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Síndrome de Cushing

Autor:

Rodrigo Antonio Brandão Neto

Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Última revisão: 01/12/2016

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Síndrome de Cushing

 

A Síndrome de Cushing pode ser provocada pela exposição crônica a glicocorticoides em excesso, que pode ocorrer de forma exógena, por ingestão de corticosteroides, ou a partir de uma fonte endógena produtora de cortisol. Quando causada por um adenoma de hipófise produtor de hormônio adrenocorticotrófico (ACTH), temos a chamada doença de Cushing.

 

Epidemiologia e Etiologias

 

A Síndrome de Cushing tem incidência estimada de 2-5 casos por milhão de pessoas por ano, e prevalência de 39-79 casos por milhão em várias populações. A idade média de início dos sintomas até o diagnóstico é de quatro anos, com uma relação de mulheres acometidas em relação a homens de 3:1. Estudos sugerem a prevalência aumentada, mas variável, em pacientes com diabetes não controlado do tipo 2, hipertensão ou osteoporose de início precoce. A causa mais comum da síndrome é a exógena, com o uso de corticoterapia.

A Síndrome de Cushing endógena é dividida entre causas ACTH dependentes (cerca de 80% dos casos) e independentes de ACTH (cerca de 20%). Entre as formas dependentes de ACTH, o adenoma pituitário corticotrófico (doença de Cushing) é sete vezes mais comum que os tumores extrapituitários ou ectópicos, que secretam ACTH.

Em até 90% dos casos de doença de Cushing, os tumores são microadenomas hipofisários (<10mm de diâmetro). Em 10% dos pacientes, ocorrem macroadenomas com invasão de estruturas – e, apesar de incomuns, apresentam abordagem terapêutica complicada, pois a cirurgia curativa muitas vezes é impossibilitada devido à extensão da doença.

Cerca de 20% dos tumores com produção de ACTH ectópica permanecem ocultos por muitos anos. Tumores neuroendócrinos ou carcinoma medular da tireoide e feocromocitoma raramente produzem o hormônio liberador corticotrófico (CRH), levando ao excesso de secreção hipofisária de ACTH. O  cortisol em excesso produzido por adenomas adrenais unilaterais primários ou carcinomas suprimem a produção de ACTH. Esses tumores são responsáveis ??por cerca de 20% dos casos de Síndrome de Cushing endógena.

Raramente, é causada por hiperplasia adrenal bilateral macronodular primária (HAMP), ou por doença adrenocortical nodular pigmentada primária (DANPP) e sua variante não pigmentada com doença isolada. Na Tabela 1, constam as principais etiologias da Síndrome de Cushing.

 

 

Algumas comentários sobre essas etiologias devem ser realizados. Os carcinomas adrenocorticais geralmente se apresentam com hipercortisolismo clínico, quer isoladamente (45%) ou com excesso de produção de andrógenos (25%). O aumento de metabólitos urinários de vários andrógenos ou precursores de glicocorticoides são vistos na maioria dos pacientes com carcinomas adrenocorticais, sugerindo diminuição da atividade de enzimas esteroidogênicas. Os mecanismos que regulam a esteroidogênese em carcinomas adrenocorticais ainda são desconhecidos.

As hiperplasias adrenais bilaterais são transtornos com epidemiologia distinta, histopatologia e genética molecular. Caracterizam-se pelo diâmetro dos nódulos maiores do que 1cm (macronodulares), ou menores de 1cm, ou micronodulares. A forma macronodular, ou HAMP, foi anteriormente denominada hiperplasia adrenal macronodular independente de ACTH. A esteroidogenese na HAMP é frequentemente regulada pela expressão aberrante de um ou vários receptores que levam à secreção ectópica de ACTH, o que inclui o glucagon like peptide 1 (GLP-1), l, vasopressina e serotonina (5-HT7R). Outros receptores eutópicos mostram aumento da expressão ou da atividade, incluindo AVPR1, LHCGR, e 5-HT4R.

Outra causa de Síndrome de Cushing é a chamada síndrome de McCune-Albright, em que mutações ativadoras da subunidade Gsa resultam em ativação AMP-cíclica constitutiva, o que pode resultar em hiperplasia adrenal nodular e Síndrome de Cushing sem síndrome de McCune-Albright.

 

Manifestações Clínicas

 

O quadro clínico é semelhante na Síndrome de Cushing de origem exógena (iatrogênica) e nas causas endógenas. Os principais sintomas são ganho de peso, letargia, fraqueza muscular, irregularidade menstrual, perda de libido, queixas depressivas, psicose, dor osteoarticular. Em crianças ocorrem diminuição da velocidade de crescimento e aumento de peso.

A obesidade é o sintoma mais comum, ocorrendo em 90% dos casos. A distribuição de gordura típica é a central, concentrando-se na face (em “lua cheia”), no tronco e no pescoço (“giba de búfalo”), poupando extremidades. Pacientes com secreção ectópica de ACTH secundária a neoplasias malignas podem  apresentar perda de peso e poucos estigmas de Cushing, devido à rapidez de instalação e à gravidade do hipercortisolismo.

Um dos sinais mais específicos para o diagnóstico é a fraqueza muscular, que ocorre em cerca de 60% dos casos, e em geral acomete musculatura proximal, principalmente nos membros inferiores.

Osteopenia, comum em pacientes com Síndrome de Cushing, ocorre em até 80% dos casos, e decorre dos efeitos do cortisol no metabolismo ósseo e do hipogonadismo secundário ao hipercortisolismo. Necrose asséptica da cabeça do fêmur é um achado raro, mas deve ser pesquisada nos pacientes com Síndrome de Cushing que se apresentam com dor no quadril, e osteopenia/osteoporose com aumento do risco de fraturas.

A pletora facial ocorre em 70% dos pacientes, hirsutismo e hipertricose (excesso de pelos em áreas cutâneas não dependentes de estrógenos como a fronte), acne e alopecia.

 Estrias cutâneas purpúricas em abdome inferior, coxas e axilas (bastante sugestivas de hipercortisolismo quando sua largura excede 1cm) ocorrem em cerca de 70% dos pacientes; e  equimoses aos mínimos traumas podem aparecer (refletindo a fragilidade capilar).

A hipertensão arterial está presente em 75-90%, sendo de predomínio diastólico, enquanto diabetes melito ou intolerância à glicose podem ser vistas em 40-80%. O hipogonadismo é comum, tanto em homens quanto em mulheres. A redução da função gonadal se acompanha de baixos níveis de gonadotrofinas (hormônio luiteinizante (LH) e hormônio folículo estimulante (FSH)), apontando, portanto, para uma causa central. Decorre do hipercortisolismo, e cursa com infertilidade, amenorreia, osteoporose, redução da libido e disfunção erétil.

Para os pacientes com características graves inexplicáveis – tais como hipertensão resistente e osteoporose –, a avaliação justifica-se independentemente da idade. A fraqueza muscular proximal, amplas estrias roxas, e em crianças a diminuição do crescimento parecem sintomas mais específicos para a Síndrome de Cushing, mas são observados em casos mais severos. Glicocorticoides exógenos por via oral, nasal, cutânea, retal, e progestágenos de altas doses e a sua potenciação por meio de drogas antirretrovirais devem ser excluídos.

 

Diagnóstico

 

Existem três testes de rastreamento possíveis para o diagnóstico da Síndrome de Cushing: dosagem de cortisol salivar das 24 horas, cortisol urinário livre (UFC) de 24 horas, e teste de supressão com 1mg durante a noite (ou de dois dias 2mg) com a dexametasona.

A dosagem de UFC nas 24 horas fornece medida integrada da secreção de cortisol durante o dia. A dosagem do cortisol livre não sofre influência de situações que alterem a corticosteroid-binding globulin (CBG), como o uso de estrógenos e a tireotoxicose. A principal limitação da aplicação desse exame é a insuficiência renal crônica (clearance de creatinina inferior a 30mL/min). Para aumentar a sensibilidade do teste, recomenda-se que seja repetido três vezes; níveis normais nas três ocasiões praticamente excluem o hipercortisolismo (sensibilidade entre 95-100%), exceto raros casos de hipercortisolismo cíclico. Estados de pseudo-Cushing – isto é, situações em que há uma hiperativação do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (depressão grave, alcoolismo, transtornos ansiosos, obesidade) – podem cursar com elevação modesta do FU. A dosagem de cortisol total apresenta menor sensibilidade devido aos fatores interferentes acima citados; valores maiores que 300mcg/24h são indicativos do diagnóstico de Síndrome de Cushing.

A dosagem do cortisol sérico (FS)  após doses baixas de dexametasona de 1mg entre as 23:00 e 24:00 horas, com FS na manhã seguinte, entre 8:00 e 9:00. Níveis de FS inferiores a 1,8mg/dL tornam o diagnóstico de Síndrome de Cushing pouco provável, com sensibilidade de 98% e especificidade entre 85-90%. A FS à meia-noite também é útil, pois uma das manifestações mais precoces de alterações do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal é a perda do ritmo circadiano de secreção do cortisol. Indivíduos normais apresentam diminuição da secreção de cortisol, atingindo o nadir (inferior a 1,8mg/dL) por volta da meia-noite. Este é um limiar com boa sensibilidade, mas com especificidade baixa, uma vez que muitos pacientes com estados de pseudo-Cushing podem ter FS à meia-noite acima de 1,8mg/dL. Contudo, o achado de FS à meia-noite acima de 7,5mg/dL parece diferenciar com especificidade próxima a 100% os casos de doença de Cushing dos estados de pseudo-Cushing. A principal limitação da FS à meia-noite é a necessidade de hospitalização por pelo menos 48 horas, e disponibilidade do laboratório para realizar o procedimento neste horário.

A dosagem do cortisol salivar apresenta boa correlação com o cortisol plasmático. Valores de cortisol salivar da meia-noite acima de 550ng/dL identificam os casos de Síndrome de Cushing com sensibilidade e especificidade de até 95%. A principal limitação da dosagem do cortisol salivar é a indisponibilidade do método na maioria dos centros.

As diretrizes recomendam o uso do limite superior do intervalo de referência para o cortisol urinário de 24 horas e cortisol salivar, e uma concentração de cortisol menor que 1,8mg/dL após dexametasona como uma resposta saudável.

Os pacientes com alta probabilidade pré-teste de serem afetados, que têm dois resultados de exames anormais, podem ser diagnosticados com pacientes com Síndrome de Cushing com possível hipercortisolismo cíclico. As características clínicas mínimas, ou teste misto ou respostas discretamente anormais podem precisar ser repetidos, ou pode ser necessário realizar testes adicionais; e os pacientes devem ser seguidos com cortisol salivar seriado ou concentrações de cortisol urinário para a progressão da doença.

Alguns pacientes têm hipercortisolismo fisiológico e características mínimas de Síndrome de Cushing, mas nenhum tumor. Estes pacientes têm sido referidos como tendo síndrome de pseudo-Cushing com base nos resultados bioquímicos; para tanto, várias condições devem ser consideradas. Geralmente, o hipercortisolismo se resolve quando esses transtornos são tratados.

 

Diagnóstico etiológico

 

Uma vez que a Síndrome de Cushing é diagnosticada, a causa deve ser identificada para determinar um tratamento específico. O excesso de produção de cortisol sustentada conduz à supressão de CRH e ACTH a partir de células corticotróficas saudáveis. Assim, o primeiro passo para o diagnóstico diferencial de doença de Cushing é a mensuração de ACTH no plasma. É necessário ressaltar que vários ensaios de ACTH disponíveis comercialmente são imprecisos, e devem ser interpretados com cuidado.

A diminuição da concentração de ACTH no plasma <10pg/mL em um paciente com hipercortisolismo endógeno manifesta-se normalmente, o que sugere uma causa ACTH independente ou adrenal. Os valores de ACTH intermediários entre 10pg/mL e 20pg/mL são menos claros para definir a etiologia da Síndrome de Cushing.

Se o ACTH estiver normal ou aumentado (acima de 20pg/mL), então trata-se de uma Síndrome de Cushing ACTH-dependente; nessa situação, deve-se fazer o diagnóstico diferencial entre a doença de Cushing e a secreção ectópica de ACTH. Na maioria dos casos com valores entre 10-20pg/mL, o diagnóstico é de Síndrome de Cushing ACTH dependente. Porém, existem duas possibilidades: a secreção de cortisol pode ser autônoma, mas não elevada o suficiente para suprimir totalmente a secreção de ACTH, ou existe um tumor que secreta ACTH, mas em níveis pouco elevados.

A diferenciação dessas duas situações pode ser feita com a dosagem do ACTH após estímulo com CRH. No caso do tumor adrenal secretor de cortisol (causa ACTH-independente), a exposição crônica a níveis supranormais de cortisol provoca bloqueio ou redução da resposta do corticotrófica hipofisário ao CRH; assim, os níveis de ACTH não se elevam acima de 30pg/mL no teste de estímulo com CRH. Por outro lado, os tumores produtores de ACTH (adenomas hipofisários e alguns tumores ectópicos) mantêm capacidade de resposta ao CRH, o que condiciona elevação do ACTH acima de 30pg/mL – raramente este teste é necessário.

Vários testes podem ser utilizados para diferenciar a fonte hipofisária (doença de Cushing) das fontes ectópicas do excesso de ACTH.

 

a) Teste de supressão com altas doses de dexametasona (2mg de 6/6h por 48h; há supressão do cortisol na doença de Cushing, mas não no ACTH ectópico). Os corticotropinomas, por serem derivados de células hipofisárias produtoras de ACTH, possuem receptores de glicocorticoides, e assim são susceptíveis à retroalimentação negativa por estes esteroides. A administração de dose alta de dexametasona deve, portanto, provocar redução da secreção de ACTH pelo tumor e, por conseguinte, redução da cortisolemia, o que não ocorreria em tumores extra-hipofisários, como os responsáveis pela síndrome de secreção ectópica de ACTH. Classicamente, considera-se resposta sugestiva de doença de Cushing a redução do FS superior a 50% dos níveis basais. Entretanto, muitos tumores carcinoides ocultos podem exibir supressão dos níveis de ACTH em resposta aos glicocorticoides, mimetizando a doença de Cushing, o que limita sua utilização. De fato, um estudo recente que reavaliou sua eficácia diagnóstica demonstrou acurácia de apenas 71%, aquém da probabilidade pré-teste para a população feminina, o que impõe sérias dúvidas sobre a real utilidade do teste de supressão com dose alta de dexametasona na atualidade.

 

b) Teste de estímulo com CRH e/ou acetato de desmopressina (DDAVP), que leva ao aumento do ACTH e do cortisol, mais importante na doença de Cushing. O CRH é o principal hormônio hipotalâmico estimulador da liberação de ACTH pelo corticotrofo normal e também pelo tumoral. Os primeiros estudos com o teste, realizados na década de 1990, utilizando CRH ovino demonstraram valores de corte dos incrementos de FS e ACTH indicativos de doença de Cushing de 20% e 50% do basal, respectivamente. Trabalhos mais recentes, feitos com CRH humano (atualmente é a forma mais disponível), mostram que aumento do FS acima de 14% do basal e o aumento do ACTH acima de 105% são sugestivos de doença de Cushing, com especificidade de 100% e sensibilidade entre 70 e 85%.

 

c) Teste do DDAVP. O DDAVP é um agonista dos receptores de vasopressina do subtipo V2, presentes em corticotropinomas mas também nos corticotrofos normais. O teste foi idealizado com objetivo de identificar os corticotropinomas pelo incremento do ACTH e/ou FS após estímulo, o que estaria ausente nos tumores ectópicos. A resposta sugestiva de doença de Cushing é um incremento em relação ao basal de 20% para o cortisol sérico, e 35% para o ACTH, após administração IV de 10mg de DDAVP. Entretanto, aproximadamente 30% das pessoas normais e 20-50% dos tumores ectópicos apresentam resposta do cortisol no teste do DDAVP, o que compromete a acurácia do teste. Um estudo recente demonstrou baixíssima acurácia diagnóstica (por volta de 50%), o que contraindicaria seu uso como ferramenta de auxílio diagnóstico.

 

Se a secreção de ACTH é diminuída, imagens com tomografia computadorizada (TC) das glândulas adrenais podem identificar a sua causa, normalmente um adenoma unilateral. A lesão suspeita (morfologia ou de grande tamanho) ou concentrações de sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEA-S) aumentadas aumentam a possibilidade de carcinoma adrenal. Uma tomografia com emissão de pósitrons (PET) com fluordesoxiglicose marcada com flúor-18 (18-FDG) (18F-FDG)e ressonância nuclear magnética (RNM) podem ser necessárias antes de adrenalectomia aberta. Em hiperplasias micronodulares bilaterais, as glândulas suprarrenais não são aumentadas, mas ocupadas por vários pequenos nódulos granulares com TC de alta resolução em doença nodular pigmentosa primária das adrenais (PPNAD).

Na HAMP, a dosagem de 17-OH-progesterona sérica ou de 17-OH-progesterona urinária é proporcionalmente mais elevada que as concentrações de UFC, como resultado da atividade anormal de várias enzimas esteroidogênicas. Os pacientes com HAMP devem ser submetidos a rastreamento para o hipercortisolismo com o teste de supressão com 1mg de dexametasona durante a noite. Aqueles com respostas de cortisol superior a 1,8ug/dL devem ter testes genéticos e de imagem adrenal podem tornar-se disponíveis no futuro.

A Síndrome de Cushing dependente de ACTH precisa de imagem da hipófise, feita apenas depois de confirmação bioquímica da síndrome de ACTH-dependente de Cushing. A RNM da hipófise em T1 com contraste de gadolínio identifica tumores hipofisários em cerca de 50% dos pacientes com doença de Cushing. Cerca de 10% dos indivíduos normais têm lesões acidentais de até 6mm de diâmetro. Encontrar uma lesão pituitária menor ou igual a 6mm não identifica com confiabilidade a doença de Cushing, como a causa da Síndrome de Cushing.

Não existe para pacientes uma única abordagem ideal de testes com a Síndrome de Cushing ACTH-dependente. Recomenda-se o caterismo de seio petroso bilateral na Síndrome de Cushing ACTH-dependente em quem possui uma lesão hipofisária menor que 6mm na RNM, ou em quem os testes não invasivos são discordantes.

O cateterismo de seio petroso é o teste padrão ouro para identificar a fonte hipofisário, em comparação com uma fonte ectópica produtora de ACTH, com sensibilidade e especificidade de 95%. Um gradiente de ACTH centro/periferia maior do que 2:1 antes da administração de CRH ou desmopressina, e maior do que 3 após a medicação sugere o diagnóstico de doença de Cushing. Resultados falso-positivos podem ocorrer em pacientes com secreção ectópica de ACTH com hipercortisolismo cíclico ou leve sem supressão de corticotropos saudáveis, drenagem venosa de tumores produtores de CRH. Também podem causar resultados falso-negativos a anormalidade ou incapacidade de canular as veias. O cateterismo de seio petroso, por outro lado, tem valor limitado na previsão de localização do tumor intra-hipófise; com um gradiente lateralizado maior do que 1,4, a localização do tumor é identificada corretamente em apenas 69% dos casos. Na identificação da fonte produtora de ACTH, os testes não invasivos são menos precisos do que o cateterismo de seio petroso, mas podem contribuir para a confirmação da secreção de ACTH anormal e a regulação da produção de cortisol.

A TC ou RNM do tórax e abdome e estudos cintilográficos localizam tumores ectópicos secretores de ACTH em 70-90% dos casos de síndrome de produção ectópica de ACTH. Casos de tumores neuroendócrinos os receptores de somatostatina expressos e podem ser identificados com cintilografia com pentetreotide (octreoscan), com uma sensibilidade que varia de 25% a 80%, dependendo da dose e da utilização da tomografia por emissão de pósitrons. Em pacientes em que não se encontra a fonte do hipercortisolismo, pode ser realizado o octreoscan, que podem ser inicialmente negativos, mas se tornarem positivos após o controle médico do hipercortisolismo. A PET utilizando a 18F-FDG tem pouco valor adicional. Outras opções, como 18-L-3,4-dihidroxifenilalanina-PET e 11C-5- hidroxitriptofano-PET, podem detectar melhor tumores neuroendócrinos produtores de ACTH, mas não existem grandes estudos a respeito. A dosagem de cromogranina A, ácido 5-hidroxi-indolacético, calcitonina, e gastrina podem apontar para secreção ectópica de ACTH.

 

 

Tratamento

 

A ressecção transesfenoidal do tumor seletiva (RTS) é o tratamento inicial ideal de doença de Cushing, podendo não ser uma alternativa viável para pacientes com alto risco anestésico, ou com macroadenomas invasivos – a cura ocorre em 80% dos microadenomas e em 50% dos macroadenomas. O sucesso da RTS depende de perícia do cirurgião porque os tumores podem ser pequenos, difíceis de se reconhecer, ou ter invasão dural. A ressecção fragmentada parece ser menos bem sucedida. Complicações da RTS (hipopituitarismo, diabetes insípido, síndrome de secreção inadequada de hormônio antidiurético, e perda visual) são mais propensas a ocorrer com macroadenomas ou com extensa exploração hipofisária.

Após a ressecção do tumor com sucesso, as concentrações de ACTH e cortisol são baixas, e a substituição de glicocorticoides é necessária. Não há consenso sobre os critérios de remissão da doença, nem se glicocorticoides perioperatórios mudam os resultados. A maioria dos estudos mostra que a remissão é prolongada, se no período pós-operatório (até sete dias) as concentrações de cortisol são <5mg/dL, ou se as concentrações de cortisol urinário livre forem <10-20mg/dia. Os pacientes em remissão têm resolução gradual dos sinais da Síndrome de Cushing e recuperação lenta do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal por um ano ou mais. O teste de supressão com 1mg de dexametasona durante a noite, seguido pelo teste de desmopressina (10ug por via intravenosa), é um indicador precoce da recorrência quando o ACTH e cortisol aumentam em mais de 50% (100% de sensibilidade e 89% de especificidade).

As taxas de remissão imediata e de longo prazo diminuem na presença de um macroadenoma, invasão do seio dural ou cavernoso, eucortisolismo pós-operatório (na ausência de tratamento médico pré ou pós-operatório), e na ausência de tumor na RNM ou tumor ACTH-positivo sobre a patologia. As taxas de recorrência a longo prazo são tão altas quanto 34%. Todos os pacientes devem ter vigilância permanente, e podem necessitar de tratamento.

Um estudo longitudinal demonstrou que o aumento do cortisol salivar à meia-noite precede os aumentos das concentrações de cortisol urinário em pacientes que eventualmente recidiva. Tendo em vista a variabilidade do cortisol salivar da meia-noite, uma estratégia de triagem com três ou quatro amostras recolhidas em dias sucessivos foi recomendada em um estudo. O teste de supressão com dexametasona à meia-noite de 1mg com ou sem a administração de desmopressina pode ser útil durante o seguimento a longo prazo.

Uma segunda cirurgia hipofisária é uma boa opção quando tumor residual é visível ou tem crescido, mas não é invasivo. Hipopituitarismo é mais provável após RTS adicional, e taxas de ressecção de sucesso são mais baixas (50-73% vs 81%), especialmente se nenhum tumor é identificado e a hemi-hipofisectomia é realizada. Uma ressecção tumoral bem sucedida é mais provável, se a exploração inicial foi incompleta.

A radioterapia é tratamento de segunda linha: a taxa de sucesso é inferior à da cirurgia; e o controle do hipercortisolismo, lento e gradual. O hipopituitarismo, que ocorre em aproximadamente 50% dos pacientes após alguns anos, e a possibilidade de complicações imediatas e tardias (radionecrose, lesão de vias ópticas, indução de neoplasias secundárias) limitam seu uso. A radiocirurgia estereotáxica já foi utilizada em corticotropinomas, com resposta variando entre 60 e 80% nos trabalhos iniciais. Contudo, não existem grandes séries de casos com seguimento por período suficiente para que a segurança e eficácia do método sejam adequadamente avaliadas.

As indicações para o tratamento médico de Síndrome de Cushing incluem complicações agudas do hipercortisolismo (psicose, e infecção), e pré-tratamento cirúrgico nos casos mais graves. As possibilidades de tratamentos incluem inibidores da esteroidogênese, drogas dirigidas ao tumor, e antagonistas dos receptores de glicocorticoides; uma combinação de medicamentos pode ser necessária para alcançar o eucortisolismo. A terapia deve ser individualizada, considerando as características do paciente, a eficácia da droga, e os efeitos secundários.

O cetoconazol pode diminuir a produção de cortisol em doses de 400-1200mg/dia. Os mais importantes efeitos colaterais de cetoconazol são hepatotoxicidade (é necessário um controle das enzimas hepáticas), queixas gastrointestinais, e hipogonadismo (em homens). O cetoconazol foi retirado do mercado europeu. A metirapona inibe seletivamente a 11ß-hidroxilase em doses entre 0,5 e 6g/dia; eventos adversos incluem hirsutismo, hipertensão, hipocalemia, e edema. O mitotano é utilizado principalmente para o tratamento do carcinoma suprarrenal, mas também inibe muitas enzimas esteroidogênicas. Tendo em vista seus efeitos colaterais graves (neurológicos e gastrointestinais), o mitotano é menos usado para tumores.

O etomidato pode ser administrado por via intravenosa no contexto dos cuidados intensivos, e pode diminuir rapidamente as concentrações de cortisol. Os adenomas corticotróficos podem expressar dopamina (D2), e aos receptores da somatostatina o agonista do receptor D2 da cabergolina, em doses de 0,5-7mg/semana, induz remissão bioquímica a longo prazo em cerca de 30% dos pacientes. Efeitos colaterais incluem náuseas, cefaleia e tonturas; e fibrose das válvulas cardíacas, visto em doses mais elevadas. Outra opção para tratamento é o pasireotide, que atua em receptores de dopamina.

O uso de pasireotide diário para o tratamento de doença de Cushing  é uma opção, se a cirurgia não for indicada. A cabergolina também foi estudada em adenomas corticotróficos, conseguindo – quando associado a cetoconazol – a remissão em mais de 85% dos pacientes em um estudo.

A mifepristona é um antagonista do receptor de glucocorticoide e progesterona, que podem melhorar os sinais e sintomas da Síndrome de Cushing. A ausência de um marcador mensurável restringe enormemente a capacidade de avaliar o tratamento ou subtratamento. Os eventos adversos incluem sintomas de insuficiência adrenal (fadiga, náuseas, vómitos, artralgias, e dor de cabeça), aumento dos efeitos mineralocorticoides (hipertensão, hipocalemia e edema) e efeitos antiprogesterona (espessamento do endométrio). O Mifepristone é aprovado nos Estados Unidos para o tratamento da hiperglicemia relacionada à Síndrome de Cushing em candidatos não cirúrgicos.

A adrenalectomia bilateral é o tratamento definitivo para a Síndrome de Cushing, incluindo a doença de Cushing quando a rápida restauração de eucortisolismo é necessária, ou quando outras terapias falharam. A adrenalectomia laparoscópica diminuiu a morbidade desses pacientes, e a invasão local com comprometimento das estruturas vizinhas (quiasma óptico etc.). Além disso, os níveis de ACTH costumam ser muito elevados, produzindo hiperpigmentação intensa e generalizada, o que caracteriza a chamada síndrome de Nelson. Esta síndrome afeta 20% dos indivíduos com doença de Cushing submetidos à adrenalectomia bilateral, principalmente crianças, e o tratamento pode ser cirúrgico (com poucas chances de cura) ou com radioterapia (estereotáxica ou convencional).

O tratamento das causas de doença adrenal adrenal primária incluem cirurgia com adrenalectomia minimamente invasiva unilateral – tratamento padrão de cuidado para adenomas unilaterais secretoras de cortisol. Os procedimentos laparoscópicos são seguros, eficazes e menos caros que a adrenalectomia. No câncer de adrenal não ressecável ??com Síndrome de Cushing, é usada terapia médica com inibidores da esteroidogênese.

A adrenalectomia bilateral é o tratamento usual para pacientes com HAMP e PPNAD com Síndrome de Cushing evidente. Em pacientes com HAMP e leve aumento da produção de cortisol (cortisol urinário menos do que duas vezes o limite superior da normalidade), a adrenalectomia unilateral pode ser eficaz.

Em pacientes com produção ectópica de ACTH, o tratamento é dependente da etiologia da doença. Idealmente, tumores neuroendócrinos secretores de ACTH ectópico devem ser ressecados. Se existirem metástases, deverá ser feita a biópsia para estabelecer o diagnóstico histológico. Quando a ressecção cirúrgica completa é impossível, quimioterapia, uso deinibidores da esteroidogênese, inibidores da mifepristone, ou adrenalectomia bilateral podem controlar a Síndrome de Cushing; o uso de agonistas da dopamina ou análogos de somatostatina também podem ser úteis para o controle da doença.

 

Referências

 

1-Lacroix A et al. Cushing´s Syndrome. The lancet 2015; 386: 913-927.

2-Nieman LK, Biller BM, Findling JW, et al. The diagnosis of Cushing’s syndrome: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93: 1526–40.

3-Biller BM, Grossman AB, Stewart PM, et al. Treatment of adrenocorticotropin-dependent Cushing’s syndrome: a consensus statement. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93: 2454–62.

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