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Hepatite D

Autor:

Rodrigo Antonio Brandão Neto

Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Última revisão: 21/05/2021

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A hepatite D, ou delta, é umaforma potencialmente grave de hepatite viral em humanos. O vírus da hepatite D (VHD)é um RNA vírus que requer o antígeno de superfície do vírus da hepatite B (VHB)(HBsAg) para replicação completa e transmissão, embora o vírus possa replicar deforma autônoma. Assim, a hepatite D ocorre apenas em pacientes com HBsAg-positivocomo coinfecção aguda ou como superinfecção em pacientes com infecção crônicapelo VHB. A infecção crônica pelo VHD leva a doença hepática mais grave do que ainfecção isolada pelo VHB, com curso acelerado de progressão de fibrose, riscoaumentado de carcinoma hepatocelular e cirrose precoce.

A depuração do HBsAg deve ser o objetivofinal do tratamento do VHD. Ainda assim, a supressão de RNA VHD na presença deHBsAg é também associada à melhora de desfechos clínicos.

 

Virologia e Epidemiologia

 

O vírion da hepatite D é umamolécula de RNA pequena, com aproximadamente 36 nm de tamanho, contendo RNA VHDe o antígeno delta. O RNA VHD tem fita simples, circular e, de longe, o menorgenoma conhecido de qualquer vírus animal, contendo cerca de 1.700nucleotídeos. É revestido com a proteína do envelope derivada dos antígenos do VHB.Outros vírus envelopados, incluindo HCV e VSV, também podem potencialmentepropagar a infecção pelo VHD. Existem dois antígenos VHD, o pequeno Ag VHD (24kD), com 155 aminoácidos de comprimento, e o antígeno VHD maior (27 kD), com214 aminoácidos de comprimento. O pequeno antígeno acelera a síntese do genoma,enquanto o antígeno maior inibe a síntese de RNA VHD para morfogênese viral.

O genótipo 1 é o maisfrequentemente visto e é distribuído em todo o mundo, especialmente na Europa, naAmérica do Norte e no norte da África. O genótipo 2 é visto no Leste Asiático eparte oriental da Rússia, e o genótipo 3 é visto exclusivamente na parte norteda América do Sul, especialmente na Bacia Amazônica. O genótipo 4 é visto emTaiwan e no Japão, enquanto os genótipos 5-8 são encontrados na África. Ogenótipo 1 do VHD está associado a doenças graves e leves, enquanto o genótipo2 causa uma doença mais leve a longo prazo.

O VHD não é uma doença incomum etem transmissão semelhante à do VHB, principalmente por exposição parenteral. Éaltamente endêmico em países mediterrâneos, Oriente Médio, África Central epartes do norte da América do Sul. Em países de alta renda, alta prevalência deanti-VHD é encontrada em pacientes com HBsAg-positivo que usam drogasinjetáveis. Em todo o mundo, mais de 240 milhões de pessoas estão cronicamenteinfectadas pelo VHB, e de 15 a 25 milhões apresentam anti-VHD positivo. Duasrevisões sistemáticas sugeriram que a prevalência do VHD pode ser ainda maior,atingindo até 1% da população mundial.

Como resultado dos programas davacinação contra hepatite B, a incidência de infecções pelo VHD diminuiusignificativamente na década de 1990, mas ainda muitos pacientes com HBsAg-positivonão são testados para a presença do VHD. Nos Estados Unidos, no VeteransAffairs, apenas 8,5% dos mais de 25.000 pacientes HBsAg-positivos foram testadospara infecção pelo VHD. Entre os pacientes testados, 3,4% tinham evidência decoinfecção pelo VHD e VHB, com incidência de carcinoma hepatocelular (CHC) 2,9vezes maior e risco de maior mortalidade por todas as causas.

O VHD também foi encontrado emalta frequência nos pacientes com HIV que também são HBsAg-positivos. Aprevalência de VHD é muito menor em pacientes com VHB sem fatores de riscoespecíficos.

Em pacientes com infecção pelo VHD,a histologia hepática não é diferente daquela de um paciente com VHB ou VHC,com lesões necroinflamatórias. A viremia pelo VHD não está diretamenteassociada ao estágio da doença hepática em infecção pelo genótipo 1 do VHD, aopasso que, na infecção pelo genótipo 3 do VHD, cargas virais mais elevadasforam observadas em pacientes com cirrose.

A resposta imune celular contra o VHDfoi descrita sugerindo que a quantidade e a qualidade das respostas de célulasT podem estar associadas a melhor controle da infecção. A frequência de célulasT CD4 citotóxicas é maior em pacientes com VHD do que em indivíduos cominfecção pelo VHB isolada ou pelo vírus da hepatite C (VHC). Células NK empacientes com VHD são aumentadas, mas menos ativadas e sem alteração em suadiferenciação.

O VHD pode facilitar a seleção demutantes VHB distintos que podem ter implicações para a capacidade replicativade ambos os vírus. Há evidências crescentes de que o VHD não apenas interferecom a replicação do VHB como também com a replicação do VHC em pacientes cominfecção tripla. O VHD também pode desempenhar um papel direto nodesenvolvimento de doenças hepatocelulares. O câncer hepático pode serencontrado com maior frequência em pacientes com infecção pelo VHD, o que podeser explicado pelo desenvolvimento precoce de cirrose hepática e pode não sernecessariamente uma consequência dos efeitos oncogênicos diretos do VHD. O VHDtambém pode ter um papel em outras doenças autoimunes; já foi detectado notecido da glândula salivar de pacientes com síndrome de Sjögren (SS) naausência de HBsAg.

Vários estudos mostraram que ainfecção crônica pelo VHD leva a doenças hepáticas mais graves em comparação à infecçãocrônica isolada pelo VHB, com progressão acelerada da fibrose e descompensaçãoprecoce na presença de cirrose.

Fatores associados a pioresdesfechos a longo prazo incluem idade acima de 40 anos, sexo masculino, baixascontagens plaquetárias, altos níveis de bilirrubina, INR aumentado e origem dosudeste do Mediterrâneo.

O teste de IgM anti-VHD tambémpode ser útil, mas os níveis de anti-IgM estão associados à atividade da doençahepática. A maioria dos pacientes com teste VHD positivo para anticorpos IgMespecíficos, mas os pacientes IgM- negativos não desenvolveram complicaçõesclínicas em um estudo na Alemanha.

 

Diagnóstico e Exames Complementares

 

Recomenda-se que todos os pacientesHBsAg-positivos sejam testados para anticorpos anti-VHD pelo menos uma vez.Atualmente, não há evidências de que o teste direto para RNA VHD na ausência deum anti-VHD positivo tenha alguma utilidade. Um resultado positivo para anti-VHDnão indica necessariamente a infecção ativa pelo VHD, pois O RNA VHD pode setornar negativo, indicando recuperação da infecção pelo VHD. Além disso, alongo prazo, os anticorpos anti-VHD podem ser perdidos após a recuperação dainfecção pelo VHD. No entanto, o anti-VHD pode persistir por anos, mesmo quandoo paciente apresenta soroconversão do HBsAg e o anti-VHD permanece detectávelna maioria dos pacientes, mesmo após o transplante hepático, quando HBsAg e RNAVHD são eliminados.

A replicação do VHD deve serconfirmada pela detecção de RNAVHD.Se o RNA VHD for positivo, indicam-se avaliação subsequente da presença dedoença hepática, vigilância para carcinoma hepatocelular e consideração detratamento antiviral. Até agora, não há evidências consistentes de que osníveis de RNA VHD estejam fortemente correlacionados com alterações histológicashepáticas, embora altos níveis de RNA VHD possam ser preditivos de desenvolvercirrose e CHC a longo prazo. A genotipagem do VHD pode ajudar a identificarpacientes com maior ou menor risco de desenvolver doença hepática terminal.

Os anticorpos IgM anti-VHD eramusados nas décadas de 1980 e 1990 para diagnóstico de infecção ativa pelo VHD,mas hoje são pouco utilizados. O IgM anti-VHD aumenta em 4 semanas da infecção,mas sua presença é apenas transitória. O exame pode ser útil em pacientes com RNAVHD negativo, mas com evidência de doença hepática, o que não pode serexplicado por outras razões.

Como a infecção pelo VHD ocorreapenas no contexto da coinfecção pelo VHB, uma investigação de infecção pelo VHB,incluindo quantificação de DNA VHB e HBeAg/anti-HBe, é necessária. Entre 10 e20% dos pacientes com infecção pelo VHD são HBeAg-positivos; também é importantetestar para a presença de VHC.

Os níveis quantitativos de HBsAgse correlacionam com os níveis de RNA VHD na infecção pelo VHD. Níveis maisaltos de HBsAg também podem indicar maior atividade histológica. Omonitoramento dos níveis quantitativos de HBsAg deve ser realizado em todos ospacientes submetidos a terapias antivirais, como terapia de interferon de longoprazo.

O estadiamento da doença hepáticaé importante, pois, como tratamento, as opções são limitadas, e, como a únicaterapia possível, o interferon-a pode levar a efeitos colaterais frequentes eàs vezes difíceis de se prever a gravidade da doença hepática.

 

Tratamento

 

Os agentes nucleosídeos e análogosde nucleotídeos (NA) usados ??para o tratamento da infecção por VHB não têmefeitos antivirais diretos contra o VHD. Famciclovir, lamivudina, adefovir,entecavir e ribavirina isoladamente ou em combinação com interferon nãoapresentaram benefícios clínicos.

A terapia antirretroviral contendotenofovir foi associada a diminuição dos níveis de RNA VHD, mas os estudosainda não mostraram benefícios clínicos. O interferon-a recombinante tem sidousado para o tratamento da infecção pelo VHD desde meados da década de 1980. Umestudo italiano relatou benefício a longo prazo em pacientes com hepatite D randomizadospara receberem altas doses de interferon-a. Esses achados foram confirmados porum estudo retrospectivo de centro único mostrando que a terapia antiviral àbase de interferon foi um fator independente associado a menor frequência decomplicações clínicas hepáticas.

O interferon-a peguilado (PEG-IFNa) foi usado em pequenos estudos para tratar a infecção pelo VHD, com taxas deresposta virológica de cerca de 20%. Poucos estudos avaliaram a terapiacombinada de interferon com adefovir. Um estudo randomizado com 90 pacientescomparou PEG-IFN isolado ou em combinação com adefovir e o adefovir emmonoterapia. Após 48 semanas, o RNA VHD ficou negativo em 25% dos grupos comPEG-INF e em nenhum paciente do grupo monoterapia com adefovir.

O adefovir tem pouca eficácia emtermos de redução de RNA VHD, mas pode ser considerado para pacientes comreplicação VHB significativa. A combinação de PEG-IFN a-2a mais adefovir nãotem vantagens em relação à diminuição de DNA VHB ou à redução de RNA VHD. Aterapia combinada de PEG-IFN e adefovir foi superior a qualquer monoterapia naredução dos níveis de HBsAg em pacientes com VHB. No entanto, o tratamento comadefovir foi associado com declínio nas taxas de filtração glomerular;portanto, o tratamento combinado de PEG-IFN a e adefovir não pode serrecomendado como tratamento de primeira linha para todos os pacientes com VHD.

O tratamento foi seguro e eficazem pacientes com cirrose hepática compensada, mas não é recomendado a indivíduoscom doença hepática problemas como adescompensaçãohepática pode ocorrer. No entanto, um estudo de seguimento a longo prazo estudomostrou que recidivas tardias podem ocorrer em mais de metade dos pacientes comuma resposta pós-tratamento na semana 24.

O transplante hepático continuasendo a última opção de tratamento para muitos pacientes com infecção pelo VHDcom doença hepática em estágio terminal. Pacientes com infecção pelo VHD têmmenor risco de reinfecção após o transplante do que pacientes com monoinfecçãopor VHB.  Se forem realizadas profilaxiapor imunização passiva com anticorpos anti-HBs e administração de VHBpolimerase, a reinfecção pode ser evitada em todos os indivíduos pacientes emum estudo.

 

 

Bibliografia

 

1-Wedemeyer H. Hepatitis D: Diagnosisand Treatment. Hepatology Clinical Textbook 2020.

2-Terrault NA,Lok ASF, McMahon BJ, et al. Update on prevention, diagnosis, and treatment ofchronic hepatitis B: AASLD 2018 hepatitis B guidance. Hepatology 2018; 67:1560.

3-Wedemeyer H,Manns MP. Epidemiology, pathogenesis and management of hepatitis D: update andchallenges ahead. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2010; 7:31.

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