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Tratamento farmacológico da síndrome da dependência de cocaína - crack

Autores:

Alessandra diehl

Graduação em Medicina e Residência Médica em Psiquiatria pela Universidade Federal de Pelotas (UFPEL). Formação em Pesquisa Clínica pela Invitare Pesquisa Clínica Auditoria e Consultoria/Sociedade Brasileira de Profissionais
em Pesquisa Clínica. Especialista em Dependência Química pela Universidade
Federal de São Paulo (UNIFESP)/Unidade de Pesquisa em Álcool e Drogas (UNIAD). Mestre em Ciências pelo Departamento de Psiquiatria da UNIFESP. Doutoranda do Departamento de Psiquiatria da UNIFESP.

Ronaldo Laranjeira

Graduação em Medicina e Residência Médica em Psiquiatria pela Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Ph.D. em Psiquiatria pela Universidade de Londres. Livre-docente e Professor Titular do Departamento de Psiquiatria da UNIFESP. Atual Vice-coordenador do Departamento de Dependência
Química da Associação Brasileira de Psiquiatria (ABP). Coordenador do Blog da Dependência Química (www.uniad.org.br/bloguniad).

Última revisão: 11/02/2015

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        A dependência de cocaína é reconhecida como um sério problema de saúde pública em muitos países do mundo. Essa doença está associada a vários riscos, desde infecção pelo vírus HIV, hepatite B e C, crime e violência até outros problemas médicos, financeiros e psicossociais diversos. Acredita-se que existam 16 milhões de usuários de cocaína no mundo, ou 0,4% da população mundial, entre 15 e 64 anos de idade.1,2

         No Brasil, dados do II Levantamento Domiciliar sobre o Uso de Drogas Psicotrópicas, conduzido pelo CEBRID nas 108 maiores cidades do país em 2005, revelam que o uso na vida de cocaína está bem abaixo de Estados Unidos (14,2%), Reino Unido (6,8%), Chile (5,3%), Espanha (4,9%) e Holanda (3,6%). No entanto, observa-se que o uso na vida de cocaína no Brasil aumentou de 2,3% em 2001 para 2,9% em 2005. A prevalência do uso de crack (cocaína na forma fumada) na vida é de 0,7%, e seu uso pesado fica em torno de 0,2%.3,4

        Embora os números de uso de crack pareçam pequenos, foi a droga ilícita cuja demanda por tratamento mais aumentou nos últimos anos no Brasil, sendo a dependência de crack a causa mais prevalente de internação por uso de cocaína no país.5

       Estima-se o custo social da dependência de cocaína nos Estados Unidos em 45 bilhões de dólares. Assim, o desenvolvimento de intervenções farmacológicas, mesmo que com modesta eficácia, implicaria grandes benefícios para a economia em termos de saúde. Por exemplo, se uma medicação for capaz de reduzir 10% do uso de cocaína na população americana, cerca de 750 milhões de dólares poderiam ser poupados em gastos com saúde.1

      Devido à complexidade da dependência de cocaína, vários agentes farmacológicos têm sido intensamente investigados a fim de melhorar as respostas ao tratamento, sobretudo pela diminuição da fissura e da obtenção da abstinência, possibilitando assim maior envolvimento dos pacientes no programa terapêutico proposto, uma vez que essa patologia é associada a baixa resposta terapêutica e muitas recaídas.1,6-9

      No entanto, ainda não existe uma terapia farmacológica específica, com eficácia estabelecida e aprovada pelas autoridades regulatórias, para o tratamento da dependência de cocaína, apesar de mais de 60 medicações já terem sido investigadas com essa finalidade. A identificação de vários mecanismos neuronais envolvidos na síndrome de dependência dessa droga tem estimulado o desenvolvimento de algumas possibilidades de intervenções farmacológicas.10,11

 

O papel dos neurotransmissores na busca de estratégias farmacológicas para a dependência de cocaína

       Sabe-se que o uso de cocaína causa um aumento inicial na neurotransmissão de dopamina e serotonina, os grandes responsáveis pelos efeitos prazerosos e reforçadores da droga. A desregulação desses neurotransmissores durante a síndrome de abstinência desempenha um importante papel no desenvolvimento da fissura ou craving.1,7,8

       A palavra em inglês craving (traduzida de forma coloquial na língua portuguesa como fissura) é frequentemente definida como o desejo intenso, e quase incontrolável, de usar a substância, sendo descrita como um cor­ relato cognitivo e, ainda, subjetivo de síndrome de abstinência e de respostas condicionadas. Além disso, tem sido correlacionada a antecipação de efeitos reforçadores da substância, preocupação em usar, desejo irresistível de usar, intenção de usar, expectativas de consequências do uso e estado de excitação similar ao da ansiedade e depressão.6,12

       O craving pode ser particularmente útil para medir desfechos de medicações e recaídas. Porém, ainda não está claro se atua como um preditor de resposta ao tratamento ou se ele é um simples epifenômeno secundário à diminuição da gravidade da doença observada antes do tratamento. Já a recaída parece não estar necessariamente sob o controle dos processos automáticos fora da consciência.13

       O envolvimento da neurotrasmissão da dopamina no sistema de recompensa cerebral da cocaína incentivou a realização de vários ensaios clínicos, nas últimas décadas, com agonistas e antagonistas dopaminérgicos.1,7-9

       Outras intervenções farmacológicas que afetam a neurotransmissão glutamatérgica têm se apresentado como potenciais candidatos a investigações, devido ao envolvimento do glutamato em regiões cerebrais de recompensa e à evidência de desregulação glutamatérgica induzida pelo uso de cocaína.14 Dados recentes sugerem o transportador de cistina-glutamato como um alvo para medicamentos que possam evitar a recaída de cocaína.15

       O GABA é o principal neurotransmissor inibitório do cérebro e vem ­sendo analisado como um alvo em potencial no tratamento para dependência de cocaína. Estudos pré-clínicos demonstraram que neurônios GABAérgicos modulam o sistema dopaminérgico e os efeitos recompensadores da cocaína. Além disso, a exposição crônica à cocaína pode afetar o funcionamento do sistema GABA, e indivíduos dependentes dessa droga podem apresentar aumento de receptores GABA A. Essas mudanças nas respostas do GABA podem estar associadas à diminuição dos níveis de GABA no cérebro em adictos de cocaína. Ambos os receptores, GABA A e GABA B, são também possíveis alvos para o tratamento medicamentoso da dependência.1

 

Anticonvulsivantes

        Os anticonvulsivantes apresentam vantagens em relação a outras intervenções farmacológicas no tratamento das dependências químicas em decorrência da ausência de potencial de abuso e são indicados no manejo de comorbidades psiquiátricas, especialmente dos transtornos do humor e da ação antikindling (kindling é o processo de sensibilização do sistema nervoso central [SNC], a partir de estímulos subliminares intermitentes do componente anestésico da cocaína, que se correlaciona ao aparecimento de convulsões em usuários da substância e, acredita-se, também ao envolvimento de sintomas paranoides e da fissura).16 Alguns autores apoiam o uso da carbamazepina, do valproato de sódio, da lamotrigina e da gabapentina como opções terapêuticas no tratamento da abstinência de cocaína.17

         Minozzi e colaboradores,18 em recente revisão sistemática sobre a eficácia dos anticonvulsivantes no tratamento da dependência de cocaína, incluíram 15 estudos (1.066 participantes) que avaliavam os seguintes anticonvulsivantes: carbamazepina, gabapentina, lamotrigina, fenitoína, tiagabina, topiramato e valproato de sódio. Nenhuma diferença significativa foi encontrada entre as medidas de eficácia para quaisquer dos anticonvulsivantes quando comparados ao placebo.18

         O placebo foi superior à gabapentina com relação a redução no número de abandono em dois estudos com esse medicamento (n=81; RR=3,56 IC95% 1,07-11,82), sendo superior à fenitoína quanto aos efeitos colaterais em dois outros estudos (n=56; RR 2,12; IC95% 1,08-4,17). Os autores concluem que ainda não há evidência científica que justifique o uso de anticonvulsivantes na dependência de cocaína. É necessário, no entanto, considerar o pequeno número de ensaios clínicos avaliando essas substâncias.18

 

Carbamazepina

          A carbamazepina (Tegretol®) é uma droga amplamente utilizada no tratamento de alguns problemas neurológicos e psiquiátricos e também tem sido utilizada para dependência de cocaína. Estudos com esse medicamento apresentam altas taxas de abandono e muitos efeitos adversos, sendo que a medicação não demonstra muita eficácia na redução da dependência de cocaína.9

         A apresentação para adultos é sobretudo em comprimidos de 200 ou 400 mg. Os principais efeitos colaterais são tonturas, sonolência, mal-estar gástrico, náuseas, ataxia, diplopia, leucopenia, alteração da função hepática e rash cutâneo. Recomenda-se a dosagem sérica da medicação e controle de função hepática.19

 

Topiramato

         O topiramato (Topamax®) vem sendo avaliado no tratamento da dependência de cocaína em virtude do envolvimento dos sistemas GABAérgicos e glutamatérgicos na modulação do sistema de recompensa cerebral, exercendo sua ação anticraving ao promover aumento da neurotransmissão GABAérgica e inibição da atividade dos receptores ácido a-amino-3-hidroxi-5-metilisoxalone-4-propiônico(AMPA)/kainato.1,8

         Zulino e colaboradores avaliaram o topiramato (TPM) no tratamento da abstinência de opioides. O TPM inibiria os receptores AMPA, que exercem um importante papel na ativação da síndrome de abstinência, por meio da liberação de glutamato no locus ceruleus.20

          Kampman e colaboradores, em um ensaio clínico-piloto, duplo-cego, placebo-controlado, avaliaram 40 dependentes de cocaína, durante 13 semanas de tratamento com TPM 200 mg/dia, e observaram que, a partir da terceira semana de tratamento escalonado, os pacientes do grupo de intervenção se mantiveram mais abstinentes do que o grupo-placebo.21

          Bobes e colaboradores, em um estudo observacional, prospectivo, multicêntrico, de 6 meses de duração, avaliaram usuários de heroína, álcool e cocaína em programas de reabilitação. Foi observado que o TPM pode, na prática clínica, ser bem tolerado e eficaz contra o uso de drogas e apresentou melhores desfechos quando comparado a ensaios clínicos anteriores realizados com a mesma medicação. Nesse estudo, houve uma redução de 94,1% (n=64) de exames de urina positivos no início do tratamento para 39,6% (n=19) ao final de 6 meses, com apenas 28% de relatos de efeitos colaterais não graves e 33,3% de recaídas.22

           Um ensaio clínico aberto, conduzido em São Paulo, também avaliou a eficácia e a tolerabilidade do TPM no tratamento ambulatorial em 28 usuários de cocaína inalada, apontando uma redução estatisticamente significativa na intensidade do craving em 25% da amostra.23

           Os efeitos colaterais citados com mais frequência com o uso do TPM são sonolência, parestesia e dificuldade de concentração. Alguns autores sugerem que, nesses casos, o escalonamento da dose de forma mais lenta pode minimizar as queixas.21,22

 

Gabapentina e lamotrigina

           A gabapentina (Neurontin®, Laboratório Pfizer) é um anticonvulsivante de terceira geração que apresenta propriedades GABAérgicas e glutamatérgicas. Acredita-se que essa medicação possa reduzir o uso de cocaína a partir do restabelecimento da via inibitória GABA érgica com projeções em neurônios dopaminérgicos do nucleus acumbens.24 É apresentada na forma de cápsulas de 300 e 400 mg ou comprimidos de 600 mg. A dose média diária é de 900 a 1.800 mg/dia, sendo que a inicial em geral é de 300 mg/dia, com doses posteriores de 300 mg após o quarto dia. A gabapentina apresenta baixo risco de interação medicamentosa, sendo seus efeitos colaterais mais comuns ataxia, sedação, fadiga e tontura.19

            Raby e colaboradores avaliaram nove pacientes que preenchiam critérios para síndrome de dependência de cocaína segundo o Manual diagnóstico e estatístico de transtornos mentais (DSM-IV), provenientes de uma clínica psiquiátrica comunitária, durante 24 semanas de estudo aberto em uso de gabapentina (800-2.400 mg/dia). A média do número de amostras de urina positiva diminuiu de 53,11±13,23 para 35,22±14,84 (t=3,58; n=9, p<0,1). O número de semanas de abstinência de cocaína aumentou de 2,1±1,5 para 8,0±5,5 (t=3,21; n=9, p<0,1). Apesar do número reduzido de sujeitos incluídos e de não se tratar de um ensaio controlado, os autores sugerem que esse medicamento possa ser uma medicação eficaz no tratamento da dependência de cocaína.24

             A gabapentina na dose de 1.800 mg/dia também foi avaliada, em outro estudo, junto com a lamotrigina 150 mg/dia e a reserpina 0,5 mg/dia. Esse estudo, realizado por Berger e colaboradores, avaliou essas medicações em um grupo de 60 pacientes com diagnóstico de dependência de cocaína, segundo o DSM-IV, durante 10 semanas de tratamento em regime ambulatorial. Cinquenta pacientes concluíram o estudo, mas foi possível observar melhoras nas avaliações dos três grupos estudados, assim como na tolerabilidade de tais medicações. No entanto, os resultados negativos de exames de urina foram significativamente melhores no grupo que utilizou a reserpina (p<0,05), sem nenhum resultado relevante nos outros dois grupos.25

            A lamotrigina (Lamictal®, laboratório Glaxo SmithKline) é apresentada na forma de comprimidos de 25,50 e 100 mg e atua sobre os canais de sódio sensíveis à diferença de potencial para estabilizar as membranas neuronais, apresentando, assim, ação glutamatérgica e consequentemente neuroprotetora. Os efeitos colaterais mais comuns são ataxia, cefaleia, rash cutâneo, sonolência e tontura.19

 

Valproato de sódio

         Acredita-se que o ácido valproico (Depakote®, laboratório Abbott) atue por meio de mecanismos GABAérgicos, modificando o metabolismo do GABA, inibindo seu catabolismo, aumentando sua liberação, diminuindo seu turnover e aumentando a densidade de receptores GABA B e, assim, também a resposta neurogabaérgica. Aconselha-se uma atenção especial ao uso dessa medicação em relação à função hepática e hematológica.19

          Poucos estudos analisaram o uso dessas medicações para a dependência de cocaína, com resultados ainda modestos para que se sustente sua efetividade. Myrick e colaboradores, em um estudo aberto com 17 pacientes, mostraram uma boa tolerância ao divalproex, indicando-o como uma possível medicação para futuros estudos controlados.26 Já o estudo-piloto de Reid e colaboradores, realizado com 68 usuários de cocaína, não conseguiu sustentar a eficácia da olanzapina, do valproato ou da combinação da coenzima Q10/L-carnitina para o tratamento da dependência dessa droga.27

 

Antidepressivos

          A justificativa para a farmacoterapia com antidepressivos na dependência de cocaína fundamenta-se no aumento dos níveis de monoamina, os quais poderiam aliviar a sintomatologia da abstinência de cocaína, bem como a disforia e fissura, devido à ação geral do antidepressivo.28

          Na literatura, encontramos muitos ensaios clínicos randomizados, pla-cebo-controlados, com antidepressivos, que sofreram avaliação crítica mediante uma revisão sistemática conduzida pelo grupo Cochrane Library.9,29 Nessa revisão, foram incluídos 18 estudos (1.177 participantes), sendo que 14 avaliaram a desipramina, 2, a fluoxetina e apenas 1 avaliou a imipramina, e 1 ensaio clínico avaliando a bupropiona. A amostra de urina positiva para metabólitos de cocaína foi o principal desfecho de eficácia, sem obtenção de resultados significativos, independentemente do tipo de antidepressivo utilizado. Taxas semelhantes de permanência no tratamento foram encontradas para os grupos de desipramina e placebo.9

           Até o momento, não há evidência científica suficiente que sustente o uso de antidepressivos no tratamento da dependência de cocaína. Alguns autores ressaltam, entretanto, que as taxas de abandono nos ensaios clínicos com essa população são muito altas, o que justificaria a associação de uma intervenção psicológica ao plano de tratamento.30

 

Antidepressivos tricíclicos

          Medicamento amplamente avaliado para usuários de cocaína, a desipramina é um antidepressivo tricíclico com propriedades noradrenérgicas que ainda não se encontra disponível no mercado brasileiro.

Em um estudo comparativo com outras medicações, a desipramina apresentou melhor desempenho, indicando apenas uma tendência não significativa à presença de heterogeneidade, revelada pelo teste do quiquadrado (8,6, df=3; p=0,04). Ela (Tofranil®) mostrou-se melhor que o placebo em termos de resposta clínica de acordo com o autorrelato dos pacientes no mesmo estudo.29 No entanto, não foi constatada a redução da dependência de cocaína por meio de antidepressivos, embora esse resultado possa estar geralmente relacionado ao abandono muito precoce desses medicamentos.29

          Os efeitos colaterais mais comuns dos antidepressivos tricíclicos são boca seca, constipação e elevação do peso, considerados muitas vezes um fator limitante de seu uso.19

          Em um estudo mais recente, a desipramina mostrou-se uma medicação eficaz no tratamento de pacientes dependentes de cocaína em vigência de transtorno depressivo associado. McDowell e colaboradores31 avaliaram 111 dependentes de cocaína, que também preenchiam critérios diagnósticos para depressão maior ou distimia, por meio da entrevista clínica estruturada para o DSM-IV (SCID), em ensaio clínico randomizado, placebo-controlado, durante 12 semanas de tratamento com doses de desipramina de até 300 mg/ dia. A melhora do humor foi associada com a diminuição no abuso da droga; porém, não foi observado claramente um efeito direto do medicamento como desfecho nas taxas de redução do uso de cocaína, que se apresentaram muito baixas.31

 

Inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRSs)

           A fluoxetina (Prozac®, Daforim®, Eufor®, Verotina®, Fluxene®) foi avaliada em dois estudos.1 O primeiro deles, realizado por Covi e colaboradores,32 analisou 45 pacientes em estudo duplo-cego, placebo-controlado, durante 12 semanas de observação, utilizando três dosagens diferentes de fluoxetina: 20 mg/dia (n=10), 40 mg/dia (n=11) e 60 mg/dia (n=10) e placebo ativo: difenidramina (n=14). Os resultados negativos em exames de urina para metabólitos de cocaína não favoreceu a droga ativa. O segundo estudo, realizado por Batki e colaboradores,33 avaliou uma amostra de 32 sujeitos que utilizaram fluoxetina 40 mg/dia (n=16) ou placebo (n=16). Os resultados desse último favoreceram o medicamento ativo devido a menores taxas de abandono do tratamento.1

           A paroxetina (Aropax®, Pondera®, Cebrilim®) 20 mg/dia34 e a sertralina (Zoloft®, Serenata®) 100 mg/dia35 foram avaliadas em ensaios clínicos distintos utilizando outros medicamentos de classes diferentes como comparação, sendo que em nenhum dos dois estudos essas medicações foram favorecidas.34,35

Dentre os ISRSs, a fluoxetina, a sertralina e a paroxetina foram as medicações que já receberam alguma avaliação para dependência de cocaína. Os ISRSs são melhor tolerados por seu perfil de efeitos colaterais, sem, contudo, haver uma relação direta com diminuição do uso de cocaína. Alguns possíveis efeitos colaterais são redução do apetite, retardo ejaculatório e diminuição da libido.19

 

Inibidores seletivos da recaptação de noradrenalina (ISRNs)

           A reboxetina (Prolift®) é um antidepressivo capaz de inibir seletivamente a recaptação de noradrenalina, tendo sido avaliada em um ensaio clínico aberto com 26 pacientes dependentes de cocaína, durante 12 semanas de tratamento na dose de 8 mg/dia, por Szerman e colaboradores.36 Ao final, 20 pacientes haviam concluído as avaliações, sendo que 10 permaneceram abstinentes e os outros 10 usaram cocaína em algum momento do estudo. Acredita-se que as tendências sugeridas por esse estudo se intensifiquem em ensaios clínicos maiores, confirmando assim o papel da função noradrenérgica no tratamento de dependência de cocaína. Efeitos aversivos relatados pelos pacientes durante o estudo podem estar relacionados ao uso do medicamento. A reboxetina foi avaliada em apenas um ensaio clínico até o momento, no qual os autores sugerem um possível efeito aversivo e uma consequente diminuição do uso de cocaína. Embora os resultados desse estudo sejam favoráveis, são necessários cautela e estudos controlados com amostras maiores para comprovação de sua eficácia medicamentosa.36

 

Antidepressivos de dupla ação

          Os antidepressivos de “dupla ação” são assim chamados por apresentarem propriedades de bloqueio tanto de serotonina como de norepinefrina e antagonismo específico de receptores 5HT2A. Esses medicamentos têm sido considerados no tratamento de usuários de cocaína, principalmente com comorbidade com depressão.

 

Nefazodona

           Ciraulo e colaboradores37 avaliaram 69 pacientes que preenchiam critérios para dependência de cocaína e que atingiram mais de 12 pontos na Hamilton Depression Scale, em um ensaio clínico duplo-cego, placebo-controlado, avaliando a nefazodona (NFZ) 200 mg/dia e o placebo em 8 semanas de tratamento. Apesar de algumas limitações metodológicas levantadas pelos autores, foi observado nesse estudo que o uso da NFZ reduziu o craving depois de administrada por várias semanas.37

            Um estudo nacional, recentemente publicado por Passos e colaboradores,38 avaliou a NFZ (Serzone®) por meio de um ensaio clínico duplo-cego, placebo-controlado, realizado durante 10 semanas de tratamento com 210 pacientes ambulatoriais dependentes de cocaína inalada. Eles foram distribuídos nos grupos NFZ 300 mg/dia (N) ou placebo (P). Verificou-se que a abstinência por 3 semanas ou mais foi alcançada por 49,5% dos pacientes no grupo (N) e por 45,7% do grupo (P), (p=0,58). Os efeitos adversos foram relatados por 45,8% dos pacientes do grupo (N) contra 29,5% do grupo (P) ( p=0,001).38

             No entanto, os achados desse e de outros estudos com a NFZ não sustentam seu uso como uma intervenção medicamentosa eficaz no tratamento da dependência de cocaína.

 

Bupropiona

            A bupropiona (Wellbutrim®) atua nos sistemas noradrenérgicos e dopaminérgicos, sem qualquer ação sobre o sistema serotonérgico, tendo efeitos também sobre os sistemas de busca de novidade, gratificação ou prazer, em contraste com os IRSs, que possuem efeitos mais notáveis sobre os comportamentos de inibição mediados pela rafe.19

           Margolin,39 em um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego,placebo-controlado, comparou a bupropiona SR (n=74) 300 mg/dia com o placebo (n=75) durante 12 semanas de tratamento, em uma amostra de 149 usuários de cocaína, na qual cerca de 50% dos pacientes preenchiam critérios para transtorno de personalidade antissocial. Não foram encontradas melhoras significativas em qualquer dos grupos estudados, e os pacientes com sintomas depressivos associados apresentaram melhores desfechos, indicando, para futuros estudos, a busca por pacientes-alvo para esse tipo de intervenção.39

           Poling e colaboradores40 avaliaram uma amostra de 106 pacientes dependentes de opioide e abusadores de cocaína que receberam, durante 25 semanas em um programa de manutenção de metadona de 60 a 120 mg/dia, quatro tipos de intervenções diferentes:

1. terapia de manejo contingente + placebo;

2.terapia de manejo contingente + bupropiona 300 mg/dia;

3.voulcher + placebo;

4.voulcher + bupropiona 300 mg/dia.

            Os resultados sugerem que a combinação de terapia de manejo contingente com bupropiona para o tratamento da dependência de cocaína pode melhorar bastante os desfechos apresentados, quando comparado ao uso isolado da bupropiona.40

 

Mirtazapina

            A mirtazapina (Remeron®, laboratório Organon) é um antidepressivo classificado como NaSSA por sua ação serotonérgica e noradrenérgica específica, bem como pelo bloqueio de receptores histamínicos, daí a sedação e o ganho de peso relacionados ao uso dessa medicação. Tais efeitos colaterais podem não ser limitantes se a medicação for indicada para pacientes com perfil sintomatológico de insônia e diminuição de apetite com emagrecimento.

           A mirtazapina (MTZ) na dose única de 60 mg/dia foi avaliada em ensaio clínico aberto, com 31 pacientes em um programa de manutenção com metadona 155 mg/dia de 21 meses, com o objetivo especial de avaliar a redução do uso de benzodiazepínicos nessa população e, como objetivo secundário, reduzir o uso de cocaína em dependentes da droga. A MTZ foi bem tolerada e alguns de seus efeitos adversos, como a sonolência, foram considerados ­para-efeitos desejados ou “bem-vindos” para esse perfil de pacientes, não ocorrendo interações medicamentosas com a droga de abuso. Foi observado que 20 pacientes (80%) obtiveram bons resultados na redução do uso de benzodiazepínicos e 23% dos pacientes conseguiram parar de usar cocaína.41

 

Venlafaxina

           A venlafaxina (Efexor XR® ou Venlift OD®) foi avaliada em usuários de cocaína em um ensaio clínico placebo-controlado, realizado por Ciraulo e colaboradores,39 no qual foi utilizada na dose de 150 mg/dia. A medicação, no entanto, não se mostrou melhor que o placebo na negativação de exames de urina para cocaína.34

          Esse antidepressivo tem a vantagem de iniciar sua ação já na primeira semana de tratamento, sendo que o cuidado maior a ser tomado é em relação ao risco de hipertensão arterial sistêmica (HAS) nas doses acima de 300 mg/ dia. Recomenda-se, para tanto, o controle periódico da pressão arterial nesses pacientes.

 

Agonistas dopaminérgicos

           Os agonistas dopaminérgicos têm sido investigados para o tratamento da dependência de cocaína na tentativa de melhorar os sintomas iniciais de abstinência da substância. No entanto, ainda não há evidência clínica que sustente o uso de antagonistas dopaminérgicos para dependência de cocaína.42

           Na revisão sistemática realizada por Soares e colaboradores42 sobre a eficácia e a aceitabilidade dos agonistas dopaminérgicos para essa dependência, foram incluídos 17 estudos, totalizando 1.224 participantes randomizados. As medicações avaliadas foram a amantadina (Mantidan®), a bromocriptina (Parlodel®, Bagren®) e o pergolide. Os principais desfechos avaliados foram amostras de urina para metabólitos da cocaína, como uma medida de eficácia, e adesão ao tratamento, considerada uma medida de aceitabilidade. Não foi observada qualquer diferença significativa entre as intervenções nas quais os participantes tinham a dependência de cocaína como diagnóstico único, bem como naquelas em que apresentavam um diagnóstico adicional de dependência de opioide ou estavam em tratamento de manutenção com metadona.42 Essa revisão foi atualizada em fevereiro de 2003.

Sofuoglu e Kosten1 relatam que a amantadina (Mantidan®) na dose de 100 mg, 2 ou 3 vezes ao dia, foi mais eficaz que o placebo na redução do uso de cocaína entre os usuários que apresentavam sintomas de abstinência de cocaína mais graves no início do tratamento. Os autores alertam, entretanto, que tal achado necessita ser testado em ensaios clínicos prospectivos.1

         O pergolide (Permax®, Celance®) (0,05-0,2 mg/dia) foi avaliado em um estudo nacional realizado por Focchi e colaboradores com 42 homens, em um ensaio clínico simples, cego, placebo-controlado, durante 4 semanas de seguimento. Nenhuma diferença foi encontrada entre os dois grupos estudados com relação a sintomas depressivos, craving por cocaína, efeitos colaterais, negativação em testes de urina e adesão ao tratamento.43

 

Lítio

          O carbonato de lítio (Carbolitium®) é um regulador do humor, amplamente utilizado na doença afetiva bipolar, que também vem sendo avaliado para dependentes de cocaína. É apresentado na forma de comprimidos de 300 mg ou de 450 mg de liberação prolongada, sendo contraindicado em pacientes com insuficiência renal grave, arritmias cardíacas e insuficiência cardíaca congestiva. É necessário dosagem sérica da medicação e monitoração da função renal de forma periódica.19

           O lítio foi avaliado na dose de 600 mg/dia em um estudo duplo-cego, placebo-controlado, realizado por Gawin e colaboradores,44 com 100 pacientes dependentes de cocaína. Nesse estudo, os autores não utilizaram a intenção de tratar (ITT) para análise dos resultados e não descreveram as taxas de abandono antes do final do protocolo do estudo, apesar de os resultados favorecerem o medicamento ativo. Até o momento, não há evidência científica suficiente que sustente o uso do lítio na dependência de cocaína.29

 

Antipsicóticos

             Amato e colaboradores,45 em uma revisão sistemática sobre a eficácia dos antipsicóticos na dependência de cocaína, avaliaram sete pequenos estudos, incluindo 293 pacientes, sendo os antipsicóticos estudados a risperidona, a olanzapina e o haloperidol. Não houve diferença significativa para qualquer das medidas de eficácia analisadas na comparação dos antipsicóticos com o placebo.45

             A risperidona (Risperdal®) é um antipsicótico atípico, com propriedades de bloqueio de receptores serotonérgicos (5HT2) e receptores dopaminérgicos do tipo D2, em menor grau que o haloperidol, e também bloqueio de D4> D1> D3. Ela tem sido avaliada em alguns ensaios clínicos para tratamento de usuários de cocaína não esquizofrênicos, com o objetivo de reduzir o craving. Estudos de Smelson e colaboradores46 e de Grabowski e colaboradores47 não apresentaram respostas satisfatórias que pudessem corroborar seu uso para esse fim.46,47

             A olanzapina (Zyprexa®) foi avaliada em poucos estudos para usuários de cocaína. Os ensaios clínicos conduzidos por Reid e colaboradores27 e Kampman e colaboradores48 não conseguiram apresentar evidências que sustentassem o uso desse antipsicótico nessa população, sendo que o segundo estudo revelou que seu uso pode até mesmo piorar os desfechos do tratamento dos usuários.27,48

 

Outros agentes gabaérgicos

             Agonistas do ácido g-aminobutírico (GABA) podem atenuar os efeitos comportamentais da cocaína e são uma promessa de farmacoterapia para dependência de cocaína.1 Alguns agentes GABAérgicos, como o baclofen (agonista GABA B), a tiagabina (inibe o transportador GABA tipo I – GAT I) e o vigabatrim (Sabril®), já foram estudados com essa finalidade.

             A eficácia do baclofen (Lioresal® 60 mg/dia) como farmacoterapia para usuários de cocaína foi avaliada em 70 pacientes dependentes de cocaína em um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, placebo-controlado, durante 16 semanas de tratamento. Embora o medicamento tenha sido superior (mas não estatisticamente significativo) ao placebo, sua utilidade permanece indeterminada. O baclofen (utilizado no tratamento da espasticidade muscular) e o vigabatrim têm se mostrado mais eficazes no tratamento de usuários crônicos de cocaína.1,49

             A tiagabina (Gabitril®), utilizada como anticonvulsivante, aparece em dois estudos com resultados promissores. Em um estudo realizado com 45 dependentes de cocaína, em um programa de manutenção de metadona, a tiagabina dose-dependente, utilizada na dose de 12 ou 24 mg/dia, mostrou-se capaz de atenuar o uso de cocaína por meio de exames de urina negativos para a droga ao longo das 10 semanas de estudo. Em outro, com 67 dependentes de cocaína, a tiagabina na dose de 20 mg/dia, quando comparada à sertralina e ao donepezil, apresentou uma tendência a reduzir o uso de cocaína maior do que a observada para os outros grupos estudados (p=0,1).1

 

Antagonistas opioides

             A naltrexona (Revia®) é um antagonista opioide utilizado a princípio na síndrome de dependência do álcool como uma medicação anticraving. Atual­ mente, vem sendo também avaliada para outras indicações terapêuticas, como o jogo patológico e a bulimia nervosa, assim como para usuários de cocaína.1,50,51

            No entanto, os estudos com esse medicamento em usuários de cocaína apresentam resultados contraditórios. Um estudo-piloto utilizando naltrexona 150 mg/dia apresentou redução do consumo de álcool em uma população dependente de cocaína. Já outro estudo de seguimento, em pacientes com dependência dual de álcool e cocaína, não conseguiu reproduzir o mesmo efeito com naltrexona na dose de 50 mg/dia.1,8

Sugerem-se estudos adicionais para determinar se a naltrexona realmente tem valor como agente de prevenção de recaídas em pacientes com uso dual de álcool e cocaína. Como os efeitos desse fármaco na prevenção das recaídas do consumo de álcool são influenciados por um receptor m-opioide polimórfico, futuros estudos clínicos com naltrexona deveriam considerar a genotipagem e estratificar a randomização dos sujeitos de pesquisa para essa variável genética.1,8

 

Antagonistas dos canais de cálcio

               O modafinil (Provigil®, Alertec®, Vigicer®) foi um dos primeiros antagonistas dos canais de cálcio a ser avaliado para síndrome de dependência de cocaína, sendo a princípio aprovado para o tratamento da narcolepsia. Apresenta propriedades estimulantes parecidas, mas não idênticas, às das anfetaminas, porém com menor potencial de abuso.1

               O modafinil foi recentemente examinado como uma possibilidade farmacológica para dependência de cocaína em um ensaio clínico placebo-controlado com 62 pacientes. Na dose única de 400 mg/dia, a medicação obteve bem mais amostras de urina negativa para a cocaína do que o placebo. Entretanto, esses achados promissores ainda necessitam ser replicados em outros estudos para sua comprovação.52

               Já a amilodipina, em um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, placebo-controlado, durante 12 semanas de tratamento ambulatorial, mostrou desfechos bastante negativos, a contar pelo alto índice de abandono do estudo, com apenas 20% da amostra inicial concluindo o ensaio, e pelo fato de não ter sido superior ao placebo na redução do craving ou de qualquer outro desfecho clínico analisado.53

 

Agentes aversivos

Dissulfiram

              O dissulfiram (Antietanol®) é um fármaco utilizado no tratamento do alcoolismo desde 1948, nos Estados Unidos, sendo que alguns ensaios clínicos recentes mostraram alguma promessa de desfecho positivo para seu uso em outras indicações, como a dependência de cocaína e heroína. Uma revisão sistemática conduzida pela The Cochrane Colaboration já está em andamento para avaliar, de forma crítica, os ensaios clínicos com esse medicamento para dependentes de cocaína. Espera-se que, em um futuro próximo, haja evidências suficientes que possam confirmar os achados de estudos isolados.54

             A ação farmacológica do dissulfiram no sistema dopaminérgico e a frequente associação da dependência de álcool com a de cocaína justificaram a realização de estudos com essa medicação em outras adições além do alcoolismo.

             O dissulfiram (DSF) inibe a dopamina ß-hidroxilase, uma enzima que normalmente converte a dopamina em noradrenalina, aumentando a concentração de dopamina e criando um efeito estimulante semelhante ao dos agonistas dopaminérgicos. O uso de cocaína na presença de DSF permite níveis muito altos de dopamina, o que pode induzir ou exacerbar a psicose em alguns pacientes predispostos a transtornos psicóticos. Além disso, o DSF, quando usado junto com a cocaína, bloqueia o metabolismo da cocaína pela inibição da carboxilesterase microssomal e da colinesterase, os caminhos para o metabolismo da cocaína. A combinação de DSF e cocaína resulta em aumento da concentração de cocaína no plasma, de sua meia-vida, das respostas cardiovasculares e da paranoia, ocorrendo também um aumento da ansiedade durante o high da cocaína.55

               Suh e colaboradores,55 em uma revisão sobre o status atual do DSF, descrevem sete estudos relevantes usando essa medicação na população de dependentes de cocaína. Os estudos revelam que o DSF esteve associado a uma importante melhora na adesão ao tratamento, assim como na maior duração da abstinência de álcool e cocaína. Além disso, alguns estudos mostram que os pacientes tratados com DSF reduziram bem mais a quantidade e a frequência do uso de cocaína do que aqueles tratados com placebo.55

               Entre os medicamentos testados até agora, o DSF tem demonstrado o efeito mais consistente na capacidade de reduzir o uso de cocaína.55

               A ocorrência de toxicidade da cocaína também é possível para dependentes de cocaína em uso de DSF. Porém, nos estudos de eficácia desse medicamento, os efeitos adversos foram moderados, e as taxas de efeitos adversos para o grupo-DSF e o grupo-placebo não foram significativamente diferentes. No entanto, ainda precisamos ampliar nossos conhecimentos acerca do real papel do DSF no tratamento da dependência de cocaína.55

 

Anfetaminas

              A chamada terapia de reposição com estimulantes do SNC também tem recebido crescente atenção nos últimos anos, sendo mais utilizada para dependência de heroína e de nicotina. A terapia envolve a substituição da droga de abuso, com frequência ilícita, usada via parenteral, várias vezes ao dia, por uma droga legal e oralmente administrada. A droga substitutiva (medicamento) tem mecanismo de ação e efeitos comportamentais similares aos da droga de abuso, mas com potencial menor de adição, sendo capaz de bloquear a fissura e os sintomas de abstinência, ajudando os pacientes a seguir as orientações médicas e psicológicas.56

             Do mesmo modo que o uso da metadona foi indicado para tratar a dependência de opioide, o uso da anfetamina foi proposto como uma abordagem agonista para o tratamento da dependência de cocaína. A segurança e a possibilidade de abuso de anfetaminas nesses indivíduos são as principais preocupações em relação ao uso desses medicamentos para o tratamento de dependentes de cocaína.56

Uma vasta gama de estimulantes do SNC (metilfenidato, mazindol, modafinil, dexa-anfetamina, etc.) tem sido avaliada em estudos clínicos com pacientes dependentes de cocaína com e sem comorbidade com transtorno de déficit de atenção/hiperatividade (TDAH); porém, os resultados ainda não são conclusivos.56

              Xavier e colaboradores56 conduziram uma revisão sistemática, seguida de metanálise, de todos os ensaios clínicos randomizados, duplos-cegos, placebo-controlados, com estimulantes do SNC que avaliaram a eficácia dessas medicações em dependentes de cocaína. A estratégia de busca utilizada baseou-se nas seguintes bases de dados: PUBMED, Cochrane Library, Iowa Drug Information System (IDIS), listas de referências bibliográficas e contato com o primeiro autor do estudo para obter maiores informações quando necessário (1966 a 2006).

             As principais variáveis de eficácia consideradas foram adesão ao tratamento e uso de cocaína, medido por testes de benzoilecgonina na urina. A revisão incluiu nove estudos com amostra total de 640 pacientes: 11,9% eram mulheres, 65,3% eram dependentes de crack, 46,9% tinham comorbidade com dependência de opioides; 7,6% tinham TDAH; e 35,8% usavam cocaína endovenosa.

            Os principais achados mostram que:

1.não houve diferenças significativas nos desfechos de eficácia entre os estimulantes do SNC e o placebo. Apenas dois estudos com dexa-anfetamina e um com modafinil mostraram diminuição do uso de cocaína, apresentando-se como uma promessa para futuros ensaios clínicos pela tendência observada nessa revisão. A recomendação dos autores é de que se ampliem as investigações com esses dois medicamentos.

2.os efeitos colaterais mais relatados foram alteração do sono e ansiedade. Nenhum estudo relatou abuso da medicação.

3.os autores assinalam que a amostra foi representada por pacientes realmente muito graves e com prognóstico ruim, o que poderia ter limitado a validade externa da metanálise e “escondido” a eficácia dos estimulantes do SNC. Ao viés de inclusão e heterogeneidade dos estudos, soma-se o viés de informação, pois os autores acreditam que resultados negativos podem não ter sido emitidos na publicação.56

 

Bloqueadores adrenérgicos

            A eficácia do propranolol, um bloqueador a-adrenérgico não seletivo, também já foi avaliada em pacientes dependentes de cocaína. No entanto, poucos estudos sugerem que os bloqueadores adrenérgicos possam ser realmente eficazes em subgrupos com maior gravidade de sintomas de abstinência da cocaína.1

             Estudos em humanos examinaram as interações entre os bloqueadores adrenérgicos e a cocaína. Ambos os medicamentos, labetalol e o carvedilol,dose-dependentes, atenuaram a frequência cardíaca e a pressão sanguínea quando da aspiração de cocaína. O carvedilol na dose de 25 mg também reduziu o comportamento e a autoadministração de cocaína, sugerindo que os bloqueadores adrenérgicos podem atenuar os efeitos reforçadores da cocaína, e, portanto, estes poderiam ser eficazes em um subgrupo de pacientes com maior severidade de sintomas de abstinência da cocaína.1

 

Drogas nootrópicas

             Algumas medicações, chamadas de drogas nootrópicas, atuam sobre a atividade integrativa do telencéfalo e, supõe-se, são capazes de melhorar a capacidade de aprendizagem e a memória do paciente. Esses fármacos também foram avaliados para dependência de cocaína com o objetivo de melhorar a função cognitiva e diminuir a incidência de recaídas.

             O piracetam (4,8 g/dia) e o Ginko biloba (120 mg/dia) foram analisados em um ensaio clínico, placebo-controlado, com 44 dependentes de cocaína, durante 10 semanas de tratamento. Os resultados obtidos não indicam qualquer dos dois medicamentos como intervenção promissora no tratamento da dependência de cocaína. Até o momento, não existem evidências suficientes que indiquem os fitoterápicos como eficazes para dependência de cocaína.57

 

Vacinas

            Uma vacina anticocaína (TA-CD) vem sendo desenvolvida para ser usada em humanos. Ela age produzindo anticorpos de cocaína, os quais isolam e sequestram a droga na corrente sanguínea, retardando sua entrada no cérebro.58

            Em ratos, a vacina anticocaína foi capaz de produzir anticorpos e bloquear a autoadministração da droga. Ensaios clínicos iniciais revelaram um aumento consistente e dose-dependente de anticorpos anticocaína com o uso da vacina. Essa elevação mostrou-se eficaz tanto com cinco aplicações, em um período de 3 meses, seguidas de quatro aplicações em baixas doses, quanto com três aplicações na dose 10 vezes mais alta da vacina. No entanto, dentre os pacientes que estavam na faixa de baixas doses, aqueles que receberam uma dose mais alta tiveram significativamente mais urinas negativas para cocaína (95 versus 55% urinas livres de cocaína), durante 12 semanas de seguimento em ensaio clínico ambulatorial.1

           O nível de anticorpos declina com o passar do tempo, e, aproximadamente 4 meses depois da última aplicação da série, é necessária uma nova vacinação para adquirir níveis de anticorpos com adequada eficácia clínica. A farmacoterapia com vacina utiliza anticorpos de anticocaína para sequestrar moléculas de cocaína na circulação periférica. Os complexos de cocaína-anticorpo são muito grandes para cruzar a barreira sanguínea cerebral, mantendo, assim, a cocaína fora do seu sítio de ação no sistema nervoso central. A molécula de cocaína é, por si só, também muito pequena para ser antigênica (p. ex., evocar uma resposta de anticorpo), assim, ela (ou um congênere estável) deve estar acoplado a uma molécula antigênica maior, como a toxina da cólera B.10

            A vacina anticocaína tem sido bem tolerada e não tem apresentado eventos adversos importantes. Seu uso clínico pode ser limitado pelo fato de que são necessárias 6 a 10 semanas iniciais para produzir níveis de anticorpos suficientemente eficazes, como também por sua inabilidade em produzir um volume mínimo de anticorpos em 25 a 30% dos pacientes vacinados. Outra limitação estaria relacionada ao fato de os níveis de anticorpos declinarem com o passar do tempo e, 4 meses depois da última aplicação, seria necessária uma nova série original de vacinação para voltar a adquirir a eficácia clínica adequada.1,11

            O uso dessa vacina para prevenção primária em adolescentes, gestantes usuárias de cocaína ou outros grupos que ainda não se tornaram dependentes é uma questão ética bastante difícil que permanece sem uma resposta.

            Embora a vacina possa produzir níveis extremamente baixos de anticorpos de vida longa, estudos clínicos demonstraram que, 9 meses após a vacinação, os níveis de anticorpos eram indetectáveis. Uma maneira de aumentar esses níveis envolve a produção de uma vacina à base de cólera com cocaína anexada em vez de somente cocaína.

 

Antagonista 5HT3

            O ondansetron (Zofran®) é um inibidor indireto da dopamina no córtex mesolímbico e tem sido avaliado no tratamento da dependência de cocaína por diminuir os efeitos reforçadores dessa droga.59

            Essa medicação foi avaliada por Johnson e colaboradores,59 em um estudo-piloto randomizado, duplo-cego, placebo-controlado, que envolveu 63 pacientes usuários de cocaína durante 10 semanas de tratamento. O ondansetron foi administrado nas doses de 0,25, 1 e 4 mg 2 vezes ao dia. Os resultados favoreceram a dosagem de 4 mg, mostrando mais exames de urina negativos nesse grupo, quando comparado ao placebo (p=0,02), assim como menores taxas de abandono. Os resultados sugerem a possibilidade de uma dose não linear de resposta, com evidência de superioridade de eficácia em 4 mg (2 vezes ao dia).59

 

Highlights

            Agentes GABAérgicos (topiramato, tiagabina, baclofen, vigabatrim) e agentes agonistas de reposição (modafinil, dissulfiram e metilfenidato) parecem ser os mais promissores na redução do craving e do uso de cocaína.

            O vigabatrim, no entanto, não é comercializado em alguns países devido à preocupação com efeitos colaterais oftalmológicos relatados.10,11

Dentre os agentes dopaminérgicos, somente a bupropiona mostrou resultados positivos em amostras pequenas e em pacientes com comorbidade depressiva. Já a combinação levodopa e carbidopa não demonstrou resultados significativos na redução do craving ou do uso de cocaína.

Os neurolépticos de primeira geração, que agem como antagonistas de receptores D2, não demonstram qualquer efeito em reduzir o uso de cocaína. Já os de segunda geração, como a olanzapina e o aripriprazol (Abilify® laboratório Bristol-MyersSquibb), com ação em receptores serotonérgicos, têm recebido alguma atenção.

             A vacina anticocaína, a N acetil-cisteína e o ondansetron são componentes que já começaram a ser avaliados em ensaios clínicos com resultados promissores, no entanto, ainda necessitam ampliar a evidência disponível.10,11

            Ensaios pré-clínicos com ratos e macacos têm chamado atenção para o uso de algumas medicações com ações capazes de inibir a recaptação de serotonina, de ligantes de receptores D3, de medicações com liberação dupla de serotonina e dopamina, de antagonistas de receptores canabinoides CB1 e de antagonistas dos receptores do fator de liberação de corticoproteínas (CRF).10,60

 

Perspectivas futuras

           O GBR 12909 é um potente inibidor seletivo da recaptação de dopamina que antagoniza os efeitos da cocaína nos neurônios dopaminérgicos mesolímbicos em ratos e bloqueia a autoadministração de cocaína em macacos rhesus. Ensaios clínicos com esse fármaco ainda estão em estágio de elaboração.61

            Outra estratégia promissora para o tratamento da dependência de cocaína é o desenvolvimento de anticorpos anticocaína ou de imunoterapias para impedir que a cocaína entre no cérebro. Essa abordagem difere das terapêuticas tradicionais por permitir que a droga seja sequestrada na corrente sanguínea por anticorpos específicos para cocaína, impedindo sua entrada no cérebro, além de evitar os efeitos colaterais tipicamente associados com a penetração de drogas terapêuticas no SNC.61

 

Considerações finais

             Apesar da intensa pesquisa dos últimos anos, não há, ainda, medicamento algum aprovado para o tratamento da dependência de cocaína. Em outras palavras, ainda não existe uma farmacoterapia com evidência sólida o bastante para tratar os usuários dessa substância.8,9

Durante os últimos 15 anos, os esforços de pesquisa clínica na busca por uma farmacoterapia eficaz para a dependência de cocaína têm comprovado o alto grau de dificuldade dessa tarefa.1,62

Vários fatores podem contribuir para essas dificuldades:

1.dependentes de cocaína que participam de ensaios clínicos mostram uma grande variação de características, até mesmo em relação a gravidade do uso da droga, uso simultâneo de outras drogas de abuso, comorbidades psiquiátricas e características psicossociais diferentes. Algumas dessas características, especialmente a gravidade da dependência e as comorbidades psiquiátricas, podem afetar a resposta ao medicamento e conduzir a falsas interpretações nos ensaios clínicos, as quais devem ser consideradas.

2.os ensaios clínicos com dependentes de cocaína apresentam muitas vezes mais de 50% de abandonos. Esse alto índice de perdas ou abandonos complica a interpretação dos resultados, assim como a extrapolação dos mesmos.1

3.não há qualquer medida considerada standard ou padrão-ouro para mensurar as respostas aos medicamentos na farmacoterapia da cocaína. Em geral, os estudos utilizam medidas que incluem o autorrelato do paciente quanto ao uso da droga e o metabólito da cocaína (benzoilecgonina) na urina, sendo o uso do autorrelato bastante incerto. A benzoilecgonina, embora mais segura que o autorrelato, também apresenta limitações por não refletir com precisão a frequência e a quantidade do uso da droga.1

4.a farmacoterapia da cocaína ainda carece de um mecanismo de ação eficaz, o qual serviria como ponto de referência para o desenvolvimento de novos medicamentos.

             Acredita-se que futuros desenvolvimentos na farmacogenética possam resultar em uma melhor seleção de medicamentos baseados no genótipo dos indivíduos. Idealmente, a elaboração de um fármaco que inclua as três aminas neurotransmissoras (e não apenas a dopamina), assim como os sistemas GABAérgico, glutamatérgico e endocanabinol, é alvo de interesse em futuras pesquisas para o tratamento da dependência de cocaína.10

 

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Leituras recomendadas

Castells X, Casas M, Vidal X, Bosch R, Roncero C, Ramos-Quiroga JA, et al. Efficacy of central nervous system stimulant treatment for cocaine dependence: a systematic review and metaanalysis of randomized controlled clinical trials. Addiction. 2007 Dec;102(12):1871-87.

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