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Nefropatia Diabética

Autor:

Rodrigo Antonio Brandão Neto

Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Última revisão: 20/01/2017

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Nefropatia diabética

 

A Nefropatia diabética é a causa mais comum de doença renal terminal (DRT) em adultos em boa parte do mundo, representando cerca de 40% dos pacientes com DRT nos EUA, e os números estão em ascensão. Entre os pacientes com diabetes melito (DM) e DRT, o DM tipo 2 representa mais de 80% dos casos. A taxa de mortalidade dos pacientes com Nefropatia diabética é alta, com um aumento acentuado no risco cardiovascular, que representando mais da metade das mortes nesses pacientes.

Em torno de 14 a 24% dos pacientes com diagnóstico recente de DM tipo 2 apresentam microalbuminúria já no diagnóstico. Esse fato é decisivo, pois, uma vez que a Nefropatia diabética clínica está presente (quando ocorre macroalbuminúria), a DRT pode ser adiada, mas, na maioria dos casos, não pode mais ser evitada pelo tratamento anti-hipertensivo e pelo controle glicêmico.

 

Fisiopatologia

 

Embora existam outros fatores importantes moduladores, a Nefropatia diabética é um resultado das alterações metabólicas de longo prazo secundárias à hiperglicemia. Estudos mostraram, de forma convincente, que um melhor controle glicêmico reduz o risco de Nefropatia diabética.

A insulinoterapia diminui as taxas de progressão de lesões glomerulares em pacientes diabéticos com microalbuminúria. A hiperglicemia é necessária para o desenvolvimento e a progressão da Nefropatia diabética, de modo que a sua correção permite a expressão dos mecanismos de reparação que facilitam a cicatrização da lesão glomerular diabética inicial.

A hiperfiltração glomerular é um dos achados mais importantes associados à Nefropatia diabética, e a melhora da doença com o bloqueio do sistema renina-angiotensina-aldosterona é uma evidência de seu papel na fisiopatologia da doença, porém os mecanismos hemodinâmicos não podem justificar, por inteiro, a Nefropatia diabética, já que muitos pacientes com hiperfiltração glomerular (tais como nefrectomia unilateral) não desenvolvem lesões renais.

A predisposição genética para a Nefropatia diabética tem sido fortemente sugerida em vários estudos transversais em DMs tipo 1 e tipo 2 com irmãos diabéticos concordantes para o DM e com risco similar para Nefropatia diabética.

As lesões renais da Nefropatia diabética parecem ser relacionadas sobretudo com a expansão mesangial, o que ocorre por glicação das proteínas da matriz extracelular acumulada na membrana basal glomerular (MBG) e na membrana basal tubular (MBT); esse acúmulo reflete um desequilíbrio entre a síntese e a degradação da matriz extracelular, sendo a principal causa de expansão mesangial e contribuindo para a expansão do interstício da doença.

Muitos mecanismos de regulação têm sido propostos para explicar a ligação entre a concentração de glicose alta no ambiente e o acúmulo de matriz celular mesangial. Esses mecanismos proporcionam os níveis de TGF-ß aumentados; ativação da proteína-cinase C, que estimula a produção de matriz celular através da via de adenosina monofosfato cíclico; aumento dos produtos de glicação avançada e aumento da atividade de aldose redutase, levando ao acúmulo de sorbitol, que é comprovadamente neurotóxico e pode estar associado a lesões renais.

Há, também, uma evidência crescente de que o estresse oxidativo é aumentado em pacientes com DM e está relacionado com o aparecimento de Nefropatia diabética, mediada através da produção alterada de óxido nítrico e disfunção endotelial. A expressão de nefrina, uma proteína de transmembrana expressada pelos podócitos renais, está aumentada em pacientes com Nefropatia diabética. Em pacientes com DM tipo 1, as lesões glomerulares podem aparecer dentro de poucos anos após o DM, o mesmo podendo ocorrer em pacientes diabéticos submetidos a transplante renal.

A hipertrofia renal é a primeira mudança estrutural no DM tipo 2. Em muitos pacientes, a estrutura glomerular permanece normal ou quase normal, mesmo depois de décadas de DM, enquanto outros desenvolvem expansão difusa mesangial progressiva, vista sobretudo como aumento de material PAS positivo e expansão mesangial.

Em cerca de 40 a 50% dos indivíduos que desenvolvem proteinúria, existem áreas de expansão mesangial extrema chamadas nódulos Kimmelstiel-Wilson, caracterizados por uma expansão mesangial nodular. Esses nódulos são secundários à formação microaneurismática capilar glomerular. Cerca de 50% dos pacientes com Nefropatia diabética severa não têm essas lesões nodulares. Os nódulos de Kimmelstiel-Wilson são diagnósticos de Nefropatia diabética; eles não são necessários para a doença renal grave se desenvolver.

Alterações precoces incluem lesões de hialinose arteriolares que envolvem substituição das células de músculo liso de arteríolas aferentes e eferentes por substância amiloide com material PAS positivo. A gravidade dessas lesões está diretamente relacionada com a frequência de Glomerulosclerose global, talvez como resultado de isquemia glomerular. O espessamento da MBG e da MBT pode ser observado com microscopia óptica, embora seja mais facilmente visto com microscopia eletrônica.

As taxas de progressão da doença renal variam muito entre os indivíduos com DM. Os pacientes com DM tipo 1 e os com proteinúria que são submetidos à biópsia para fins de pesquisa quase sempre têm lesões glomerulares avançadas e, em geral, lesões vasculares, tubulares e intersticiais. Da mesma forma, pacientes com microalbuminúria que são submetidos à biópsia para fins de pesquisa costumam ter lesões bem estabelecidas, que variam amplamente em termos de gravidade; por outro lado, alguns portadores de DM de longa data e normoalbuminúria têm medidas estruturais dentro da faixa normal.

A expansão mesangial reduz, ou até mesmo elimina, o espaço luminal capilar glomerular, diminuindo a superfície de filtração glomerular e, portanto, reduzindo a taxa de filtração glomerular (TFG). Por fim, o grau de Glomerulosclerose global e expansão intersticial está correlacionado com as manifestações clínicas de Nefropatia diabética (proteinúria, hipertensão e diminuição da TFG).

Pacientes com DM tipo 1, glomerular, tubular, intersticial e lesões vasculares tendem a apresentar evolução progressiva em paralelo similar; assim, não existem pacientes com DM tipo 1 com Nefropatia diabética sem presença de retinopatia. Isso nem sempre é o caso dos pacientes com DM tipo 2 ? com esse grupo, pode ocorrer Nefropatia diabética sem ter retinopatia associada em 15% dos casos.

 

Classificação

 

O Quadro 1 apresenta a classificação clínica da Nefropatia diabética, por estágios, estabelecida por Mogensen.

 

Quadro 1

CLASSIFICAÇÃO DA Nefropatia diabética

Estágios

Características

1

Hiperfiltração glomerular e aumento renal (os pacientes apresentam aumento do tamanho renal e do clearence)

2

Lesões glomerulares precoces

3

Nefropatia diabética incipiente (definida pela microalbuminúria)

4

Nefropatia diabética clínica (definida por proteinúria)

5

DRT

DRT: doença renal terminal.

 

Essa classificação é pouco prática, mas é importante por demonstrar a evolução clínica dos pacientes com nefropatia. A intervenção, em geral, é indicada em situações de nefropatia incipiente, quando o paciente apresenta microalbuminúria positiva.

O Quadro 2 mostra outra classificação proposta para a Nefropatia diabética.

 

Quadro 2

CLASSIFICAÇÃO ANATOMOPATOLÓGICA DA Nefropatia diabética

Estágios

Características

1

Espessamento isolado da MBG

2

Expansão mesangial

3

Presença de lesão de Kimmelstiel-Wilson

4

Glomerulosclerose avançada

MBG: membrana basal glomerular.

 

Manifestações clínicas e avaliação

 

Os achados clínicos são similares aos de outros pacientes com nefropatia; os indivíduos podem apresentar síndrome nefrótica importante e de difícil controle com síndrome edematosa de difícil controle, que, muitas vezes, só tem melhora quando do início de programas de diálise. A associação de DM e hipertensão arterial sistêmica (HAS) é desastrosa do ponto de vista epidemiológico e acelera as complicações macrovasculares e microvasculares como a Nefropatia diabética.

A principal característica clínica da Nefropatia diabética é a albuminúria, que, inicialmente, pode ser apenas na forma de microalbuminúria; porém, pode progredir para proteinúria clínica. A hematúria, por sua vez, ocorre em menos de 25% dos pacientes com Nefropatia diabética. Os indivíduos com DM tipo 2 devem realizar rastreamento para Nefropatia diabética no diagnóstico, e aqueles com DM tipo 1 devem realizar esse rastreamento quando tiverem, pelo menos, 5 anos de diagnóstico. O exame de rastreamento é com a dosagem da microalbuminúria, que deve ser anual.

A interpretação de excreção de albumina é sumarizada no Quadro 3.

 

Quadro 3

INTERPRETAÇÃO DO EXAME DE MICROALBUMINÚRIA

Normal

Creatinina, <30mcg/mg ou 30mg nas 24 horas ou 20mcg/min

Microalbuminúria

Creatinina, 30–299mcg/mg ou 30–299mg nas 24 horas ou 20–199mcg/min

Albuminúria clínica

Valores maiores que os citados para a microalbuminúria

 

Em pacientes com microalbuminúria positiva e sem condições que falseiem o exame, como febre, atividade física realizada na véspera e descompensação diabética, que apresentem microalbuminúria positiva devem repetir o exame, pelo menos, duas vezes em período de 3–6 meses; se, pelo menos, dois desses exames forem positivos, deve ser considerado que o paciente apresenta Nefropatia diabética incipiente, recomendando-se iniciar tratamento com inibidores da enzima conversora da angiotensina (IECAs) e bloqueadores da angiotensina-2 (BAT-2).

 

Manejo

 

O tratamento glicêmico não é diferente do realizado em outros pacientes com DM sem Nefropatia diabética, pelo menos até aqueles que evoluem com injúria renal de classe 3 ou mais. Existe controvérsia em relação à possibilidade da utilização de metformina em pacientes com insuficiência renal crônica avançada, com a literatura recomendando o uso de metformina apenas quando a creatinina sérica for =1,5mg/dL em homens e 1,4mg/dL em mulheres devido ao risco aumentado de acidose láctica.

A redução nas doses de agentes hipoglicêmicos orais em fases posteriores de doença renal pode ser necessária, em especial para algumas sulfonilureias que são metabolizadas pelo rim, sobretudo a glibenclamida. Do mesmo modo, dado que a insulina é degradada pelos rins, a redução da dose pode ser necessária para evitar a hipoglicemia.

As tiazolidinodionas, tais como rosiglitazona ou pioglitazona, podem causar retenção de fluidos e sódio com edema e insuficiência cardíaca congestiva. A rosiglitazona está associada com aumento do risco de insuficiência cardíaca e infarto do miocárdio mesmo em comparação com pacientes sem DRC, o que levou à suspensão de seu uso em vários países.

O tratamento da HAS é de importância fundamental para prevenir e retardar a progressão da Nefropatia diabética. O United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) mostrou benefícios com redução de pressão sem aparentes limiares abaixo dos quais não teriam benefício, com a cada 10mmHg de queda dos níveis pressóricos, correspondendo a uma diminuição de 12% do risco de desenvolvimento de Nefropatia diabética. O estudo Accord, no entanto, não mostrou benefícios adicionais com alvos pressóricos <120mmHg de pressão sistólica.

Qualquer agente anti-hipertensor pode ser eficaz na população diabética, com agentes que bloqueiam o sistema angiotensina-renina-angiotensina-aldosterona (BRAA), sendo a primeira escolha em pacientes com DM e hipertensão, bem como nos diabéticos normotensos com microalbuminúria ou macroalbuminúria. Os pacientes com Nefropatia diabética são, muitas vezes, hipervolêmicos, e a terapia diurética é necessária.

O aumento das doses de diuréticos de alça pode ser necessário para controlar a retenção de fluidos e a hipertensão que acompanha a diminuição da TFG. Vários estudos experimentais e clínicos demonstram, de forma conclusiva, que o sistema BRAA leva à renoproteção adicional, além daquelas esperadas com redução da pressão arterial de forma isolada.

Os IECAs demonstraram eficácia em retardar a progressão da nefropatia clínica em pacientes com DM tipo 1 ao longo de um período de acompanhamento de 4 anos, com uma redução de quase 50% no risco de duplicação da concentração da creatinina ou nos desfechos combinados de morte, diálise e transplante renal, apesar da pressão arterial semelhante entre o IECA e outros anti-hipertensivos.

Os IECAs devem ser utilizados em pacientes com DM tipo 1 logo que a microalbuminúria persistente é documentada, mesmo se a pressão sanguínea não é elevada, para retardar e/ou prevenir o desenvolvimento de nefropatia declarada.

No DM tipo 2 com normoalbuminúria, os IECAs têm reduzido de forma significativa o risco de desenvolvimento de microalbuminúria e a taxa de declínio da função renal. Medicamentos bloqueadores BRAA podem ser prescritos para indicações cardioprotetoras em todos os pacientes diabéticos, independentemente da presença ou ausência de doença renal; no estudo Hope, por exemplo, ocorreu diminuição de eventos cardiovasculares com o uso dessas medicações.

Dados comparando os benefícios dos IECAs e dos BAT-2 para a proteção cardiovascular e/ou renal em pacientes com Nefropatia diabética são escassos. Um pequeno estudo comparou diretamente os efeitos da telmisartana e do enalapril sobre a função renal em pacientes com DM tipo 2, e não foi relatada nenhuma diferença entre os dois medicamentos.

Resultados semelhantes foram observados em relação ao telmisartana em monoterapia e em combinação com ramipril, sendo que não houve diferença na incidência de doença renal ou desfecho cardiovascular em indivíduos tratados com qualquer um dos dois regimes.

Normalmente, é necessário mais do que um medicamento para controlar a pressão arterial. Pacientes com Nefropatia diabética manifesta, em geral, necessitam de três ou quatro medicamentos anti-hipertensivos diferentes, incluindo um diurético. Além disso, combinações sinérgicas podem ter a vantagem de reduzir a dose dos componentes individuais do esquema anti-hipertensivo enquanto diminuem os efeitos colaterais.

A combinação de diurético e IECAs reduz de forma eficaz a pressão arterial e a proteinúria em pacientes diabéticos e não diabéticos, e estudos mostraram diminuição de complicações cardiovasculares e renais. A combinação de um bloqueador dos canais de cálcio e um IECA tem sido investigada em dois estudos, mas a evidência de benefícios adicionais ainda não é clara.

A combinação de IECAs e bloqueadores da AT-2 não resulta em queda de pressão adicional de sangue, podendo ocorrer redução discreta da albuminúria, porém aumento de eventos adversos de disfunção renal e hipercalemia; portanto, não é indicada essa associação. O inibidor direto da renina aliskiren tem um forte efeito inibidor da renina, e estudos de curto prazo demonstraram sua eficácia e segurança, porém a medicação aumentou os eventos cardiovasculares e renais adversos.

Adicionar bloqueadores de aldosterona aos IECAs ou bloqueadores da AT-2 é outra estratégia para bloquear o efeito deletério do sistema renina-angiotensina-aldosterona na Nefropatia diabética; no entanto, o risco de hipercalemia e a falta de dados de eficácia e segurança a longo prazo sugerem cautela com essa combinação. Outra medicação, o bardoloxone com efeito antioxidante, demonstrou aumento da TFG, mas foi associado com aumento de eventos adversos cardiovasculares, e não pode ser recomendado.

O controle dos níveis de colesterol tem contribuído para resultados cardiovasculares melhores em diversas populações de pacientes. No entanto, se a administração de estatinas atrasa a progressão da nefropatia e diminui o risco de insuficiência renal terminal, ainda existe controvérsia.

Metanálises têm relatado que a terapia com estatinas pode reduzir a proteinúria em pacientes com doença renal crônica (DRC), mas a falta de estudos de longo prazo bem desenhados deixa uma incerteza quanto à influência das estatinas e níveis de lípides em reduzir o risco de doença renal. Os estudos sugerem que o efeito protetor cardiovascular das estatinas está atenuado em níveis inferiores de filtração glomerular.

Diversos estudos avaliaram os efeitos comparativos das estatinas, com um deles sugerindo benefício renal maior com a atorvastatina em comparação com a rosuvastatina na função renal. São necessários estudos adicionais para avaliar os efeitos a longo prazo de terapias que baixam os lípides sobre a função renal.

Quando um paciente diabético se aproxima de insuficiência renal, devem ser oferecidas as diversas opções de terapias de substituição renal: diálise peritoneal, hemodiálise ou transplante renal. A sobrevivência com qualquer modalidade de substituição renal é, em geral, pior para pacientes diabéticos, em comparação com os não diabéticos, e as complicações cardiovasculares contribuem de forma significativa para mortes prematuras. Na verdade, mais de 70% das mortes na população diabética com DRT são atribuídas a uma causa cardiovascular.

O controle glicêmico adequado em pacientes em diálise é fundamental, pois a hiperglicemia grave aumenta não só o risco cardiovascular, mas também a sede e a ingestão de fluidos. O estudo Aurora sugeriu que pacientes tratados com hemodiálise não fossem iniciados com estatina. Portanto, iniciar tratamento com estatinas em pacientes em hemodiálise é de benefício controverso, mas aqueles já em uso de estatinas devem manter o tratamento.

A restrição de sódio na dieta diminui a pressão arterial e aumenta os efeitos de redução de albuminúria de IECAs e bloqueadores da AT-2. Atualmente, a American Diabetes Association recomenda 0,8g/kg/dia de restrição de proteínas para pacientes diabéticos com o aumento da albuminúria, sendo uma recomendação controlável e segura para a maioria dos pacientes.

Um nível de hemoglobina inferior é um marcador de risco para desfechos cardiovasculares adversos, e a interação entre DRC e DM amplia esse risco. Essa observação formou a base racional para a tentativa de reduzir eventos cardiovasculares com terapia elevando as metas de hemoglobina com a-darbepoetina. Infelizmente, não houve benefício, em estudos, com a terapia com darbepoetina, e pode ocorrer um aumento do risco de acidente vascular cerebral (AVC). Assim, agentes estimulantes da eritropoiese atuais não podem ser recomendados para a redução do risco vascular ou renal em pacientes com Nefropatia diabética.

O papel de agentes anti-inflamatórios nesses pacientes é de benefício controverso. A piridoxamina inibe a formação de produtos finais de glicação avançada e elimina espécies reativas de oxigênio e carbonilas tóxicas. Não se sabe se esses efeitos se traduzem em proteção renal, embora um estudo dos efeitos da piridoxamina em pacientes com DM tipo 2 e proteinúria não conseguiu demonstrar diferença no declínio da função renal com doses diárias de 300 ou 600mg versus placebo.

A pentoxifilina é um inibidor da fosfodiesterase com efeitos favoráveis anti-inflamatórios e propriedades imunomoduladoras. Apesar disso, a pentoxifilina oferece, na melhor das hipóteses, um efeito pequeno na função renal e redução da albuminúria e proteinúria, sem efeitos adversos graves. Até então, a evidência atual não suporta o uso de pentoxifilina nessa população de pacientes.

 

Referências

 

1-Ritz E, Orth SR. Nephropathy in patients with type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 1999; 341:1127.

2-Gross JL, de Azevedo MJ, Silveiro SP, et al. Diabetic nephropathy: diagnosis, prevention, and treatment. Diabetes Care 2005; 28:164.

3-Mogensen CE, Neldam S, Tikkanen I, et al. Randomised controlled trial of dual blockade of renin-angiotensin system in patients with hypertension, microalbuminuria, and non-insulin dependent diabetes: the candesartan and lisinopril microalbuminuria (CALM) study. BMJ 2000; 321:1440.

4-Heerspin HJ et al. Pathogenesis, pathology and tratment of Diabetic Nephropathy in Primer of Kidney Diseases 2014.

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