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Tratamento da Hepatite C

Autor:

Rodrigo Antonio Brandão Neto

Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Última revisão: 11/05/2021

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A hepatite Cé uma doença com impacto global significativo. Após uma infecção pelo vírus C,cerca de 50 a 85% dos pacientes desenvolvem infecção crônica. De acordo com aOrganização Mundial da Saúde (OMS), existem cerca de 100 milhões de pessoas comsorologia positiva para hepatite C e 71 milhões de pessoas cronicamente infectadascom o vírus da hepatite C (VHC), correspondendo a 3% da população mundial, segundodados da OMS de 2019. As hepatites agudas pelo vírus C são geralmente autolimitadas,mas a infecção crônica pelo vírus C é associada a comorbidades significativas.

         Aintrodução de antivirais de ação direta e de agentes direcionados ao hospedeiroexpandiu rapidamente o tratamento da hepatite crônica pelo vírus C. A maioriadas infecções crônicas pelo vírus C é assintomática no momento do diagnóstico,mas o potencial de evolução com complicações é significativo.

São fatoresimportantes no manejo da hepatite C crônica:

-Avaliação daextensão da doença hepática, especificamente a identificação de fibroseavançada ou cirrose.

-Avaliaçãodos fatores virais e do hospedeiro que informam a seleção antiviral ideal.Esses fatores incluem genótipo viral, estágio de fibrose hepática (e sinais dedoença descompensada em pessoas com cirrose), história de tratamento antiviralanterior, função renal e uso de outras medicações.

-Identificaçãode comorbidades associadas à infecção pelo VHC, incluindo manifestaçõesextra-hepáticas de infecção crônica pelo VHC, como crioglobulinemia, doençarenal, porfiria cutânea tarda e distúrbios autoimunes.

Os pacientesinfectados pelo VHC também devem ser testados para o vírus HIV e o vírus dahepatite B (VHB), devido aos modos comuns de transmissão e à associação dessascoinfecções com a progressão mais rápida da doença.

 

Recomendações

 

Os pacientesdevem ser recomendados a abster-se do uso de álcool, perder peso e evitar otabagismo. Alguns estudos sugerem que o consumo de 2 a 3 xicaras de café pordia pode ser benéfico para doença hepática. Pacientes com disfunção hepática devemajustar a dose de medicamentos, e é recomendado evitar o uso deanti-inflamatórios não esteroidais.

O objetivo daterapia antiviral em pacientes com VHC é erradicar o RNA VHC, o que é previstopela obtenção de resposta virológica sustentada (RVS), definida por nível deRNA indetectável 12 semanas após a conclusão da terapia. Uma RVS após 24semanas está associada a uma chance de 97 a 100% de manter o RNA VHC negativodurante o acompanhamento de longo prazo e pode, portanto, ser considerada acura da infecção pelo VHC. A obtenção de uma RVS com regimes antivirais de açãodireta, bem como com regimes baseados em interferon, é associada a diminuiçõesna mortalidade, no aparecimento de carcinoma hepatocelular e emcomplicações relacionadas a cirrose.

Todos ospacientes com evidência virológica de infecção crônica pelo VHC (ou seja, nívelviral de VHC detectável em um período de seis meses) devem ser consideradospara tratamento.

 

Preditores de Resposta

 

O tratamentodo VHC era baseado principalmente no interferon. Na última década, novostratamentos foram introduzidos com as drogas de ação direta. Predizer a RVSantes do início do tratamento antiviral ajuda a tomar decisões sobre o tratamento.Importantes fatores que predizem resposta aos esquemas com interferon peguiladoassociados a ribavirina incluem o genótipo do VHC, o grau de fibrose hepática eesteatose, a carga viral basal, a presença de resistência à insulina, idade,sexo, índice de massa corporal, etnia e coinfecção com HIV.

O genótipo doVHC é importante para adaptar o regime de tratamento (duração ou decisão deadicionar ribavirina). O genótipo 3 é atualmente o genótipo mais difícil detratar, e nem todos os regimes disponíveis (por exemplo, grazoprevir/elbasvir)são eficazes. Pacientes com genótipo 1a têm risco maior de desenvolverresistência em uma primeira terapia baseada em inibidores da protease.

Alteraçõesquantitativas do RNA VHC durante o tratamento são preditores mais fortes de RVSem tratamento para a maioria dos pacientes com regimes de tratamento cominterferon peguilado e ribavirina, mas são de menor relevância para regimes detratamento com as drogas antivirais diretas. Devido à boa tolerância e aosraros casos de aumento do RNA VHC, uma estratégia guiada por resposta do RNAVHC não é recomendada para regimes de tratamento sem o interferon. Ainda assim,as diretrizes recomendam testar o RNA VHC quantitativo na semana 4 da terapia comdrogas antivirais diretas principalmente para monitorar a adesão do paciente.

         A introdução das drogas antiviraisde açãodireta que têm como alvo proteínas não estruturais específicas do VHC e que,assim, interrompem a replicação viral e a infecção revolucionou a terapia dainfecção pelo VHC. Regimes totalmente orais altamente eficazes e bem toleradossão agora o tratamento de escolha para a grande maioria dos pacientesinfectados com VHC.

Além dointerferon peguilado e da ribavirina, já tradicionalmente utilizados paratratar o VHC, entre os agentes antivirais de ação direta para infecção pelo VHCtemos:  

1-      Inibidores deprotease NS3/4ª

- Glecaprevir:indicado para genótipos 1-6, dose de 300 mg por via oral 1 vez ao dia. Usado emcombinação com pibrentasvir com ou sem ribavirina.

- Grazoprevir:indicado para genótipos 1 e 4, dose de 100 mg por via oral 1 vez ao dia. Usadoem combinação com elbasvir.

- Paritaprevir:indicado para genótipos 1 e 4, dose de 150 mg por via oral 1 vez ao dia. Usadoem combinação com ombitasvir e dasabuvir o ritonavir (100 mg) para o genótipo1b com cirrose e genótipo 1a, é usado com ribavirina. Usado também emcombinação com ombitasvir, que é um potenciador de ritonavir, e ribavirina parao genótipo 46.

- Simeprevir:indicado para genótipos 1 e 4, dose de 150 mg por via oral 1 vez ao dia. Usadoem combinação com sofosbuvir.

- Voxilaprevir:indicado para genótipos 1-6, dose de 100 mg por via oral 1 vez ao dia. Usado emcombinação com sofosbuvir e velpatasvir.

2- InibidoresNS5A

Daclatasvir: indicadopara genótipos 1-6, dose de 60 mg por via oral uma vez ao dia. Usado emcombinação com sofosbuvir (genótipos 1-6, com ou sem ribavirina, dependendo dapresença de cirrose) ou com asunaprevir.

Elbasvir: indicadopara genótipos 1-6, dose de 50 mg por via oral 1 vez ao dia. Usado em combinaçãocom grazoprevir.

Ledipasvir: indicadopara genótipos 1, 4-6, dose de 90 mg por via oral 1 vez ao dia. Usado emcombinação com sofosbuvir.

Ombitasvir: indicadopara genótipos 1 e 4, dose de 25 mg por via oral 1 vez ao dia. Usado emcombinação com paritaprevir (ritonavir potenciado) com ou sem dasabuvir e comou sem ribavirina como paritaprevir.

Pibrentasvir:indicado para genótipos 1-6, dose de 120 mg por via oral 1 vez ao dia. Usado emcombinação com glecaprevir com ou sem ribavirina.

Velpatasvir: indicadopara genótipos 1-6, dose de 100 mg por via oral 1 vez ao dia. Usado emcombinação com sofosbuvir. Pode ser usado com sofosbuvir e voxilaprevir.

 

3- Inibidoresde nucleosídeos NS5A

Sofosbuvir: indicadopara genótipos 1-6: 400 mg por via oral 1 vez ao dia. Usado em combinação comribavirina (genótipos 2 e 3) ou com simeprevir (genótipos 1 e 4) ou comdaclatasvir (todos os genótipos) ou com ledipasvir (genótipos 1, 3 e 4) ou comvelpatasvir (todos os genótipos) ou com velpatasvir e voxilaprevir (todos osgenótipos).

 

4- Inibidoresnão nucleosídeos NS5A

Dasabuvir: indicadopara genótipos 1 e 4: 250 mg por via oral 2 vezes ao dia. Usado em combinaçãocom paritaprevir (potenciado com ritonavir) e ombitasvir com ou sem ribavirina,como o paritaprevir ultrapassa o limite de detecção a dosagem deve ser de 10-15unidades internacionais/mL).

 

Opções Terapêuticas

 

Comoconsequência do rápido desenvolvimento de drogas antivirais, algunsmedicamentos, como o boceprevir e telaprevir, foram encerrados nos EstadosUnidos. O daclatasvir não é mais usado em vários países, como na Alemanha,porque deve ser combinado com sofosbuvir, e essa combinação é mais cara do quequalquer outro regime de drogas de ação direta. No entanto, a combinação desofosbuvir daclatasvir é ainda frequentemente usada em países onde essesmedicamentos são genéricos.

Até o finalde 2013, o interferon-a (IFN-a) e o interferon peguilado (PEG- IFN-a) eram oesteio do tratamento para hepatite C crônica de todos os genótipos. Em virtudede seu potencial de interferir em muitas etapas do ciclo de vida do VHC, o interferon-anão está associado à resistência viral. Os PEG-INF são produzidos pela ligaçãode um polietilenoglicol nas moléculas de interferon, aumentando, assim, o peso damolécula, diminuindo sua depuração renal, aumentando sua meia-vida sérica ereduzindo a frequência necessária de administração (por exemplo, de 3 vezes para1 vez por semana). Na década de 1990, o único tratamento para hepatite C era amonoterapia com interferon (3 milhões de unidades 3 vezes por semanainicialmente por 24 semanas, depois por 48 semanas), que produziu taxas baixasde RVS, de 10 e 20%, respectivamente. Mais tarde na mesma década, a ribavirinafoi adicionada ao interferon como terapia combinada para o VHC. A ribavirina éum análogo de guanosina que pode inibir diferentes vírus. A ribavirina isoladamentetem quase nenhum efeito contra o VHC, mas a combinação de ribavirina com o regimepadrão de interferon aumentou a RVS para 38 a 43%.

As diretrizesnão recomendam mais o uso do interferon-a e sugerem evitar ribavirina, sepossível. A combinação de pelo menos duas das três principais classes de drogas(inibidores de protease, inibidores de polimerase e inibidores NS5A) resulta emRVS = 95% com apenas 8 a 12 semanas de tratamento. As opções de tratamentopodem ser diferentes em todo o mundo, pois nem todas as novas opções detratamento estão acessíveis em todos os países ao mesmo tempo e em algunspaíses. Regimes de tratamento mais antigos, como interferon peguilado com ousem ribavirina, não são mais recomendados.

Odesenvolvimento inicial dos agentes antivirais de ação direta para o VHC foiinicialmente focado em duas enzimas codificadas por vírus, a serina proteaseNS3/4, que cliva a poliproteína do VHC, e a polimerase de RNA dependente de RNA,a NS5B. Os dois primeiros agentes antivirais diretos aprovados pela Food andDrug Administration (FDA) em 2011, telaprevir e boceprevir, tinham de seradministrados junto com PEG-IFN e ribavirina, pois são inibidores da proteaseNS3/4 com atividade contra o genótipo 1 do HCV. Em 2013, foram introduzidos o simeprevir,um inibidor de serina protease NS3/4 de segunda geração, e o sofosbuvir, umanálogo de nucleotídeo HCV NS5B com atividade in vitro semelhante contra todos osgenótipos de HCV, aprovados pela FDA.

Com aaprovação de várias novas medicações, as diretrizes de tratamento do VHC têm mudadorapidamente; assim, é recomendado que as decisões de tratamento sejam realizadaspelo hepatologista ou infectologista. As recomendações de tratamento variamconforme o genótipo do tratamento prévio e a presença de cirrose descompensada.Elas estão sumarizadas na tabela a seguir, retirada das diretrizes do Ministériode Saúde de 2019 e disponível on-line para consulta.

 

 

 

 

Considerações sobre as Diferentes Drogas Antivirais

 

Os inibidoresde protease geralmente têm alta potência antiviral, mas diferem

no que dizrespeito ao desenvolvimento de resistência, embora substituições associadas à resistênciano genoma do VHC tendam a não persistir após a interrupção da terapia com essesagentes. Alguns dos compostos apresentam melhores respostas no genótipo 1b do VHCdo que na infecção pelo genótipo 1a.

Os inibidoresda polimerase do VHC são categorizados como nucleosídeos ou análogos denucleotídeos e inibidores da polimerase não nucleosídeos. Os análogos denucleosídeos são ativos contra todos os genótipos de VHC e apresentam altabarreira à resistência.

Inibidores dapolimerase não nucleosídeos são a classe menos potente de compostos contra o VHC,mas têm baixa indução de resistência. As drogas dessa classe são geralmentemais ativas contra o genótipo 1b do VHC do que contra o genótipo 1a do VHC. Essasdrogas foram desenvolvidas para serem usadas ??apenas em combinação com osoutros agentes antivirais de ação direta, principalmente inibidores de proteasee inibidores NS5A. O primeiro inibidor nucleotídeo da polimerase aprovado foi osofosbuvir, em 2013. O sofosbuvir foi inicialmente aprovado para uso emcombinação com PEG-interferon e ribavirina em pacientes com infecção pelo VHCde genótipo 1 e com ribavirina em pacientes com infecção pelo genótipo 2 ou 3do VHC. A maioria dos pacientes com infecção pelo genótipo 2 ou 3 do VHC,incluindo aqueles com coinfecção por HIV, é curada com 12 ou 24 semanas deterapia, respectivamente. O genótipo 2 do VHC responde muito melhor à terapia àbase de sofosbuvir sem interferon do que o genótipo 3 do VHC, mas a respostavirológica sustentada é 20 a 30% menor em pacientes com cirrose. A combinação desofosbuvir e ribavirina causou acidose láctica em alguns pacientes com cirroseavançada.

A combinaçãode sofosbuvir e simeprevir foi considerada eficaz no genótipo 1 do VHC e foiaprovado pela FDA, sendo posteriormente aprovada para os genótipos 4, 5 e 6. Osofosbuvir também foi aprovado para ser usado em combinação com ledipasvir.

A combinaçãode paritaprevir (um inibidor da protease NS3/4A) com ritonavir e ombitasvir (uminibidor NS5A) e dasabuvir (um inibidor NS5B da polimerase não nucleosídeo) éeficaz no tratamento do genótipo 1 do VHC. A mesma combinação sem dasabuvirtambém tem aprovação da FDA para infecção pelo genótipo 4 do VHC.

Casos dehepatotoxicidade foram relatados com esses regimes em pacientes com cirroseavançada. Daclatasvir em combinação com sofosbuvir foi eficaz em genótipos 1, 2e 3, incluindo aqueles coinfectados com HIV, e foi aprovado pela FDA em 2015para infecção pelo genótipo 3 do VHC.

Os inibidoresNS5A são caracterizados por alta potência antiviral em doses picomolares. Ogenótipo cruzado e a eficácia desses agentes variam. O ledipasvir foi oprimeiro inibidor NS5A aprovado pela FDA, em 2014. O ledipasvir tem atividadepotente contra os genótipos 1, 4, 5 e 6 e pode ser usado em combinação com sofosbuvir.A combinação é altamente eficaz mesmo em pacientes com cirrose e é administradaem uma dose fixa de ledipasvir 90 mg e sofosbuvir 400 mg 1 vez ao dia durante12 semanas em pacientes virgens de tratamento infectados com o genótipo 1 e pacientescom tratamento prévio sem cirrose e por 24 semanas em pacientes com cirrose comtratamento prévio.

Em pacientesvirgens de tratamento sem cirrose, a duração do tratamento pode ser reduzidapara 8 semanas se os níveis de RNA VHC forem inferiores a 6 milhões de unidadesinternacionais/mL. As taxas de resposta virológica sustentada são acima de 90%,incluindo em pacientes coinfectados com HIV, e esse regime é uma terapia deprimeira linha para o genótipo 1 do VHC.

A combinação deledipasvir, sofosbuvir e ribavirina atinge altas taxas de resposta virológicasustentada em pacientes com genótipo 3 do VHC, bem como em pacientes comgenótipo do VHC 1 ou 4 e cirrose avançada. Os efeitos colaterais são leves e incluemfadiga e cefaleia. Uso concomitante de um inibidor da bomba de prótons empacientes com cirrose pode reduzir a eficácia da combinação de ledipasvir esofosbuvir.

Nos últimosanos, a FDA aprovou outras combinações altamente eficazes: 100 mg degrazoprevir (um inibidor da protease NS3/4A) mais 50 mg/dia de elbasvir (um inibidorNS5A) para os genótipos 1 e 4 do VHC, 300 mg de

glecaprevir(um inibidor da protease NS3/4A) mais 120 mg/dia de pibrentasvir (um inibidorNS5A) para os genótipos 1-6 e outro regime para todos os genótipos, comsofosbuvir e velpatasvir, com adição de ribavirina em pacientes com cirrose ecom adição de voxilaprevir (um inibidor da protease NS3A/N4) como terapia deresgate em pacientes sem resposta ou recidiva após o tratamento inicial com umregime contendo NS5A. A combinação de glecaprevir e pibrentasvir é aprovada paratratamento por 8 semanas em pacientes não cirróticos, incluindo aquelescoinfectados com HIV, e também é uma opção para todos os genótipos em pacientescom doença renal crônica, incluindo aqueles em diálise.

Fatoresadicionais a considerar na seleção de um regime são a presença de cirrose oudisfunção renal, tratamento anterior, potenciais interações medicamentosas e aprobabilidade de que um paciente possa necessitar de transplante hepático nofuturo. Para alguns regimes, um período de 8 semanas pode ser eficaz em casosselecionados.

O genótipo 1do VHC hoje é relativamente fácil de curar com ação direta por agentes orais,com taxas de resposta virológica sustentada acima de 90%, e praticamente todainfecção do genótipo 2 do VHC é curável com regimes totalmente orais. Infecção pelogenótipo 3 do VHC, particularmente em associação com cirrose, tem sido mais difícilde tratar, mas os regimes mais recentes aumentaram a probabilidade de cura.

A terapiaantiviral tem-se mostrado benéfica no tratamento de crioglobulinemia associadaa hepatite C crônica. Um episódio agudo de crioglobulinemia pode necessitar detratamento com rituximabe, ciclofosfamida mais metilprednisolona ouplasmaférese. Pacientes com coinfecção por VHC e HIV respondem bem aotratamento da infecção pelo VHC.

Casosocasionais de reativação de infecção pelo vírus da hepatite B (VHB) e herpes vírusocorreram com antivirais de ação direta, e todos os candidatos a transplantehepático devem ser rastreados para infecção pelo VHB, com indicação de terapiaprofilática antiviral em pacientes com HBsAg-positivo quando o tratamento dainfecção por VHC é iniciado.

 

Prognóstico

 

A hepatite Ccrônica é uma doença indolente e frequentemente subclínica

que podelevar a cirrose e carcinoma hepatocelular após décadas. A taxa de mortalidadegeral de pacientes com hepatite C associada a transfusão pode não ser diferentedaquela de uma população controle de mesma idade. Mesmo assim, as taxas demortalidade ou transplante aumentam para 5% por ano após o desenvolvimento de cirrose.Uma pontuação de risco combinando idade, sexo, contagem de plaquetas e razãoAST/ALT foi proposta para avaliação prognóstica.

Existemalgumas evidências de que o genótipo 1b do VHC esteja associado a maior riscode carcinoma hepatocelular do que outros genótipos. A terapia antiviral tem efeitobenéfico sobre a mortalidade e a qualidade de vida, é custo-efetiva, poderetardar e até mesmo reverter a fibrose e reduz o risco de cirrosedescompensada e carcinoma hepatocelular em respondedores com fibrose avançada.

Embora amortalidade por cirrose e carcinoma hepatocelular devido à hepatite C ainda sejasubstancial, a necessidade de transplante de fígado para hepatite C crônicaestá diminuindo, e a sobrevivência após o transplante está melhorando. O riscode mortalidade por dependência de drogas é maior do que para doença hepática empacientes com hepatite C crônica. A infecção pelo VHC parece estar associada comaumento da mortalidade cardiovascular, especialmente em pessoas com diabetes melitoe hipertensão. Uso de estatinas foi relatado como associado a melhora da respostavirológica à terapia antiviral e diminuição da progressão de fibrose hepática efrequência de carcinoma hepatocelular.

 

Bibliografia

 

1-Comberg Met al. Standard theraphy of chronic hepatitis C virus infection. HepatologyClinical Textbook 2020.

2-ProtocoloClínico e Diretrizes terapêuticas para hepatite C e coinfecções. Ministério daSaúde 2019.

3-RutherfordA et al. Viral hepatitis. Current Diagnosis and Treatment Gastroenterology2017.

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