crítica da artéria renal.

Não se sabe precisamente sobre o mecanismo pelo qual a alteração obstrutiva arterial provoca lesão tecidual renal.

 

Deve-se ressaltar que a doença fibromuscular da artéria renal não causa, de forma frequente, lesão renal, apesar de produzir efeitos hemodinâmicos suficientemente graves para ativar os mecanismos pressores sistêmicos. Além disso, a gravidade da estenose da artéria renal (EAR) aterosclerótica não está correlacionada com a função renal e não é um preditor de progressão da diminuição da filtração ou dos resultados de revascularização.

 

Essas observações evidenciam a complexidade da patogênese da NI (Fig. 81.1).

Uma nova técnica de imagem, a ressonância magnética blood oxygen level-dependent (BOLD-MR), possibilita medir a concentração de deoxi-hemoglobina tecidual e proporciona uma avaliação da oxigenação local in vivo. Estudos avaliaram, por meio de BOLD-MR, rins afetados por estenose arterial aterosclerótica unilateral em indivíduos com filtração glomerular de cerca de 65 mL/min/1,73m2 e oxigenação cortical e medular preservadas, apesar de haver redução no tamanho e no fluxo sanguíneo renal (Fig. 81.2). Além disso, a saturação venosa de oxigênio estava aumentada, o que parece indicar uma redução no consumo de oxigênio no rim submetido à estenose arterial. Portanto, pelo menos durante os estágios iniciais da doença vascular renal, a oxigenação tecidual renal está preservada.

 

 

Figura 81.1

Fisiopatologia da nefropatia isquêmica – a hipoperfusão renal e a aterosclerose sistêmica agem em conjunto, provocando ativação de citocinas pró-inflamatórias e estresse oxidativo, causando rarefação microvascular, infiltrado inflamatório, fibrose tubulointersticial e glomeruloesclerose (achados histológicos da nefropatia isquêmica), que causam a proteinúria e a redução da filtração glomerular. A verdadeira isquemia provavelmente ocorre em estágios avançados da doença. Mecanismos protetores (com linhas pontilhadas), como redução do shunt, circulação colateral e redução do transporte tubular, parecem evitar a ocorrência de hipoxia renal nos estágios iniciais da NI. A lesão renal da NI em geral ocorre concomitantemente à nefroesclerose hipertensiva e à doença ateroembólica, que auxiliam na redução da filtração glomerular.

TFG, taxa de filtração glomerular.

 

 

Figura 81.2

Técnica de BOLD-RM aplicada a rins humanos pós-estenóticos (A), contralateral (B) e de paciente com hipertensão essencial (C). Os locais com percentual mais elevado de deoxi-hemoglobina (R2*) aparecem no exame em azul (---), e os mais oxigenados, em vermelho (-). Apesar da redução de volume, os valores de R2* na cortical do rim pós-estenótico não são diferentes dos demais.

Fonte: Reproduzida de Texto.1

 

Epidemiologia

A NI é uma doença que tipicamente ocorre em pacientes com múltiplos fatores de risco cardiovascular (p. ex., tabagismo, hipertensão, dislipidemia e diabetes), idade avançada e doença aterosclerótica em outros locais arteriais.

Embora a prevalência de EAR aterosclerótica seja bastante elevada, em especial entre pacientes portadores de doença cardiovascular (Tab. 81.1), tem sido relatado que em menos de 10 a 15% dos casos de EAR há desenvolvimento de hipertensão resistente ou perda progressiva da função renal.

Uma revisão sistemática que avaliou prevalência de EAR em grupos de risco observa que o achado incidental de estenose com oclusão de mais de 50% do lúmen arterial está associado à hipertensão ou ao déficit de filtração glomerular em 66% e 28% dos casos, respectivamente.

 

Sinais e Sintomas

Os sinais e os sintomas apresentados por pacientes com NI são: hipertensão resistente, dor lombar, hipertensão e perda de função renal em indivíduos com mais de 50 anos, proteinúria e perda de função renal e redução do tamanho renal.

 

Aspectos clínicos

Os principais achados clínicos que sugerem o diagnóstico de EAR incluem o desenvolvimento de hipertensão em estágio 2 após os 50 anos de idade, hipertensão associada a déficit de função renal, edema agudo de pulmão de instalação súbita e recorrente (mais frequente na estenose bilateral) e hipertensão resistente. O estudo DRASTIC reforça também o valor preditivo de variáveis clínicas, como idade, doença vascular sintomática, colesterol elevado e sopro abdominal, para a identificação de lesão aterosclerótica que comprometa mais de 50% da luz da artéria renal.

 

 

Quando um paciente com essas características apresenta déficit de função renal, a hipótese de NI deve ser considerada. A NI pode ocorrer concomitantemente à proteinúria, em geral de menos de 1 g/24 h, mas que, de forma eventual, atinge nível nefrótico.

 

Diagnóstico

Laboratorial

Em pacientes com NI, é necessário realizar avaliação da função renal por meio de creatinina sérica, taxa de filtração renal estimada e exame comum de urina, bem como determinação de colesterol total e frações, potássio, bicarbonato e glicemia.

 

Histológico

Embora a biópsia renal não seja elemento constituinte da investigação de NI, a análise histológica do rim pode evidenciar glomeruloesclerose segmentar e focal (GESF), fibrose e infiltrado inflamatório intersticial. Sugere-se que cerca de um terço dos casos de GESF em indivíduos com mais de 55 anos sejam causados por EAR.

 

Imagem

Mesmo havendo suspeita clínica de EAR, a investigação diagnóstica por meio de técnicas invasivas deve ser utilizada somente para candidatos à revascularização. Se a pressão arterial e a função renal mantiverem-se controladas e estáveis com tratamento clínico, em geral não é necessária ampla investigação diagnóstica de EAR (Fig. 81.3).

 

Embora tenham sido muito utilizados no passado, dosagem de renina periférica ou na veia renal e cintilografia têm apresentado baixos índices de sensibilidade e especificidade e não são exames rotineiramente recomendados para rastreamento de EAR.

 

Entre os exames de imagem atualmente disponíveis (Tab. 81.2), nenhum preenche todos os critérios que seriam esperados de um exame ideal para avaliar EAR. Este deveria confirmar a existência e a localização da lesão, avaliar a gravidade, a acessibilidade, o estado funcional do rim, em que medida a lesão arterial é responsável pelas manifestações clínicas e a probabilidade da correção das lesões para reversão do processo.

 

 

Figura 81.3

Algoritmo para investigação e tratamento de pacientes com doença renovascular.

Fonte: Adaptada de Murphy e colaboradores.2

 

 

Tratamento

O tratamento de pacientes com NI pode ser medicamentoso e/ou feito por meio de revascularização. A revascularização pode ser cirúrgica ou por angioplastia transluminal percutânea, com ou sem implante de stent endovascular.

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Revascularização

Até o momento, nenhum ensaio clínico pôde estabelecer vantagens para a revascularização quando comparada ao tratamento clínico em relação à sobrevida, ao controle da pressão arterial, à taxa de eventos cardiovasculares ou à taxa de declínio da filtração glomerular.

Dois ensaios clínicos publicados recentemente, o STAR e o ASTRAL, comparam a ocorrência de desfechos renais, cardiovasculares, controle da pressão arterial e mortalidade entre pacientes portadores de EAR aterosclerótica que realizaram tratamento clínico ou que foram submetidos à revascularização por angioplastia. Nenhum deles conseguiu estabelecer diferença nos desfechos entre os dois grupos, e, em ambos, houve uma taxa elevada de complicações graves associadas à angioplastia, inclusive mortes.

Esses resultados favorecem a escolha de uma abordagem conservadora para a maioria dos pacientes.

O maior ensaio clínico delineado, até o momento, para comparar sobrevida livre de eventos cardiovasculares ou renais entre pacientes com EAR submetidos à revascularização ou tratamento clínico, o CORAL, ainda está em fase de recrutamento e pretende randomizar mais de 1.000 pacientes.

Estudos prévios não randomizados observaram que a média da taxa de filtração glomerular não se modifica após a revascularização. No entanto, em termos de desfechos individuais, a filtração glomerular aumenta em 25 a 30% dos casos, diminui em 20 a 25% e, no restante dos casos, não ocorre modificação significativa após a revascularização da artéria renal.

Portanto, é possível que subgrupos específicos possam utilizar a revascularização. A questão central que se impõe é como selecionar esses indivíduos. A tendência atual é considerar candidatos à revascularização pacientes com hipertensão resistente a drogas e/ou com episódios de insuficiência cardíaca congestiva e/ ou insuficiência renal progressiva, embora os resultados dos estudos, nesse último grupo de pacientes, sejam bastante heterogêneos.

Pacientes com doença renal crônica (DRC) avançada, com creatinina plasmática de mais de 3,0 mg/dL e/ou comprimento bipolar do rim igual ou menor que 8 cm provavelmente não possam realizar revascularização, tendo em vista a gravidade da doença parenquimatosa renal.

Quanto à modalidade de revascularização, a angioplastia e a reconstrução cirúrgica têm apresentado resultados similares. Como a intervenção cirúrgica está associada a um maior número de complicações graves, tem-se escolhido a angioplastia como procedimento. O uso do stent não parece trazer vantagens em termos de controle da pressão arterial ou de preservação da taxa de filtração glomerular, embora reduza significativamente a taxa de reestenose.

 

Tratamento clínico

Os pacientes que apresentam controle pressórico adequado com o uso de medicamento santi-hipertensivos, com função renal estável e sem episódios de insuficiência cardíaca congestiva devem continuar realizando tratamento clínico.

Embora se saiba que, em pacientes portadores de EAR bilateral, o uso de inibidores de enzima conversora da angiotensina (IECAs) ou bloqueadores do receptor da angiotensina (BRAs) possa causar insuficiência renal funcional, esses casos, na verdade, são bastante incomuns, ocasionando a interrupção da droga em somente 2 a 6% dos pacientes.

Não há evidências claras de que os medicamentos que agem no sistema renina-angiotensina reduzam a progressão da doença aterosclerótica renal, mas comprovadamente diminuem a taxa de mortalidade de pacientes com alto risco cardiovascular. Estudos de coorte relatam que IECAs e BRAs estão associados à redução da mortalidade também de pacientes portadores de EAR.

Portanto, pacientes com EAR, mesmo bilateral, devem ser tratados com medicamentos que agem no sistema renina-angiotensina, pois os benefícios são claramente superiores aos riscos.

No entanto, os níveis de creatinina e potássio plasmáticos devem ser reavaliados uma semana após a administração dessa classe de medicamentos em pacientes com suspeita ou diagnóstico de EAR, em especial se houver déficit prévio de função renal. Salienta-se que um aumento da creatinina plasmática de até 30% do valor basal é considerado uma resposta hemodinâmica fisiológica e não implica em suspensão das drogas.

O tratamento clínico de pacientes com NI também deve incluir estatinas. A utilização de estatinas reduz o risco de progressão da EAR aterosclerótica e da lesão tecidual renal, com diminuição da fibrose intersticial e controle da aterosclerose sistêmica. São necessários a interrupção do tabagismo, o uso de aspirina e o controle da glicemia em pacientes diabéticos, ressaltando que a maioria dos eventos adversos em pacientes com EAR aterosclerótica são causados por complicações vasculares não renais, incluindo acidente vascular cerebral, eventos coronarianos e doença vascular periférica.

 

Terapias experimentais

Considerando-se a complexidade da fisiopatologia da NI, que envolve aumento do estresse oxidativo e da expressão de mediadores pró-inflamatórios e fibrogênicos, os antioxidantes são uma possibilidade terapêutica racional. O uso de suplementação com vitaminas E e C apresentou resultados promissores em modelos animais, mas é inefetivo quando testado em ensaios clínicos. Atualmente, medicamentos antioxidantes moduladores da inflamação estão sendo submetidos a testes clínicos. Essas drogas ativam o fator nuclear Nrf2, que induz a transcrição de genes que reduzem o estresse oxidativo e suprimem os mediadores inflamatórios. Um medicamento pertencente a essa categoria, avaliado em pacientes portadores de DRC e diabetes, aumentou a taxa de filtração glomerular em 10 mL/min/1,73 m2 após um período de 24 semanas, quando comparado ao placebo.

 

Prognóstico

O risco decorrente da EAR está associado ao declínio da função renal e à aceleração da doença cardiovascular. Pacientes portadores de EAR aterosclerótica apresentam uma mortalidade de cerca de 16% ao ano, em grande parte devido à doença cardiovascular.

Em uma análise retrospectiva do banco de dados do Medicare norte-americano, que incluiu pacientes com 67 anos de idade ou mais, relatou-se que a probabilidade de morte ou da ocorrência de um evento cardiovascular agudo, entre pacientes com EAR, foi muito maior do que a probabilidade de necessitar de terapia renal substitutiva. Em outro grande estudo de coorte, de base populacional, que avaliou 3.570 pacientes com EAR, a incidência de eventos cardiovasculares em pacientes que não utilizam IECA ou BRA foi de 13 por 100 pacientes/ano, e a incidência de necessidade de diálise foi de 0,7 por 100 pacientes/ano.

O aumento do risco cardiovascular associado à EAR aterosclerótica parece estar relacionado à aterosclerose concomitante em outros leitos vasculares, à ativação do sistema renina-angiotensina e sistema nervoso simpático e à doença renal crônica.

O estudo DRASTIC observou que em pacientes portadores de EAR de mais de 50%, submetidos a tratamento clínico incluindo estatinas, houve progressão da lesão aterosclerótica da artéria renal em 20% dos casos, regressão em 16% e oclusão da artéria em 9%, quando em acompanhamento durante o período de um ano. O risco de atrofia renal, em geral definida como redução de 1 cm ou mais do comprimento bipolar do rim, parece depender do grau de obstrução, chegando a 21%, em dois anos, para obstruções de mais de 60% do lúmen arterial.

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Caso Clínico Comentado

Para pacientes com EAR aterosclerótica, diagnóstico presuntivo do caso em questão, é indicada a realização de terapia clínica intensiva, com controle rigoroso da pressão arterial por esquema que inclui bloqueador do sistema renina-angiotensina. Os valores da creatinina e do potássio plasmáticos devem ser monitorados uma semana após a administração da droga. Recomenda-se também a utilização de um antiagregante plaquetário e de uma estatina. O papel da revascularização no tratamento de pacientes com EAR e NI é questionado, devendo esse procedimento ser realizado somente em casos de falha da terapia clínica. Na situação do caso clínico, não é indicada a avaliação das artérias renais por exames invasivos. No entanto, se durante o desenvolvimento do quadro desse paciente houvesse edema agudo recorrente, queda progressiva da filtração glomerular ou hipertensão refratária ao tratamento medicamentoso, a arteriografia visando à angioplastia poderia ser reconsiderada. Deve-se atentar para a ocorrência de cardiopatia isquêmica e vasculopatia periférica, considerando que a probabilidade de o paciente apresentar eventos adversos relacionados a esses locais é maior do que a chance de progressão para DRC terminal.

 

Referências

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2.Murphy TP, Cooper CJ, Dworkin LD, Henrich WL, Rundback JH, Matsumoto AH, et al. The Cardiovascular Outcomes with Renal Athero-sclerotic Lesions (CORAL) study: rationale and methods. J Vasc Interv Radiol. 2005;16(10):1295-300.

 

Leituras Recomendadas

ASTRAL Investigators; Wheatley K, Ives N, Gray R, Kalra PA, Moss JG, et al. Revascularization versus Medical Therapy for Renal-Artery Stenosis. N Engl J Med. 2009;361(20):1953-62.

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Bax L, Woittiez AJ, Kouwenberg HJ, Mali WP, Buskens E, Beek FJ, et al. Stent placement in patients with atherosclerotic renal artery stenosis and impaired renal function: a randomized trial. Ann Intern Med.2009;150(12):840-8, W150-1.

Dworkin LD, Cooper CJ. Clinical practice. Renal-artery stenosis. N Engl J Med. 2009;361(20):1972-8.

Gloviczki ML, Glockner JF, Lerman LO, McKusick MA, Misra S, Grande JP, et al. Preserved oxygenation despite reduced blood flow in poststenotic kidneys in human atherosclerotic renal artery stenosis. Hypertension.2010;55(4):961-6.

Lerman LO, Textor SC, Grande JP. Mechanisms of tissue injury in renal artery stenosis: ischemia and beyond. Prog Cardiovasc Dis.2009;52(3):196-203.

Levin A, Linas S, Luft FC, Chapman AB, Textor S; ASN HTN Advisory Group. Controversies in renal artery stenosis: a review by the American Society of Nephrology Advisory Group on Hypertension. Am J Nephrol.2007;27(2):212-20.

Textor SC. Renovascular hypertension and ischemic nephropathy. In: Brenner BM editor. Brenner and Rector’s: the kidney. Philadelphia: Saunders; 2008 p. 1528–66.

Textor SC, Lerman L. Renovascular Hypertension and ischemic nephropathy. Am J Hypertens. 2010;23(11):1159-69.

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