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Novos anticoagulantes na fibrilação atrial

Autor:

Marcio Sommer Bittencourt

Médico Assistente do Hospital Universitário da USP
Médico Assistente do Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Última revisão: 11/10/2009

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Novos anticoagulantes para prevenção de fenômenos embólicos em fibrilação atrial

 

Dabigatran versus warfarina em pacientes portadores de fibrilação atrial1 [Link livre para Artigo Completo].

 

Fator de impacto da revista (NEJM): 50,017

 

Contexto Clínico

A fibrilação atrial (FA) é uma das causas mais importantes de acidentes vasculares cerebrais (AVCs) isquêmicos. O uso de antagonistas da vitamina K, principalmente a warfarina, mostrou-se eficaz na redução destes eventos em até 60%. No entanto, o seu uso é limitado pelo risco de sangramento e pela dificuldade posológica do seu uso. Como o uso da warfarina é influenciado pela dieta e por fatores genéticos do paciente, o ajuste de dose pode ser difícil, a resposta de cada paciente é extremamente variável, e há necessidade de controle laboratorial freqüente do INR para manutenção da dose terapêutica. Por isso, até 50% dos pacientes com FA candidatos a anticoagulação não recebem a medicação.  Por estes motivos, existe um grande interesse na pesquisa de novas drogas anticoagulantes mais seguras e fáceis de serem utilizadas. Dentre os vários grupos, os inibidores diretos da trombina e os inibidores diretos do fator Xa tem sido os mais estudados.

Os inibidores diretos da trombina (IDT) existem em diversas formas e já foram testados em diversas situações. Estão incluídos neste grupo a hirudina, bivalirudina, argatroban, lepirudina, desirudina, melagratan, ximelagratan e dabigatran. Dentre os IDT os fármacos de apresentação oral são o ximelagratan e o dabigatran. O ximelagratan já foi testado e é eficaz na prevenção de fenômenos tromboembólicos em diversas situações. No entanto, leva a aumento de enzimas hepáticas e não se encontra disponível no mercado. O dabigatran é um IDT oral, de meia vida curta (12h), com excreção renal, que já foi testado e aprovado para prevenção de fenômenos embólicos em pós-operatório de cirurgias ortopédicas e já se encontra disponível no mercado brasileiro, em apresentações de 75 e 110 mg.

 

O Estudo

O Estudo RE-LY (Randomized Evaluation of Long-term Anticoagulation Therapy) foi desenhado para testar a hipótese de que o dabigatran nas doses de 110mg e 150 mg duas vezes ao dia não é inferior à warfarina para prevenção de fenômenos embólicos em pacientes portadores de fibrilação atrial crônica. Foram incluídos pacientes com FA documentada que apresentassem algum fator de risco para eventos tromboembólicos, incluindo AVC ou AIT prévio, disfunção ventricular com FE <40%, sintomas prévios de insuficiência cardíaca, idade acima de 75 anos ou idade entre 65 e 74 anos associada à diabetes, hipertensão ou doença coronária. Foram excluídos pacientes com doença valvar, insuficiência renal ou hepática, de alto risco de sangramento e gestantes. O grupo que recebeu warfarina realizou INR com intervalo máximo mensal, com alvo de 2 a 3. Este braço foi realizado de forma não cega. Os grupos que receberam dabigatran não realizavam controle e foram randomizados de forma cega entre os dois grupos. Um subgrupo de 6.000 pacientes foi estudado para avaliação de piora da função hepática. O desfecho principal do estudo foi o total de eventos embólicos, incluindo AVC. O desfecho principal de segurança foi sangramento maior. A análise estatística foi feita visando avaliar a não inferioridade do dabigatran.

 

Resultados

Foram randomizados 18.113 pacientes, com seguimento médio de dois anos e uma perda de seguimento abaixo de 0,1%. O percentual de eventos embólicos foi de 1,53% no grupo dabigatran 110mg, 1,11% no grupo 150mg e 1,69% no grupo warfarina. A taxa de sangramento maior foi de 2,71%, 3,11% e 3,36%, respectivamente. O dabigatran não levou a alteração hepática significativa. O único efeito colateral significativamente mais comum nos grupos que receberam dabigatran foi a dispepsia (11,8 e 11,3% nos grupos dabigatran vs 5,8% no grupo warfarina. Além disso, a taxa de descontinuação do dabigatran foi maior que a da warfarina (20,7 e 21,2% vs 16,6% em 2 anos).

 

Aplicações para a Prática Clínica

A documentação da eficácia e segurança de um anticoagulante que não necessita de controle laboratorial certamente levará a uma ampliação importante no número de pacientes que poderão receber anticoagulantes, quando indicado.  Pelos resultados apresentados, o dabigatran na dose de 110mg duas vezes ao dia é tão eficaz quanto à warfarina, porém com menor risco de sangramento. O dabigatran na dose de 150mg duas vezes ao dia é mais eficaz que a warfarina, mas tem uma taxa de sangramentos igual. Desta forma, os autores propõem que a dose de 110 mg seja utilizada em pacientes com maior risco de sangramento, e a dose de 150 mg nos pacientes de maior risco de eventos embólicos.

No entanto, algumas informações do estudo chamam a atenção e merecem cautela. Primeiro, o estudo não foi realizado de forma cega, o que pode levar a um viés importante. Segundo, a taxa de descontinuação foi alta, acima de 20% em dois anos. A provável causa de descontinuação referida foi a dispepsia, que foi causada por um acido colocado no comprimido para melhorar a absorção gástrica do dabigatran. Terceiro, existe interação do dabigatran com amiodarona e verapamil, que são bastante utilizados no tratamento crônico de FA. Ainda, o estudo seguiu os pacientes por apenas dois anos, e como esta medicação terá indicação de uso crônico, existe a necessidade de melhor documentação de segurança de longo prazo. Por fim, o custo atual da medicação no mercado torna seu uso crônico bastante restrito.

Em conclusão, o presente estudo parece suficiente para indicarmos dabigatran como opção nos pacientes em que o uso da warfarina não é possível ou que seu ajuste não está sendo adequado. Para pacientes que nunca usaram warfarina, ambas as opções são possíveis, enquanto que pacientes que estão utilizando warfarina com bom controle devem continuar seu uso com segurança. Registros do uso crônico de dabigatran serão necessários para melhor definição de segurança e tolerância da medicação.

 

Bibliografia

  1. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation  N Engl J Med 2009; 361(12):1139-1151.
  2. Singer DE, Albers GW, Dalen JE, et al. Antithrombotic Therapy in atrial fibrilation: American College of Chest physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th edition). Chest 2008:133:suppl:546S-592S.
  3. Albers GW, Diener HC, Frison L, et al. Ximelagratan vs warfarin for stroke prevention in patients with nonvalvular atrial fibrillation: a randomized trial. JAMA 2005;293:690-8.

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