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Alterações Hereditárias do Fibrinogênio

Autor:

Rodrigo Antonio Brandão Neto

Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Última revisão: 13/01/2022

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O fibrinogênio tem papel importante na hemostasia normal, ajudando na conversão da fibrina, adjuvante da produção de trombina, e na agregação plaquetária. O fibrinogênio humano (fator de coagulação I) é uma glicoproteína hexamérica (GP) de 340 kD composta por duas metades simétricas que são conectadas centralmente por três ligações dissulfeto. Cada metade da proteína consiste em três cadeias codificadas por três genes diferentes no cromossomo 4.

 

Fisiopatologia

 

O fibrinogênio circula no plasma em concentração de aproximadamente 200 a 400 mg/dL, representando a concentração mais alta de qualquer fator de coagulação do plasma. Isso ocorre porque o fibrinogênio contribui com um componente estrutural importante do coágulo, em vez de uma função enzimática. A meia-vida do fibrinogênio circulante é de aproximadamente 3 a 4 dias, com taxa catabólica de aproximadamente 25% ao dia. Como acontece com todos os fatores de coagulação, o fibrinogênio está presente no plasma, mas não no soro.

A síntese de fibrinogênio é controlada na transcrição. Os níveis de fibrinogênio plasmático circulante aumentam com idade, obesidade, tabagismo e estados inflamatórios e diminuem com o consumo de álcool. O componente induzível é influenciado principalmente pela resposta de fase aguda. Como um reagente de fase aguda, a biossíntese do fibrinogênio é aumentada pelos aumentos mediados pela interleucina-6 (IL-6) na transcrição do mRNA do fibrinogênio. A resposta de fase aguda pode elevar o fibrinogênio plasmático em 2 a 20 vezes, com pico de elevação em 3 a 5 dias e retorno gradual à linha de base após a resolução do estímulo inflamatório. A IL-1 e o fator de necrose tumoral alfa suprimem a síntese de fibrinogênio.

O fibrinogênio tem inúmeras interações funcionais e desempenha um papel fundamental no equilíbrio hemostático. Ele é o precursor da fibrina e se liga às plaquetas, ajudando a agregação plaquetária, e à trombina, promovendo a coagulação. O coágulo de fibrina serve como molde para o sistema fibrinolítico e forma uma estrutura na qual ocorre a cicatrização da ferida.

O resultado final do equilíbrio entre a formação do coágulo de fibrina e a fibrinólise determina se as manifestações clínicas incluem sangramento, trombose, ambos ou nenhum.

Distúrbios do fibrinogênio podem ser herdados ou adquiridos e podem envolver anormalidades quantitativas do fibrinogênio e anormalidades funcionais ou qualitativas no fibrinogênio já produzido.

 

 

Afibrinogenemia e hipofibrinogenemia

 

Os distúrbios quantitativos do fibrinogênio podem ser afibrinogenemia ou hipofibrinogenemia, dependendo da gravidade. Os níveis normais de fibrinogênio variam de 150 a 350 mg/dL. Na afibrinogenemia, a concentração é inferior a 20 mg/dL. Na hipofibrinogenemia, o nível é menor que o normal, ou seja, menor que 150 mg/dL, embora o sangramento clínico geralmente ocorra com níveis de fibrinogênio menores que 100 mg/dL. Alguns pacientes com hipofibrinogenemia têm fenótipos similares aos dos pacientes com afibrinogenemia, enquanto outros são assintomáticos.

Aproximadamente 100 mutações distintas foram identificadas em pacientes com afibrinogenemia (em homozigose ou em heterozigose composta) ou hipofibrinogenemia. Mutações causativas podem ser divididas em duas classes principais: mutações nulas sem nenhuma produção de proteína e mutações que produzem cadeias proteicas anormais que são retidas dentro da célula.

 

Achados Clínicos

 

A afibrinogenemia congênita é uma doença rara da biossíntese hepática de fibrinogênio, hereditária com um traço autossômico recessivo, com baixos níveis de fibrinogênio tipicamente encontrados em ambos os pais.

O sangramento varia de mínimo a grave. O sangramento do cordão umbilical pode ocorrer ao nascimento. Mais tarde, o sangramento pode ser das superfícies mucosas, para os músculos ou para as articulações. Abortos espontâneos são frequentes.

A morte geralmente é resultado de hemorragia intracraniana. A hipofibrinogenemia hereditária parece ser causada por armazenamento hepático intracelular anormal de fibrinogênio.

 

Exames Complementares

 

Todos os exames laboratoriais, dependendo da formação de um coágulo, são anormais na afibrinogenemia ou na hipofibrinogenemia, mas podem ser corrigidos pela mistura com plasma normal ou soluções de fibrinogênio.

O diagnóstico é estabelecido pela demonstração de concentração reduzida de fibrinogênio por teste imunológico.

O tempo de sangramento é prolongado, e a agregação plaquetária é anormal; ambos podem ser corrigidos por infusão de plasma ou fibrinogênio.

 

Tratamento, Evolução e Prognóstico

 

A terapia de reposição com crioprecipitado (se disponível) ou concentrado de fibrinogênio pode ser requerida. O crioprecipitado contém tipicamente 300 mg de fibrinogênio por unidade. Aproximadamente 50 a 70% do fibrinogênio administrado circula pós-transfusão, e a meia-vida biológica do fibrinogênio é de 3 a 5 dias. A dose inicial recomendada é de 1 unidade de crioprecipitado (300 mg de fibrinogênio) a cada 5 kg de peso corporal para atingir níveis hemostáticos de fibrinogênio. O concentrado de fibrinogênio deve ser administrado para aumentar as concentrações plasmáticas em pelo menos 150 mg/dL. Um grama de concentrado de fibrinogênio aumenta o nível de fibrinogênio plasmático em 20 mg/dL. Os pacientes devem receber um terço da dose de ataque inicial diariamente, enquanto for necessária para manter o nível de fibrinogênio. Crioprecipitado ou concentrado de fibrinogênio podem ser administrados durante a gravidez para prevenir aborto espontâneo ou nascimento prematuro. Pode haver trombose após a administração de fibrinogênio, e os anticorpos antifibrinogênio podem ocorrer.

 

Disfibrinogenemia

 

A disfibrinogenemia hereditária é a produção de moléculas de fibrinogênio estruturalmente anormais com propriedades funcionais alteradas. Pelo menos 300 famílias com disfibrinogenemia foram descritas até agora. A hipodisfibrinogenemia se refere a pacientes com baixos níveis de fibrinogênio anormal circulante.

 

Etiologia e Patogênese

 

A disfibrinogenemia é herdada como um traço autossômico dominante. A maioria dos pacientes é heterozigota, mas alguns são homozigotos. A doença é associada com doença hepática em 80% dos casos. O impacto da disfibrinogenemia no risco de sangramento não foi bem estudado, mas é improvável que seja associado a alteração significativa do risco de sangramento.

Anormalidades do fibrinogênio geralmente afetam uma ou mais fases da formação de fibrina:

- liberação prejudicada de fibrinopeptídeo;

- polimerização de fibrina defeituosa;

- reticulação defeituosa pelo fator XIIIa.

 

As anormalidades bioquímicas não se correlacionam com a expressão clínica. Por exemplo, mesmo a substituição de aminoácidos pode levar a tendência de sangramento familiar ou a trombofilia.

A amiloidose renal hereditária é um traço autossômico dominante em que ocorre deposição extracelular de proteína "amiloide" nos rins, devido, em alguns casos, à deposição de fragmentos de um fibrinogênio estruturalmente anormal. Mais de 100 mutações distintas foram identificadas em pacientes com disfibrinogenemia e hipodisfibrinogenemia. Os mutantes descritos muitas vezes são nomeados após a cidade de origem da família ou do laboratório que caracteriza a mutação.

 

Características Clínicas

 

A maioria dos pacientes é assintomática (identificada como resultado da triagem de coagulação de rotina). Cerca de 25% dos pacientes têm sangramento anormal, e 20% têm trombofilia. Alguns pacientes têm ambos: trombofilia e sangramento. O sangramento geralmente não é grave (por exemplo, epistaxe, menorragia, sangramento pós-operatório leve a moderado).

Pode ocorrer aborto espontâneo, e sangramento excessivo ou tromboembolismo podem ser vistos no pós-parto. A cicatrização de feridas defeituosas ocorre com várias variantes. A trombose geralmente é venosa, mas pode ser arterial. Amiloidose renal ocorre em algumas famílias.

 

Exames Complementares

 

Os testes de coagulação que requerem a formação de um coágulo de fibrina são geralmente prolongados (por exemplo, tempo de protrombina, tempo de tromboplastina parcial ativada, tempo de trombina). Algumas variantes podem ser detectadas apenas por anormalidades dos tempos de trombina e/ou reptilase, sendo essencial comparar as concentrações de fibrinogênio determinadas por diferentes métodos: funcional, imunológico e químico.

O diagnóstico é baseado em funcionamento anormalmente baixo com níveis de fibrinogênio normal na detecção por métodos imunológicos ou químicos. Na hipodisfibrinogenemia, níveis reduzidos são encontrados por todos os três métodos. O diagnóstico deve ser feito a partir de tempos anormais de trombina e reptilase.

A agregação plaquetária prejudicada e a retração do coágulo foram relatadas em algumas famílias. Em uma família, foi descrita agregação plaquetária aumentada.

 

Tratamento

 

Pacientes com sangramento ou submetidos a cirurgia podem exigir terapia de reposição com crioprecipitado ou concentrado de fibrinogênio conforme descrito para afibrinogenemia.

O tromboembolismo é tratado com anticoagulantes seguindo protocolos padrão. A administração de crioprecipitado ou concentrado de fibrinogênio antes da cirurgia pode ser benéfica, tanto para aumentar o nível de fibrinogênio normal quanto para diluir o fibrinogênio protrombótico. Em pacientes com doença tromboembólica com risco de morte submetidos a cirurgia, a plasmaférese foi eficaz.

 

Bibliografia

 

1-Neerman-Arbez M, Moerloose P. Hereditary fibrinogen abnormalities. Williams Hematology 2016.

2- de Moerloose P, Neerman-Arbez M. Congenital fibrinogen disorders. Semin Thromb Hemost 2009; 35:356.

3- Casini A, de Moerloose P, Neerman-Arbez M. Clinical Features and Management of Congenital Fibrinogen Deficiencies. Semin Thromb Hemost 2016; 42:366.

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