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Glomeruloesclerose Segmentar Focal

Autor:

Rodrigo Antonio Brandão Neto

Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Última revisão: 27/09/2021

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A glomeruloesclerose segmentar focal (GESF) é uma importante glomerulopatia porque tem alto risco de progressão para doença renal em estágio terminal (DRET). Pode ser idiopática ou secundária a várias outras doenças. A sigla GESF não representa uma doença diferente, mas um padrão de resposta à lesão que se origina ou se concentra no podócito. A GESF representa cerca de 20% dos casos de síndrome nefrótica idiopática em crianças e 35% dos casos em adultos e é responsável por 50% dos casos em negros nos Estados Unidos. Pode ocorrer em todos os grupos étnicos, em ambos os sexos e em todas as localidades geográficas. Dados recentes indicam que a incidência de GESF está aumentando, especialmente em pacientes negros. Isso foi confirmado em análises de achados de biópsia renal nos Estados Unidos e no Canadá, que demonstram aumento de 2 a 3 vezes na incidência da GESF no período de 1984 a 2002. A GESF é a forma mais frequente de doença renal adquirida e requer terapia de substituição renal em pacientes pediátricos nos Estados Unidos.

 

A GESF pode ser classificada em:

- primária ou idiopática: frequentemente associada com síndrome nefrótica;

- secundária: geralmente cursa com proteinúria não nefrótica e com frequência cursa com algum grau de disfunção renal;

- GESF é secundária referente a infecções como HIV. Toxinas como heroína podem cursar com GESF. Os pacientes com HIV em particular podem ter evolução rápida para disfunção renal significativa.

 

A GESF pode se apresentar com proteinúria assintomática ou síndrome nefrótica evidente. Nos pacientes que são diagnosticados com proteinúria isolada, a anormalidade geralmente é detectada em exame de urinálise de rotina. O quadro clínico nos pacientes que se apresentam com síndrome nefrótica é quase indistinguível do quadro daqueles com síndrome nefrótica por lesões mínimas.

 

Patogênese

 

A GESF primária também é chamada de GESF idiopática. Com a resposta clínica baseada em medicamentos, presume-se que ocorra por alterações autoimunes. Nenhuma anormalidade consistente foi demonstrada, exceto pela síntese alterada e pela liberação de fator de necrose tumoral (TNF) em leucócitos do sangue periférico. Estudos recentes sugerem que o receptor do ativador de plasminogênio do tipo uroquinase solúvel (suPAR) pode ser uma molécula que interfere na disfunção de podócitos na GESF. No entanto, a especificidade desse fator circulante na GESF requer investigação adicional.

Os podócitos apresentam um papel fundamental na manutenção da integridade da barreira permeável seletiva glomerular. Uma série de proteínas foi identificada como componente da membrana celular ou citoesqueleto de actina do podócito. Essas proteínas incluem nefrina, a-actinina-4, podocina, CD2AP, fator supressor de tumor de Wilms (WT1) e TRPC6. Mutações nos genes para essas proteínas ocorrem em formas autossômicas dominantes e recessivas e têm sido associadas a síndrome nefrótica com resistência a corticosteroides e GESF comprovada por biópsia.

Mutações que afetam a função mitocondrial, o transporte nuclear e o metabolismo lipídico também podem contribuir para a patogênese da GESF. O papel das mutações genéticas é um assunto de pesquisas em andamento enquanto os investigadores melhoram as estratégias de filtragem para distinguir alterações causadoras de doenças de variações normais em indivíduos saudáveis ??e doentes. A resposta a medicamentos imunossupressores e o risco de doença recorrente após o transplante podem ser marcadamente menores em pacientes com base genética para GESF.

A GESF secundária representa uma resposta inespecífica a lesões de podócitos e pode surgir em uma variedade de patologias. Entre essas doenças estão infecções por agentes virais, o que inclui HIV e parvovírus B19. Uma variedade de medicamentos, entre os quais lítio e pamidronato, bem como drogas ilícitas, como heroína, foram associadas com GESF. Massa renal reduzida secundária a ablação cirúrgica ou trauma, nefropatia de refluxo e baixo peso ao nascer podem levar a uma resposta adaptativa que resulta em GESF.

Por fim, a GESF secundária pode ocorrer em pacientes com massa renal normal, mas que têm obesidade, anemia falciforme ou cardiopatia congênita cianótica. A identificação dessas causas e o tratamento de condições reversíveis levam à regressão das lesões da GESF. Dessa forma, a GESF secundária frequentemente representa uma resposta adaptativa à hipertrofia e à hiperfiltração glomerular que ocorrem com a redução de massa renal e que representam um padrão inespecífico de lesão glomerular.

As principais etiologias da GESF são resumidas na Tabela 1.

 

Tabela 1: Etiologias e medicações associadas à GESF

 

Medicações

Adriamicina

Heroína

Interferon-a

Lítio

Pamidronato

Infecções

HIV

Nefropatia malarial

Parvovírus B19

Vírus SV40

Esquistossomose

Malignidades

Linfoma de Hodgkin

Linfoma não Hodgkin

Perda de néfrons

Nefropatia de refluxo

Ablação cirúrgica

Genética/familiar

Síndrome de Alport

Doença de Charcot-Marie-Tooth

Deficiência parcial de lecitina-colesterol aciltransferase

Displasia espondilometafisária

Diversas

Doença cardíaca congênita cianótica

Eclampsia

Resíduo de nefrite proliferativa focal

Obesidade

Sarcoidose

Nefropatia falciforme

Esclerose sistêmica

Doença de armazenamento de glicogênio tipo I

 

Achados Histopatológicos

 

O diagnóstico de GESF requer evidências histopatológicas de esclerose glomerular segmentar e hialinose. A lesão frequentemente se manifesta em néfrons justamedulares durante os estágios iniciais da doença e pode estar associada com lesões cicatriciais periglomerulares, atrofia tubular e fibrose intersticial. Geralmente, os estudos de imunofluorescência não são diagnósticos. Em um subgrupo de pacientes, ocorre depósitos de IgM e C3 de lesões esclerosantes.

A microscopia eletrônica demonstra apagamento dos podócitos, ausência de depósitos imunológicos e esclerose mesangial. Tendo em vista o curso clínico amplamente divergente que pacientes com GESF podem seguir, foi feita uma tentativa de classificar a GESF em subcategorias histológicas distintas. São propostas cinco variantes:

1-            variante peri-hilar;

2-            variante celular;

3-            variante apical;

4-            variante usual ou não específica;

5-            variante colapsante.

 

A variante colapsante tem pior prognóstico a longo prazo entre essas cinco variantes. A GESF colapsante é associada à infecção pelo HIV. Todos os pacientes com GESF devem ser avaliados para infecção pelo HIV, pois existem considerações de tratamento diferentes de acordo com cada etiologia.

A GESF apical é considerada o subtipo com maior probabilidade de responder à terapia com corticosteroides, com redução ou normalização da excreção de proteína na urina e sobrevida renal a longo prazo. No entanto, todas as variantes de GESF primária podem responder à terapia ou podem progredir para DRET.

 

Achados Clínicos

 

A apresentação da GESF pode ser sutil, com poucos ou nenhum sintoma, ou pode ser aparente, com os típicos achados de síndrome nefrótica. Pacientes manifestadamente nefróticos podem apresentar edema, ascite e ganho de peso secundário à retenção de fluidos. O edema é tipicamente dependente nas extremidades inferiores quando em pé e na região periorbital e pré-sacral quando em decúbito dorsal. Edema do escroto e dos lábios também pode estar presente. A hipertensão é encontrada em aproximadamente 60% dos pacientes na apresentação, mesmo entre os pacientes não edemaciados. A urina pode ser espumosa, secundária aos efeitos da proteinúria significativa.

A proteinúria na GESF frequentemente é não seletiva e inclui albumina e macromoléculas maiores. A hipertensão arterial ocorre em cerca de 50 a 60% dos pacientes, e a taxa de filtração glomerular (TFG) diminuída é observada em aproximadamente um terço dos pacientes na apresentação. Os pacientes com GESF primária apresentam proteinúria nefrótica em 60 a 75% dos casos, e hematúria macroscópica ocorre em cerca de 40% dos casos.

Embora principalmente caracterizada por proteinúria, pode estar presente na GESF hematúria tanto microscópica como macroscópica. Clinicamente, a GESF idiopática costuma apresentar-se com síndrome nefrótica, ao passo que a GESF secundária pode apresentar-se com proteinúria subnefrótica. Em geral, os níveis séricos de albumina são significativamente mais elevados, e o edema e a dislipidemia são comuns em síndromes nefróticas menos graves em formas secundárias de GESF em comparação com os casos idiopáticos.

 

Exames Complementares

 

A urina contém de 1 a mais de 20 g de proteína em uma coleta de 24 horas. A proteinúria pode ser rastreada com um simples exame de urina, mas deve ser verificada com mensuração da proteína da urina com uma única amostra (proporção de proteína para creatinina) ou coleta de urina de 24 horas para quantificação de proteína e creatinina. Proteinúria de 1 g/dia/1,73 m2 ou proporção de proteína para creatinina na urina de 1g ou mais é considerada sugestiva de lesão glomerular. Hematúria microscópica é encontrada em aproximadamente 20% dos casos, mas hematúria macroscópica é rara. A glicosúria também pode ser documentada em 10 a 20% de pacientes. Cilindros lipoides e cilindros hialinos são comumente encontrados quando a proteinúria é maior que 3 g/dia/1,73 m2.

Análises químicas do sangue revelam os achados típicos de hipoalbuminemia e dislipidemia em pacientes com franca síndrome nefrótica. A concentração de albumina sérica pode ser menor que 1,0 g/dL. Colesterol sérico, triglicerídeos e lipoproteínas de baixa densidade são elevados em pacientes com grave hipoalbuminemia. A concentração total de cálcio sérico é baixa por causa da hipoalbuminemia, porém o cálcio iônico em geral não é reduzido proporcionalmente. No entanto, com doença de longa data, pode haver distúrbios no metabolismo da vitamina D e redução modesta no cálcio iônico, com concentração elevada e nível elevado de PTH.

O sódio sérico pode ser baixo devido à retenção de água. No entanto, pseudo-hiponatremia secundária à hiperlipidemia não costuma aparecer em mensurações do sódio por ionometria. No diagnóstico, os pacientes com GESF podem ter elevada concentração de creatinina sérica, o que representa perda de função renal, que pode ser aguda ou crônica. Lesão renal aguda pode ocorrer de forma secundária à contração de volume intravascular grave ou ao edema intersticial renal, o que leva a obstrução tubular.

O hematócrito pode estar elevado em pacientes com contração de volume

ou em pacientes com perda crônica de função renal. A contagem de plaquetas pode ser significativamente elevada, assim como os fatores de coagulação V, VII, VIII, X e fibrinogênio. A antitrombina III e os fatores XI e XII podem estar diminuídos. Essas mudanças nos fatores de coagulação estão relacionadas à gravidade da proteinúria e contribuem para o risco de trombose em pacientes com proteinúria nefrótica significativa.

A avaliação laboratorial de um paciente com GESF pode ajudar no diagnóstico de uma lesão primária ou secundária. Formas secundárias de GESF podem ser identificadas ou confirmadas por exames laboratoriais e testes específicos para a doença primária, como sorologia para HIV. Embora seja uma etiologia incomum, a infecção pelo parvovírus B19 pode ser confirmada por exame com polimerase de reação em cadeia (PCR).

Procedimentos radiológicos, como ultrassom renal ou tomografia computadorizada, podem servir para excluir causas secundárias de GESF ou diagnósticos alternativos. Por exemplo, o paciente com nefropatia por refluxo vesicoureteral pode ter evidências de hidronefrose, hidroureter ou cicatriz do parênquima renal, o que sugere uma anormalidade do trato urinário. Qualquer paciente com esclerose glomerular avançada, seja de GESF ou uma causa alternativa, pode ter rins pequenos com um padrão de aumento da ecogenicidade na ultrassonografia renal.

A avaliação dos marcadores genéticos da GESF familiar não é amplamante disponível. O diagnóstico de GESF é baseado nos achados da biópsia renal com cicatrizes glomerulares em porções segmentares de alguns (focal) glomérulos. Na verdade, a descoberta de um único glomérulo com uma cicatriz segmentar pode ser adequada para estabelecer o diagnóstico. Geralmente, se a biópsia renal contém pelo menos 10 glomérulos, a probabilidade de diagnóstico de GESF é alta. A coloração por imunofluorescência e a microscopia óptica e eletrônica mostram apenas o processo de apagamento de podócitos.

 

Diagnóstico Diferencial

 

Distinguir a GESF primária da secundária é importante e tem implicações terapêuticas e prognósticas. A GESF primária é definida pela confirmação por biópsia renal. Histórico médico, exames sorológicos e estudos de imagem confirmam a ausência de uma causa alternativa. Patologias como a síndrome de Alport ou a nefropatia por IgA podem estar associadas ao achado de glomeruloesclerose focal na biópsia renal. Estudos recentes indicam que até 10% dos pacientes que receberam o diagnóstico da GESF têm mutações no colágeno tipo IV. Achados adicionais de anormalidades da membrana basal glomerular na microscopia eletrônica na síndrome de Alport ou na coloração com IgA na microscopia com imunofluorescência ajudam a identificar a entidade patológica primária.

Embora exista controvérsia, a nefropatia C1q é considerada uma entidade patológica distinta, em que os pacientes podem se apresentar com proteinúria nefrótica, nefrite com cilindros e proteinúria ou hematúria.

A glomerulopatia relacionada à obesidade é uma entidade que causa glomerulomegalia e lesões escleróticas focais. Pacientes com glomerulopatia relacionada à obesidade tendem a ter índice de massa corporal de 40 kg/m2 ou maior sem edema associado. Esses pacientes podem demonstrar resolução da proteinúria com perda de peso significativa e, mesmo sem um programa de perda de peso eficaz, tendem a ter um prognóstico melhor a longo prazo em comparação com aqueles com GESF como lesão primária. A terapia com imunossupressão não é indicada no caso de lesões induzidas por obesidade.

 

Complicações

Infecção

 

Infecções bacterianas que causam peritonite bacteriana espontânea, sepse e celulite podem complicar a síndrome nefrótica por GESF. Episódios de peritonite geralmente se manifestam com dor abdominal, hipersensibilidade à palpação abdominal, defesa na propedêutica abdominal e anorexia com ou sem febre. O diagnóstico pode ser confirmado com paracentese, que demonstra leucocitose do fluido peritoneal com predominância de neutrófilos, e cultura de líquido ascítico positiva. As causas mais comuns de peritonite em pacientes com síndrome nefrótica são Streptococcus pneumoniae, Escherichia coli e uma variedade de bastões gram-negativos. A exclusão de diagnósticos intra-abdominais alternativos é fundamental, pois um apêndice rompido, por exemplo, também pode apresentar dor abdominal, hipersensibilidade e defesa abdominal.

 

Trombose

 

Trombose venosa e arterial e tromboembolismo ocorrem em menos de 2% dos pacientes com proteinúria significativa. Acredita-se que o risco aumentado de tromboembolismo possa ser secundário à perda urinária de fatores responsáveis ??pela inibição da coagulação, como antitrombina III, proteína S e proteína C. Aumento da ativação plaquetária e redução da fibrinólise mediada pela plasmina também podem desempenhar um papel. Fatores de risco adicionais podem estar relacionados à diminuição da mobilidade no paciente gravemente edemaciado. O risco de trombose é aproximadamente uma ordem de magnitude menor em crianças em comparação a adultos com GESF.

 

Lesão Renal Aguda

 

Lesão renal aguda pode estar presente no diagnóstico ou envolver episódios de perda de volume efetivo grave. A restauração do volume circulante é o tratamento de escolha nesses casos. A doença renal crônica pode estar presente no momento do diagnóstico de GESF. A biópsia renal pode ajudar a determinar a probabilidade de recuperação da função renal com base na gravidade da lesão glomerular e da fibrose tubulointersticial.

 

Tratamento

 

O curso da GESF não tratada é geralmente de proteinúria persistente e insuficiência renal progressiva. Menos de 5% dos pacientes apresentam remissão espontânea. A dieta com restrição de sódio é a base da terapia para controlar o edema em um paciente com hipoalbuminemia e edema. A restrição de sódio e a administração de agentes diuréticos podem ser necessárias até que a excreção da proteinúria seja controlada. A amilorida pode ser uma substância útil, com base em dados que indicam a ativação do canal de sódio epitelial em pacientes com síndrome nefrótica. Inibidores da enzima de conversão da angiotensina (IECAs) e bloqueadores do receptor da angiotensina são parte do regime padrão em pacientes com GESF resistente a corticosteroides. Esses agentes, isoladamente ou em combinação, podem reduzir a proteinúria até 50% do basal e diminuem o risco de progressão para insuficiência renal na doença renal diabética e não diabética.

O monitoramento deve incluir a avaliação do potássio sérico para permitir a identificação precoce da necessidade de restrição de potássio e a medição da creatinina sérica para garantir a preservação da taxa de filtração glomerular. Um pequeno aumento na concentração de creatinina sérica é esperado com esses agentes. Alterações de até 20% dos valores da creatinina devem ser toleradas e geralmente são reversíveis se o(s) agente(s) for(rem) descontinuado(s). Apesar de provocarem leve aumento na concentração de creatinina sérica, os agentes são continuados com o objetivo de preservação a longo prazo da função renal. Se a terapia com IECAs e bloqueadores do receptor da angiotensina não controlarem a hipertensão, agentes anti-hipertensivos adicionais devem ser prescritos. Antagonistas da aldosterona podem reduzir a proteinúria e prevenir a fibrose renal, embora esse efeito não tenha sido avaliado especificamente em pacientes com GESF.

Agentes hipolipemiantes estão incluídos no manejo da síndrome nefrótica para controlar a hiperlipidemia. Hipercolesterolemia em modelos animais foi mostrada como potencialmente causadora da glomeruloesclerose. Terapia com os inibidores da 3-hidroxi-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA) redutase, que são as estatinas, diminui os efeitos da lipemia nos rins mesmo com hipercolesterolemia persistente em animais. A vitamina E também é considerada um meio de controlar a proteinúria e a doença renal progressiva por meio de mecanismos antioxidantes. Um estudo piloto aberto relatou redução de 50% na excreção de proteínas em 11 crianças com GESF, enquanto outros não encontraram nenhum efeito benéfico. A eficácia da vitamina E é controversa.

O tratamento de escolha para GESF permanece controverso porque há poucos estudos randomizados para apoiar uma prática baseada em evidências. Pacientes com GESF e proteinúria nefrótica com hipoalbuminemia geralmente devem receber corticosteroides como terapia inicial, no caso de pacientes pediátricos. Não é indicada terapia com glicocorticoides em pacientes sem proteinúria nefrótica, e geralmente não é iniciada terapia se os pacientes apresentarem achados histológicos com extensa fibrose intersticial e glomeruloesclerose. O curso de tratamento é normalmente entre 6 semanas e 6 meses, com taxas de resposta de 25 a 40%. A dose de prednisona recomendada é de 1 mg/kg ao dia.

A proteinúria persistente após um curso de corticosteroides é observada na maioria dos pacientes com GESF. A seleção de uma terapia de segunda linha pode incluir agentes imunossupressores, agentes para controlar apenas os sintomas, como diuréticos, terapia antifibrótica e plasmaférese.

A ciclosporina é a terapia de segunda linha padrão para pacientes com GESF resistente a corticosteroides ou para pacientes incapazes de tolerar corticosteroides ou de alto risco para toxicidade por glicocorticoides. É esperada redução de 50% ou mais na excreção urinária de proteínas com preservação da função renal em aproximadamente 50 a 70% dos pacientes tratados com ciclosporina. Taxas de resposta mais baixas foram documentadas em estudos que incluem alta proporção de pacientes de ascendência africana. O risco de recidiva após a descontinuação do tratamento pode estar relacionado à duração da terapia e ao grau de controle da proteinúria. Em um grande estudo, 46% dos pacientes tratados por 1 ano com ciclosporina tiveram resposta favorável. No entanto, a recidiva em 6 meses foi substancial. Em estudos de curto prazo, a função renal foi mais bem preservada naqueles tratados com ciclosporina. Generalização desse achado para outro inibidor da calcineurina, o tacrolimus, tem sido aplicada na prática clínica, apesar de poucas evidências que deem suporte a essa conduta. A dose usual de ciclosporina é de 2 a 4 mg/kg dia em doses divididas. Quando o tacrolimus é utilizado, a dose pode ser de 0,1 mg/kg ou 2 a 4 mg de 12/12 horas.

Um estudo não randomizado que usou corticosteroides em altas doses combinados com ciclofosfamida sugeriu melhora do controle da proteinúria em comparação com controles históricos. Outros estudos falharam em mostrar melhora de sobrevida ou controle de proteinúria, e a ciclofosfamida não costuma ser recomendada nesses pacientes. O clorambucil também foi testado, sem grande benefício.

Estudos observacionais sugerem benefício com o uso de micofenolato de mofetila, com melhora da proteinúria e preservação da função em síndromes nefróticas dependentes de corticosteroides ou resistentes a corticosteroides. Em um estudo clínico para pacientes com GESF, o micofenolato de mofetila foi administrado em combinação com dexametasona e resultou em remissão parcial de 33% da proteinúria. Existem poucos estudos que examinam o uso dessa droga como agente isolado. Atualmente, não foi identificada uma abordagem ideal para terapia imunomoduladora para GESF. Novas terapias que estão sob investigação incluem rituximabe, ACTH, abatacepte e lipoforese de LDL.

Existe risco de 30% de recorrência de GESF no rim transplantado e risco de 18% de falha do enxerto devido à recorrência da doença.

A plasmaférese pode ser usada no período de peritransplante como terapia preventiva ou em resposta ao rápido retorno da proteinúria. Terapia de combinação com plasmaférese e rituximabe tem sido usada para prevenir recorrência precoce da doença após o transplante. Deve-se tomar cuidado, pois essa combinação pode resultar em profunda imunossupressão quando adicionada à terapia de indução de transplante padrão e aumenta o risco de infecções graves. O sucesso dessa abordagem é aparentemente melhor em crianças do que em adultos. Ocasionalmente, a plasmaférese de longo prazo tem sido usada para sustentar uma resposta.

 

Prognóstico

 

Quase 50% dos casos de GESF progridem para DRET em 5 a 10 anos. Aqueles com maior risco de progredir para insuficiência renal incluem pacientes que mostram resistência à terapia, mantendo proteinúria continuada, e aqueles com GESF com variante colapsante. No caso de pacientes com progressão para insuficiência renal, a diálise e o transplante renal são opções de terapia. Infelizmente, aqueles que recebem transplante renal podem ter recorrência da GESF no rim transplantado. Pacientes com GESF que apresentam azotemia ou progressão rápida para DRET são mais suscetíveis à recorrência da doença em um transplante renal. O impacto da idade, da etnia e do tipo de doador é controverso. A presença de uma mutação genética foi associada arisco diminuído, mas não ausente, de recorrência de GESF no receptor de transplante renal. A Tabela 2 cita os principais fatores de risco para evolução desfavorável em pacientes com GESF.

 

Tabela 2: Fatores de risco para progressão de doença na GESF

 

Características clínicas

Sexo masculino

Ascendência africana

Proteinúria maciça na apresentação

Elevação da creatinina sérica na apresentação

Incapacidade de conseguir remissão parcial ou completa

Doença recidivante

Características histopatológicas

Variante colapsante

Fibrose tubulointersticial

 

Bibliografia

 

1-Trachtmann H, Gipson DS. Focal segmental glomerulosclerosis in Current Diagnosis and Treatment in Nephrology and Hypertension 2019.

2- Hladunewich MA et al. Focal segmental glomeruloesclerosis in Primer of Kidney Diseases 2013.

3-Thomas DB, Franceschini N, Hogan SL, et al. Clinical and pathologic characteristics of focal segmental glomerulosclerosis pathologic variants. Kidney Int 2006; 69:920.

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