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Aterosclerose e Seus Fatores de Risco

Autor:

Rodrigo Antonio Brandão Neto

Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Última revisão: 17/11/2021

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Aaterosclerose é a causa subjacente da maioria dos casos de infarto do miocárdioe outras formas de doença coronariana, podendo ainda ser associada à doençavascular cerebral e de vasos periféricos. A doença cardiovascular (DCV) é aprincipal causa de morte entre adultos homens e mulheres, com mais de 289.000óbitos no Brasil no ano de 2019. Apesar de estatísticas demonstrarem diminuiçãode mortes por doenças cardiovasculares na maioria dos países desenvolvidos, atendência mundial ainda é de aumento dessas mortes, devido ao aumento do númerode casos em países em desenvolvimento, incluindo o Brasil.

Aproximadamente50% dos homens e 64% das mulheres não apresentavam sintomas prévios de doençaaté o aparecimento de evento cardiovascular. Importante ainda é notar que orisco de eventos cardiovasculares aumenta significativamente com a idade, eanálises de custo-benefício demonstram que a intervenção em pacientes idosos éno mínimo tão benéfica quanto em pacientes de menor idade.

Osprincipais fatores de risco cardiovasculares incluem tabagismo, diabetes tipo2, hipertensão e histórico familiar de doença cardíaca coronariana. Acidente vascularcerebral isquêmico ou doença arterial periférica são os fatores de risco principaispara doença aterosclerótica. Outras condições que aumentam o risco de doença oueventos ateroscleróticos incluem baixo nível de lipoproteína de alta densidade(HDL), obesidade abdominal, hipertrigliceridemia, altos níveis plasmáticos delipoproteína (a), hiperfibrinogenemia, marcador inflamatório proteína C reativae inatividade física.

Outrosfatores de risco emergentes, entre os quais ácido úrico, estresse psicossocial,incluindo estressores externos (por exemplo, estresse no trabalho, eventos davida e problemas financeiros) e reações ao estresse (por exemplo, depressão,ansiedade, sofrimento psicossocial e distúrbios do sono), também parecemcontribuir. A elevação da homocisteína total plasmática também está associadaao aumento do risco cardiovascular, mas é possível que a disfunção renalcrônica seja responsável por pelo menos parte da doença vascular observada nahiper-homocisteinemia.

Umfenótipo de lipoproteína aterogênica foi definido como a presença depredominância de pequenas partículas densas de LDL, hipertrigliceridemia ebaixa concentração plasmática de colesterol HDL. Esse fenótipo de lipoproteína,fortemente vinculado a obesidade, resistência à insulina, hipertensão eanormalidades no metabolismo das lipoproteínas pós-prandiais, é semelhante àchamada síndrome metabólica, pois ambos estão associados a um conjunto defatores de risco aterogênicos e trombóticos. A proteína C reativa é um biomarcadorinflamatório que é preditor de eventos cardiovasculares. Não está causalmenterelacionada à aterosclerose, mas reflete a inflamação contínua em lesõesateroscleróticas ou em outras partes do corpo, o que pode acelerar o processoaterosclerótico.

 

Formação de Lesões Ateroscleróticas

 

A aterosclerose pode ser definida comouma afecção de artérias de grande e médio calibres caracterizada pela presençade lesões com aspectos de placas ou ateromas. A arteriolosclerose é essa afecçãonas arteríolas e é a lesão típica da hipertensão arterial. A arteriolosclerose hojeé considerada uma doença inflamatória crônica, de origemmultifatorial, que ocorre em resposta à agressão endotelial, acometendoprincipalmente a camada íntima de artérias de médio e grande calibres.

Achados de lesões gordurosas planas podem ocorrer desde a infância, comos pacientes apresentando acúmulo de lipídeos com macrófagos e espessamento dacamada íntima. Acredita-se que a aterosclerose seja iniciada quando lipoproteínascontendo apolipoproteína B, predominantemente LDL, se acumulam na camada íntimavascular, que é a camada mais interna da artéria. Partículas pequenas e densasde LDL são particularmente propensas a se acumular na camada íntima, onde seassociam a proteoglicanos da matriz extracelular. A lipase lipoproteicaproduzida localmente na artéria pode ligar o LDL à matriz extracelular, e asações da fosfolipase e da esfingomielinase podem contribuir para oaprisionamento do LDL. Uma vez presas na parede da artéria, as partículas deLDL podem sofrer a ação de enzimas como mieloperoxidase e NADPH oxidases e tambémpodem ser modificadas por oxidação não enzimática. Durante a transformaçãooxidativa do LDL, certas espécies fosfolipídicas oxidadas biologicamente ativassão liberadas e ativam células endoteliais e macrófagos. Essa ativação leva àprodução de quimiocinas e à expressão de moléculas de adesão de leucócitos,que, em conjunto, instigam o recrutamento de monócitos e células T para oíntimo. Os fatores de crescimento local induzem os monócitos recrutados a setransformarem em macrófagos. Na camada íntima, os macrófagos absorvem LDLoxidada por meio de seus receptores, começam a acumular colesterol e sãogradualmente modificados. As células T estimuladas a entrar na camada íntimapodem reconhecer antígenos.

Embora seacredite que a imunidade adaptativa exerça um efeito pró-aterogênico, asrespostas imunes antiaterogênicas contra o LDL envolvem a ativação de células Treguladoras, a secreção das citocinas anti-inflamatórias interleucina-10 e ofator de crescimento-ß e a produção de anticorpos anti-LDL. Além das células Te dos macrófagos, a formação de ateroma também é estimulada por célulasdendríticas que absorvem e apresentam antígeno e por mastócitos que secretamenzimas e mediadores bioativos.

Aspartículas remanescentes de lipoproteínas ricas em triglicerídeos, que têmefeitos adversos na função endotelial, penetram no espaço subendotelial dasplacas íntimas e ateroscleróticas normais, onde são retidas, ocorrendo, assim, inflamaçãoem células de espuma carregadas de colesterol. Alguns macrófagos produzemmediadores pró-inflamatórios, incluindo fator de necrose tumoral (TNF),interleucina-1, eicosanoides pró-inflamatórios, espécies radicais de oxigênio enitrogênio e fatores protrombóticos. Pelo menos parte dessa atividadeinflamatória pode ser induzida quando microcristais de colesterol intracelularno macrófago ativam o mecanismo de inflamação que gera a interleucina-1ß. Essesantígenos incluem componentes do LDL, outras proteínas endógenas epossivelmente antígenos microbianos. As células T ativadas produzem citocinasdo tipo TH1, como interferon-?, TNF e linfotoxina, todas fortementepró-aterogênicas. Por exemplo, a liberação de interferon-? também inibe aformação de fibras de colágeno e produz mediadores pró-inflamatórios, incluindofator de necrose tumoral (TNF), interleucina-1, eicosanoides pró-inflamatórios,espécies radicais de oxigênio e nitrogênio e fatores protrombóticos.Inversamente, as partículas antiaterogênicas de HDL neutralizam parte dessas ações.Essas partículas medeiam o efluxo de colesterol das células, agindo comoreceptores de colesterol entregues a partir de proteínas de transporteespecíficas. Além disso, as partículas de HDL carregam agentesanti-inflamatórios e antioxidantes.

Umavariedade de fatores pode contribuir para a aterotrombose. A perturbação doequilíbrio entre a atividade protrombótica e fibrinolítica na superfície daplaca provavelmente desempenha um papel importante na precipitação do eventotrombótico, mas a sequência precisa de eventos ainda não é conhecida.

A causa daruptura da placa também permanece incerta. Estudos clínicos têm mostrado eventosaterotrombóticos isquêmicos, como infarto agudo do miocárdio e acidentevascular cerebral, associados com infecções e outros tipos de eventos comaumento do estresse. A análise histopatológica mostra aumento da inflamação cominfiltração de macrófagos, células T ativadas, células dendríticas emastócitos, bem como a espessura reduzida da capa fibrosa e aumento daneovascularização nos locais de ruptura e trombose da placa. Asmetaloproteinases da matriz e as proteinases de cisteína, produzidas pormacrófagos, são encontradas nos locais de ruptura da placa e foram implicadasna ruptura, mas seus efeitos na composição e no tamanho das lesões sãocomplexos. A morte celular isoladamente pode ser um importante gatilho daruptura da placa. As células apoptóticas contidas na placa são geralmenteremovidas por eferocitose. Se esse processo falhar, ocorre necrose secundária,resultando em menor integridade mecânica e acúmulo de material protrombóticodas células mortas.

As placasrompidas também tendem a ter um grande núcleo lipídico necrótico. Em contraste,as placas subjacentes às erosões não têm um grande núcleo lipídico e mostrammenos inflamação em comparação com as placas rompidas. A ruptura da placaocorre frequentemente sem manifestações clínicas.

Ahipertensão arterial também é um grande fator de risco para desenvolvimento daaterosclerose, principalmente em circulação cerebral e coronariana, devido aoaumento da tensão em parede vascular, podendo levar a lesão endotelial eeventualmente até mesmo a formação de aneurismas. O tabagismo induz disfunçãoendotelial e aumenta o risco trombótico dos pacientes.

Diabetes melitoé associado com aterosclerose parcialmente por conta da dislipidemia associadae é relacionada, ainda, com processo inflamatório com elevação de citocinas, emparticular a IL-6. Fatores genéticos, infecções crônicas, disfunção renal,entre outros fatores, contribuem para o aparecimento e a progressão daaterosclerose.

 

Crescimento, Morte e Progressão da Doença

 

Uma dasprimeiras lesões associadas com a dislipidemia são as placas gordurosas, quesão formações planas amareladas sem repercussão clínica na parede dos vasos. Essaslesões podem evoluir para a formação das chamadas placas fibrolipídicas, quesão formações elevadas na superfície da camada íntima da artéria que podem seassociar com complicações como fissuras, trombose e roturas, calcificação enecrose, podendo ser estáveis ou instáveis.

As lesõesateroscleróticas precoces crescem pelo acúmulo de colesterol, infiltração decélulas inflamatórias e ativação, proliferação e morte das célulasinflamatórias, com o desenvolvimento gradual de um núcleo que contém detritoscelulares e lipídeos. Como resposta tecidual a esse processo, as célulasmusculares lisas formam uma estrutura subendotelial dominada pelas fibras decolágeno que são produzidas por essas células. A tampa de colágeno estabilizamecanicamente a placa e cria uma barreira entre os componentes hemostáticos dosangue e o material trombogênico da placa. Até que a placa esteja muitoavançada, o aumento compensatório (?remodelação?) da parede arterial impede queela se projete significativamente no lúmen arterial. No entanto, após a placater aumentado para um tamanho suficiente, o lúmen se estreita à medida que aplaca cresce e a artéria se remodela para dentro, geralmente acompanhada devasoconstrição exagerada ou paradoxal.

A agressão aoendotélio vascular que é fundamental para a formação da placa aterosclerótica émediada por diversos fatores, que incluem, entre outros, elevação delipoproteínas aterogênicas (LDL, IDL, VLDL, remanescentes de quilomícrons),hipertensão arterial e tabagismo. O endotélio disfuncional apresenta maiorpermeabilidade às lipoproteínas plasmáticas, favorecendo sua retenção no espaçosubendotelial. Posteriormente, as partículas de LDL sofrem oxidação, que levanovamente a disfunção endotelial. Esse endotélio apresenta menor reatividadevascular, e outra alteração que aumenta o risco de eventos é a concomitância dealteração neuropática autonômica, que prejudica ainda mais a reatividadevascular.

A presença daspartículas de LDL oxidadas leva, ainda, ao aparecimento de moléculas de adesão,que atraem monócitos e linfócitos para a parede arterial, os quais liberamproteínas quimiotáticas, que causam migração de monócitos para o espaçosubendotelial, onde se diferenciam em macrófagos, que, por sua vez, captam as partículasde LDL oxidadas. Os macrófagos repletos de lipídeos são chamados de célulasespumosas e são o principal componente das estrias gordurosas, que, como jácomentado, são as lesões macroscópicas iniciais da aterosclerose. O processoinflamatório mantido estimula migração e proliferação de células musculareslisas que irão formar as placas ateroscleróticas, as quais podem ser estáveis quandocom predomínio de colágeno, que se organiza em placa fibrótica espessa. Outras placasapresentam atividade inflamatória intensa com capa fibrótica tênue. Se ocorrerrotura desta, haverá liberação de material lipídico e altamente trombogênico,com formação de aterotrombose, que é a responsável principal pelasmanifestações clínicas da aterosclerose.      

 

Ativação da Placa, Trombose e Infarto

 

O processoaterosclerótico normalmente fica em silêncio por meses, anos e até décadas epode nunca resultar em manifestações clínicas. No entanto, se a superfície daplaca estiver danificada, pode ocorrer oclusão trombótica da artéria. Acontinuidade da superfície pode ser danificada por fissuras (chamada de rupturade placa, observada em 60 a 80% dos casos de síndrome coronariana aguda) ouerosão da superfície (presente em 20 a 40% dos casos com trombose coronariana,especialmente em mulheres).

A placaaterosclerótica avançada apresenta um núcleo central com lipídeos (especialmentecolesterol), células vivas e mortas, material necrótico de células espumosasmortas e sais de cálcio. A placa é revestida por uma tampa fibrosa que consisteem células musculares lisas e colágeno (produzido pelas células musculares) ecoberta por uma camada intacta de células endoteliais. As células inflamatórias(macrófagos, células T, mastócitos, células dendríticas e células B ocasionais)são intercaladas com esses componentes e são particularmente abundantes nasregiões das placas, onde as fissuras (também chamadas de rupturas) podem exporo material do núcleo trombogênico (por exemplo, lipídeos, colágeno, fatortecidual) aos componentes sanguíneos. Esse evento desencadeia agregaçãoplaquetária e coagulação humoral, levando à formação de trombos no local dafissuração. Os trombos podem se expandir localmente para obstruir o fluxosanguíneo ou podem se destacar para causar embolização. A resposta trombótica dependeda trombogenicidade dos constituintes da placa exposta, hemorragia local,ativação plaquetária induzida por cisalhamento, atividade sistêmica dacoagulação, função fibrinolítica e sensibilidade do órgão final à isquemia.

 

Princípios da Terapia Antiaterosclerótica

 

Otratamento atual da aterosclerose visa a controlar os fatores de risco e manterou restaurar a perfusão nas artérias afetadas. No entanto, espera-se que oprogresso na compreensão da patogênese da aterosclerose resulte em abordagensmais diretas. Até o momento, as intervenções firmemente estabelecidas incluem cessaçãodo tabagismo, dieta, diminuição farmacológica do colesterol LDL com estatinas emanejo da pressão arterial. Os dados disponíveis também apoiam fortemente aintervenção direcionada a hiperglicemia, hipertrigliceridemia, obesidade einatividade física.

Asestatinas para baixar o colesterol reduzem claramente as lesões ateroscleróticase inibem sua progressão. As estatinas também previnem lesões endotóxicas, disfunçãoendotelial e tolerância ao nitrato e inibem a atividade imune e a inflamação.

Atividadefísica parece exercer um papel protetor em relação à doença aterosclerótica. Osefeitos do exercício incluem aumento do colesterol HDL, redução da pressãoarterial, diminuição de peso e da resistência insulínica. Tanto o exercícioaeróbico como o de resistência têm efeitos sobre diversos fatores de risco dadoença aterosclerótica, e um estudo sugeriu redução de mortalidadecardiovascular relativa entre 20 e 25% com a atividade física regular. O usomoderado de álcool tem efeito discretamente protetor para doença cardiovascular.Considerando os outros efeitos deletérios do álcool e a possibilidade adição,não é recomendado seu consumo para proteção cardiovascular. A manutenção dopeso ideal também é recomendada como fator protetor cardiovascular, e aobesidade tem importante associação com aumento de mortalidade, particularmentena população feminina. Fatores psicossociais e depressão ou ansiedade tambémaumentam o risco cardiovascular, e o manejo dos pacientes inclui tentarresolver e tratar esses fatores.

A infecçãopelo HIV e, em particular, o tratamento com terapia antirretroviral aumentam osfatores de risco cardiovasculares tradicionais, como a dislipidemia, e estudos têmdemonstrado maior risco cardiovascular nesses pacientes. Com a melhora dotratamento do HIV e o aumento da longevidade dessa população, as doençascardiovasculares têm-se tornado uma das principais causas de morte dessespacientes.

Aspirina eoutros inibidores da agregação plaquetária, bloqueadores ß-adrenérgicos einibidores da enzima de conversão da angiotensina ou antagonistas daangiotensina II também fazem parte da prevenção secundária de rotina dasdoenças cardíacas coronarianas.

Osinibidores da agregação plaquetária são amplamente utilizados na prevençãosecundária de doença cardiovascular aterosclerótica. A aspirina inibe aformação de prostaglandinas pró-agregadoras, enquanto outros inibidores daagregação plaquetária modulam a expressão de moléculas de adesão plaquetária. Aaspirina é frequentemente utilizada para prevenção secundária da doençacoronariana, mas seu papel na prevenção primária é bem mais controverso. Adecisão sobre seu uso nessas situações deve ser individualizada, e a doserecomendada é de 75 a 100 mg de aspirina ao dia. A American Heart Associationrecomenda considerar o uso de aspirina em pacientes de 40 a 70 anos de idadecom risco cardiovascular considerado alto, mas evitá-lo em pacientes com altorisco de sangramento. A US Preventive Task Force considera o uso em pacientesentre 50 e 59 anos de idade com risco de eventos cardiovasculares de 10% em 10anos; já para os pacientes entre 60 e 69 anos de idade, considera que essa decisãodeve ser individualizada.

Anitroglicerina e compostos semelhantes que imitam a ação do óxido nítricoendógeno continuam sendo os vasodilatadores mais importantes usados ??naprevenção secundária. O tratamento com ácido eicosapentaenoico também mostrouresultados promissores na prevenção secundária.

 

Direções Futuras

 

Novasabordagens terapêuticas incluem novos tratamentos hipolipemiantes, compostosimunossupressores e anti-inflamatórios e vacinação com antígenos relacionados àdoença. Os agentes em investigação direcionados às lipoproteínas aterogênicasincluem conversões de proteínas do tipo 9 (PCSK9), inibidores A4 da esqualenosintase, proteína de transferência de triglicerídeos microssômicos eoligonucleotídeos antisense da apolipoproteína B. Por sua vez, terapias paraaumentar os níveis de HDL foram decepcionantes. Os agonistas de receptoresativados pela proliferação de peroxissomos, além de seus efeitos benéficos nosníveis de glicose lipídica e sanguínea, mostraram efeitos antiateroscleróticosdiretos em estudos experimentais. Entretanto, inibidores da fosfolipase A2secretada e associada à lipoproteína não reduziram os eventos cardiovascularesem ensaios clínicos. Membros das famílias interleucina-1 e TNF de proteínaspró-inflamatórias, eicosanoides e proteínas da superfície celular que promovema ativação de células T específicas ao antígeno são alvos particularmentepromissores da terapia anti-inflamatória, enquanto a estimulação das vias desinalização anti-inflamatória representa uma nova terapia antiateroscleróticaem potencial. Pacientes cuja asma é tratada com o bloqueador do receptor deleucotrienos montelucaste apresentam risco reduzido de acidente vascularcerebral isquêmico e infarto do miocárdio, mas é incerto se ele ou outrosagentes anti-inflamatórios serão clinicamente úteis para reduzir eventoscardiovasculares.

A vacinaçãocontra epítopos imunogênicos nas proteínas e lipídeos doenças do LDL podem induzirimunidade regulatória anti-inflamatória e reduzir a captação de LDL nas célulasda lesão aterosclerótica. A identificação de genes que aumentam o risco dedoença arterial coronariana por associações em todo o genoma. Provavelmente, estudosde associação gerarão um novo conjunto de alvos em potencial.

 

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