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Proteinose Alveolar Pulmonar

Autor:

Rodrigo Antonio Brandão Neto

Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Última revisão: 21/06/2018

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A proteinose alveolar pulmonar (PAP), também denominada de lipoproteinose alveolar é caracterizada pelo acúmulo de material lipoproteico PAS positivo em alvéolos e vias aéreas terminais, resultando em insuficiência respiratória (IR) hipoxêmica. A PAP ocorre em diferentes cenários clínicos, incluindo etiologias genéticas que, aparentemente, são responsáveis por mais de 90% dos casos. O processo de insulto pulmonar cursa praticamente sem inflamação.

As doenças associadas à PAP podem ser agrupadas em PAP primária, PAP secundária e PAP congênita com base principalmente na patogênese envolvida. A primária é causada por comprometimento da depuração de surfactante dependente do fato de estimulação de colônias de granulócitos e macrófagos (GM-CSF) pelos macrófagos alveolares e representa, aproximadamente, 90% dos casos, que podem ser divididos ainda em autoimunes ou hereditários. Nos casos autoimunes, anticorpos contra o GM-CSF neutralizam seu efeito nos macrófagos alveolares.

A PAP secundária ocorre como consequência de várias condições que alteram a depuração do surfactante por macrófagos alveolares e representa 5% dos casos. Condições associadas incluem exposição a poeiras como sílica e alumínio, discrasias hematológicas como a síndrome mielodisplásica, transplante de medula óssea e neoplasias hematológicas. A PAP congênita é composta de um grupo heterogêneo de distúrbios genéticos associados à produção de surfactante anormal e representa 5% dos casos. Pode ocorrer por variantes na produção de proteínas do surfactante como a SFTPB e mutações no gene SLC7A7.

 

Patogênese

 

Na sua descrição inicial da PAP em 1958, Rosen e colaboradores estabeleceram que o material acumulado nos alvéolos na PAP era composto de lípides, proteínas e uma pequena quantidade de carboidratos. As pesquisas realizadas nas últimas duas décadas mostraram que, em mais de 90% dos pacientes, a PAP é causada pela diminuição dos níveis ou alteração da função da GM-CSF, o que bloqueia a diferenciação de macrófagos alveolares, prejudicando a sua capacidade de eliminar o surfactante.

O GM-CSF é uma citocina de 23kD produzida pelo epitélio respiratório e outras células inicialmente identificadas pela sua capacidade de estimular a formação de colônias de macrófagos e granulócitos. O GM-CSF tem seus efeitos mediados pela ligação a receptores de superfície celular.

Múltiplas vias atuam na sinalização intracelular desses receptores, incluindo o transdutor de sinal e o ativador da transcrição 5 (STAT5), que regulam diversas funções das células mieloides, incluindo a sobrevivência, a diferenciação, a proliferação e a iniciação de funções específicas de defesa do hospedeiro; sua origem mieloide se justifica porque patologias como leucemia mieloide podem estar associadas à PAP.

Na PAP autoimune, ocorre neutralização da sinalização do GM-CSF por autoanticorpos, enquanto, na PAP congênita, há mutações recessivas em CSF2RA ou CSF2RB que codificam as cadeias a e ß do receptor GM-CSF, respectivamente, com formação deficiente de GM-CSF. Na PAP autoimune, altos níveis de autoanticorpos anti-GM-CSF são encontrados.

Esses autoanticorpos são normalmente policlonais, constituídos principalmente por subclasse 1 de Ig de imunoglobulina (IgG1) e IgG2 com quantidades menores de IgG3 e IgG4; têm uma afinidade muito alta por GM-CSF. Os autoanticorpos contra surfactante são também encontrados em indivíduos saudáveis, embora em níveis mais baixos, e os níveis de anticorpos em pacientes com PAP não se correlacionaram com a gravidade da doença.

O surfactante é vital para a função pulmonar e atua na interface ar-líquido-tecido para evitar o colapso da parede alveolar. Os lípides e proteínas do surfactante são sintetizados, armazenados e secretados nos alvéolos por células epiteliais alveolares tipo II. No espaço extracelular, o surfactante contribui para a formação de um filme que diminui a tensão superficial e estabiliza o alvéolo.

Os macrófagos alveolares desempenham um papel crítico na homeostase do surfactante, transportando e catabolizando restos de surfactantes. O GM-CSF é necessário para manter a homeostase superficial e atua estimulando o catabolismo de lipídios e proteínas em macrófagos alveolares. Estudos moleculares estabeleceram que a patogênese da PAP hereditária é causada por mutações heterozigóticas recessivas ou compostas nos genes CSF2RA ou CSF2RB. Uma variedade de mutações foi identificada como a causa da PAP hereditária, incluindo mutações missense, pequenas inserções e deleções, exclusão de éxons e deleção de genes.

A PAP secundária ocorre em associação com um grupo heterogêneo de doenças subjacentes, incluindo distúrbios hematológicos, principalmente mielodisplasia (76 a 88% dos casos), doenças infecciosas (2 a 3%), doenças autoimunes (7%), imunossupressão após transplante de órgãos (7%) e em neoplasias malignas não hematológicas (5%).

A PAP secundária também ocorre em associação com exposição intensa por inalação a poeiras inorgânicas (por exemplo, sílica, titânio, alumínio) e outros gases, ou como consequência de infecções sistêmicas, como durante a infecção pelo vírus da imunodeficiência adquirida (HIV). A PAP secundária parece ser causada por uma redução nos números ou na capacidade de depuração de macrófagos alveolares.

Os pacientes com PAP apresentam a arquitetura alveolar comumente preservada, embora o septo alveolar possa ser espessado devido à hiperplasia de células epiteliais do tipo II; entretanto, tipicamente ocorre mínima ou nenhuma inflamação. Há anormalidades induzidas em macrófagos envolvendo o GM-CSF e clearance de surfactante e aumento do acúmulo de lípides, resultando em macrófagos alveolares espumosos, que são a característica histológica marcante da doença.

 

Epidemiologia

 

A epidemiologia da PAP permanece mal definida. Os resultados de um estudo de registro nacional estimaram que a incidência e prevalência de PAP autoimune no Japão era de, aproximadamente, 0,49 a 6,2 por milhão de pessoas na população geral.

Em um relatório posterior do registro, 40 casos de PAP secundário foram identificados, resultando em uma prevalência de, aproximadamente, 0,3 casos por milhão de habitantes. A incidência e a prevalência de PAP congênita são desconhecidas. A PAP autoimune pode ocorrer em diferentes etnias, incluindo hispânicos, asiáticos, negros e brancos e em ampla distribuição geográfica.

 

Características Clínicas

 

A idade média de apresentação é entre 40 e 50 anos de idade com cerca de dois casos em homens para cada caso em mulher. A PAP autoimune tipicamente apresenta-se como dispneia progressiva de início insidioso em adultos previamente saudáveis entre as idades de 20 e 50 anos, mas existem relatos de casos em crianças de até 3 anos de idade e idosos; em pacientes com PAP autoimune, de 50 a 80% têm história de tabagismo atual ou prévio.

O curso da PAP é normalmente insidioso, com cerca de um terço dos pacientes assintomático no diagnóstico. Entre os principais sintomas, a dispneia é relatada entre 55 a 90% dos casos; a tosse ocorre em 23 a 66% dos casos e a fadiga, em 25 a 50% dos pacientes. A febre comumente baixa é relatada em 4 a 11% dos casos, com perda de peso em 10 a 20% e expectoração em apenas 1 a 4% dos pacientes.

Em pacientes com síndrome mielodisplásica associada, a febre ocorre em cerca de 45% dos pacientes. O exame físico não é muito revelador e estertores crepitantes são descritos em até 50% dos pacientes, normalmente em bases, e o baqueteamento digital e a cianose ocorrem em cerca de 20% dos pacientes.

Um histórico de pneumonia que é pouco ou não responsiva à terapia antibiótica, às vezes, está presente e deve aumentar a suspeita de PAP. A PAP hereditária apresenta-se de forma notavelmente semelhante, mas com idade média de 4 a 5 anos. A secundária tem na apresentação idade média de 49 anos, mais frequentemente acompanhada de dispneia de esforço (40% dos casos) seguido de febre (38%). Em pacientes com doença pulmonar associada à produção anormal de surfactante, podem estar presentes dispneia, estertores e baqueteamento digital.

Os pacientes com PAP autoimune apresentam um risco aumentado de infecções, o que contribui significativamente para o aumento da morbidade e da mortalidade. Embora os agentes patogênicos comumente vistos em infecções pulmonares adquiridas na comunidade e nos hospitais às vezes sejam identificados, os organismos oportunistas são frequentemente responsáveis e podem incluir Nocardia, Mycobacterium, Aspergillus, Cryptococcus e outros.

Infecções podem ocorrer tanto em locais pulmonares como extrapulmonares, apoiando o conceito de que um defeito sistêmico na defesa do hospedeiro está presente secundário a defeitos nas funções antimicrobianas de macrófagos e neutrófilos.

 

Exames Complementares

 

Na PAP primária, o hemograma e os exames bioquímicos são comumente normais, embora possa ocorrer policitemia. A lactato desidrogenase sérica (LDH) é aumentada de duas a três vezes na maioria dos pacientes e correlaciona-se bem com o grau de comprometimento funcional conforme determinado por testes fisiológicos e gasometria arterial; também pode ocorrer hipergamaglobulinemia.

Foram identificados vários biomarcadores na PAP autoimune, incluindo níveis séricos aumentados de autoanticorpos GM-CSF, entre outros, com os anticorpos contra a GM-CSF tendo sensibilidade de 100% para o diagnóstico de PAP autoimune. Muitos destes biomarcadores também são aumentados na PAP hereditária. O GM-CSF sérico é especificamente elevado no PAP hereditário, mas não na PAP autoimune. Os biomarcadores de PAP secundária e congênita têm sido menos estudados.

 

Exames de Imagem

 

A radiografia de tórax na PAP primária geralmente revela opacidades alveolares simétricas bilaterais localizadas centralmente nas zonas de pulmão médio e inferior, muitas vezes com predominância peri-hilar causando uma imagem em “asa de morcego”, mas imagens unilaterais, assimétricas e mesmo nodulares podem aparecer.

As atelectasias segmentares causadas por obstrução bronquiolar por material lipoproteico são também alterações comuns. Raramente são relatadas áreas de fibrose focais e eventualmente até extensas. A tomografia computadorizada (TC) de tórax mostra opacidades em vidro fosco bilaterais de distribuição homogênea e septos interlobulares espessados.

Na PAP primária, a espirometria e volumes pulmonares geralmente são normais ou próximos do normal, mas podem mostrar um padrão restritivo de comprometimento com redução moderada na capacidade vital e na capacidade pulmonar total (CPT) e uma redução da capacidade de difusão do monóxido de carbono (DLCO) em geral desproporcional às reduções de volume pulmonar encontradas. A gasometria arterial em pacientes sintomáticos revela hipóxia causada pela alteração da relação ventilação-perfusão, resultando em um gradiente alvéolo-arterial aumentado e alcalose.

A aparência broncoscópica das vias aéreas na PAP primária é normal, mas o material proteico esbranquiçado é ocasionalmente visualizado. O lavado broncoalveolar (LBA) tem aparência leitosa ou serosa e espessa; a microscopia eletrônica revela a presença de corpos lamelares e mielina tubular característicos do surfactante, além da presença de macrófagos espumosos com material que cora com PAS em seu interior; esses achados são característicos da PAP e suficientes para o diagnóstico, e apenas um terço dos pacientes necessitam de biópsia pulmonar para confirmar o diagnóstico.

Os achados anatomopatológicos mostram presença significativa de material eosinofílico PAS positivo lipoproteico preenchendo os alvéolos e ausência de achados inflamatórios ou sugestivos de outras patologias. Na PAP primária, a parede alveolar e a arquitetura intersticial são geralmente bem preservadas, mas, ocasionalmente, podem ser observadas linfocitose e fibrose. A vasculatura parece normal. A microscopia eletrônica revela estruturas de surfactante laminadas concêntricas e características no material granular e nos macrófagos alveolares.

 

Diagnóstico

 

Embora a PAP possa ser suspeita com base nas descobertas históricas, físicas e radiográficas da função pulmonar, são necessários estudos adicionais para excluir outras condições no diagnóstico diferencial, como pneumonia de hipersensibilidade, edema pulmonar, pneumonia e doenças pulmonares intersticiais. O diagnóstico é sugerido por história e presença de condições secundárias como síndromes mielodisplásicas, e, em 60% dos pacientes, o lavado broncoalveolar é suficiente para realizar o diagnóstico.

A biópsia pulmonar transbrônquica ou cirúrgica é frequentemente necessária para identificar a síndrome. No entanto, mesmo a biópsia pulmonar é incapaz de identificar a doença específica causadora de PAP. Em contraste, o desenvolvimento de teste de vários biomarcadores específicos de doenças e semiespecíficos é particularmente útil.

O Elisa de autoanticorpo GM-CSF com base em soro tem sido refinado e recentemente avaliado em um estudo multinacional de validação que demonstrou sensibilidade e especificidade para o diagnóstico de PAP autoimune de 100%. Um aumento no GM-CSF sérico parece ser sensível e específico para o diagnóstico de PAP. Nas duas doenças, o teste do índice de fosforilação STAT5 pode ser útil para estabelecer a interrupção da sinalização do GM-CSF.

 

História Natural

 

O prognóstico e a evolução natural da PAP não foram bem estudados. O tempo entre o aparecimento de sintomas até o diagnóstico é de 9 a 11 meses. A maioria dos pacientes apresenta doença estável com sintomas leves e persistentes, com cerca de 10 a 30% apresentando remissão espontânea. A sobrevida, em um estudo em 5 anos, foi de 85% sem tratamento e 95% com lavagem de pulmão inteiro.

Entre as mortes atribuíveis à PAP, entre 303 pacientes, 47 foram devidas à IR da PAP, 12 ocorreram por infecções. O prognóstico da PAP secundária é pior do que o da PAP primária devido à ligação com a doença subjacente com uma sobrevivência estimada de 5 anos de entre 20 a 40%. O prognóstico da PAP congênita varia amplamente da morte ao nascimento para SP-B.

 

Tratamento

 

O tratamento da PAP depende da etiologia; todos os pacientes devem receber aconselhamento em relação a parar de fumar, e a vacinação para influenzavírus e o pneumococo é recomendada. Na PAP autoimune, a terapia é necessária para maioria dos pacientes, mas, em casos leves ou assintomáticos, o tratamento pode ser apenas de suporte com suplementação de oxigênio se necessário.

A terapia, geralmente, é iniciada quando os sintomas se tornam limitantes e, normalmente, o tratamento indicado é a lavagem pulmonar total. Os glicocorticoides não apresentam benefício para o tratamento da PAP autoimune, mas outras opções como GM-CSF recombinante ou rituximabe são consideradas experimentais; existem ainda descrições do uso de plasmaférese nesses pacientes.

Na PAP secundária, o tratamento visa à condição clínica subjacente, embora a lavagem total de pulmão possa ser efetiva. Na PAP congênita, a terapia geralmente é limitada ao cuidado de suporte, ainda que a deficiência de SP-B tenha sido tratada com sucesso por transplante pulmonar. A lavagem pulmonar total continua a ser a terapia mais utilizada na PAP primária e ainda é a abordagem padrão recomendada. Pode ser útil na PAP secundária, mas tem pouca ou nenhuma utilidade na congênita, provavelmente devido ao extenso distúrbio parenquimatoso presente nesses pacientes.

Em coortes independentes, a lavagem pulmonar total foi utilizada em 54 a 90% dos pacientes. Embora as indicações variem entre os centros, algumas recomendações incluem as seguintes:

               Diagnóstico histopatológico de PAP

               PaO2 <60?65mmHg

               Gradiente alvéolo-arterial >40mmHg em repouso

               Dispneia severa ou hipoxemia ao repouso

 

O procedimento de lavagem pulmonar total requer anestesia geral, intubação endotraqueal e ventilação mecânica simultânea de um pulmão, enquanto que, repetidamente, enche e drena o outro pulmão com solução salina quente com ou sem percussão para emulsionar e remover fisicamente o surfactante alveolar. Normalmente, são utilizadas alíquotas de 800 a 1.500mL ou volumes de infusão de 15 a 20L; eventualmente, até 50L podem ser utilizados com intenção de recuperar esse volume. Recomenda-se que não mais que 200 a 300mL do fluido instilado permaneça no pulmão sem ser recuperado.

Embora os critérios específicos de resposta terapêutica não tenham sido definidos, a maioria dos pacientes experimenta melhora clínicas, fisiológicas e radiológicas com o procedimento. Os parâmetros fisiológicos demonstrados para melhorar com a lavagem incluem aumento da capacidade vital forçada (FVC), TLC, DlCO PaO2 em repouso e com exercício, e uma diminuição no gradiente alvéolo-arterial.

A lavagem pulmonar total melhora a sobrevida de 5 anos de 85 para 94%. Dois estudos relataram uma duração de resposta da lavagem pulmonar total de 15 meses. A lavagem lobar sequencial tem sido utilizada, embora sua utilidade clínica não seja clara.

 

Referências

 

1-Trapnell BC, Luisetti MS. Pulmonary Alveolar Proteinosis Syndrome in Murray & Nadel’s Textbook of Respiratory Medicine 6e 2016.

2-Suzuki T, Trapnell BC. Pulmonary Alveolar Proteinosis Syndrome. Clin Chest Med 2016; 37:431.

3-Trapnell BC, Whitsett JA, Nakata K. Pulmonary alveolar proteinosis. N Engl J Med 2003; 349:2527.

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