Acromegalia Etiologia Manifestações Clínicas e Diagnóstico

A acromegalia e o gigantismo ocorrem devido àhipersecreção do hormônio do crescimento (GH) e à superprodução do fator decrescimento semelhante à insulina (IGF-1) que ocorre em decorrência do aumentode secreção do GH. A doença é rara e tem incidência anual de 3 a 4 casos por 1milhão de pessoas. Afeta homens e mulheres de forma igual e é mais comum entreos 50 e 70 anos.

A grandemaioria dos casos é provocada por um tumor hipofisário benigno de origempuramente somatotrófica ou somatotrófica e lactotrófica mista, representandomais de 95% dos casos. Raramente, os tumores somatotróficos surgem de hipófiseectópica.

Outrafonte possível da hipersecreção de GH é a produção do hormônio liberador de GH(GHRH), que leva à hiperplasia das células somatotróficas hipofisárias. Tumorescarcinoides e de células das ilhotas pancreáticas são as fontes mais frequentesde GHRH ectópico. Pode ocorrer, ainda, secreção ectópica de GH em tumores malignosde células de ilhotas e por linfoma não Hodgkin. A acromegalia também pode ocorrernas síndromes de neoplasia endócrina múltipla, como NEM-1 e NEM-2(paratireoide, hipófise, pâncreas), na síndrome de McCune-Albright e nocomplexo de Carney.

A maioriados adenomas secretores de GH (70-80%) apresenta > 10 mm no momento dodiagnóstico, sendo, assim, considerados macroadenomas e são frequentementeinvasivos, podendo crescer em direção ao seio esfenoidal ou cavernoso ou aoterceiro ventrículo.

Etiologia e Fisiopatologia

Asecreção do GH é estimulada pela produção de GHRH hipotalâmico e é inibida pelasomatostatina e pelo IGF-1. O GH é secretado por células hipofisárias denominadas?somatotrofos?. O GH, entre suas funções, estimula o crescimento linear, regulao metabolismo intermediário e induz a produção de IGF-1 no fígado.

Agrande maioria dos tumores consiste em macroadenomas (80-90%). Os adenomashipofisários podem produzir apenas GH (60%) ou podem ser compostos de mais deum tipo celular (tumores mistos), produzindo GH em associação a outro hormôniohipofisário (mais comumente prolactina). Causas mais raras de acromegaliaincluem a secreção ectópica de GHRH (5% ? por carcinoides brônquicos ougastrintestinais), o excesso de GHRH causado por doenças hipotalâmicas (1% ?hamartoma, etc.) e, muito raramente, o carcinoma hipofisário secretor de GH eos tumores extra-hipofisários secretores de GH.

Ospacientes apresentam deposição excessiva de ácido hialurônico, sulfato decondroitina e sulfato de dermatano na derme papilar, tornando-a mais espessa.Esses compostos são muito hidrofílicos, causando o desenvolvimento de um edemanão depressível e, consequentemente, levando ao aparecimento de rugas faciais epregas nasolabiais proeminentes. O GH apresenta efeitos ósseos anabólicos,então a massa óssea é geralmente aumentada em comparação com a de indivíduosnormais, a menos que hipogonadismo também esteja presente.

Ospacientes com acromegalia podem evoluir com visceromegalia, incluindocardiomegalia. Hipertensão arterial é frequente, e os níveis de reninaplasmática são suprimidos. A atividade dos canais de sódio renais é induzidapelo GH na região de néfron distal sensível à aldosterona. A apneia do sono porobstrução de vias aéreas devido ao aumento de partes moles aumenta o risco dedesenvolver pressão arterial e piorar seu controle. A presença de doençacardiovascular no diagnóstico prediz alto risco de mortalidade, apesar damelhora da função cardíaca após o controle efetivo de GH e IGF-1.

Aacromegalia é associada a risco aumentado de certos tumores, presumivelmentedevido ao efeito estimulador do IGF-1 sobre a tumorigênese. Os dados mais bemdocumentados são os relativos à neoplasia colorretal. Os mecanismos potenciaisincluem ações diretas de GH ou IGF1 nas células epiteliais do cólon, bilealterada, padrão de secreção de ácido, entre outros.

Manifestações Clínicas

Se ahipersecreção anormal de GH ocorrer antes da puberdade, o crescimento linearrápido pode levar ao gigantismo. A combinação de altos níveis de GH comhipogonadismo pode ocorrer devido ao efeito de massa tumoral sobre osgonadotrofos na hipófise (assim teremos níveis de LH/FSH diminuídos) ou devidoà secreção de prolactina, que inibe LH/FSH, retardando o fechamento epifisárioe o crescimento contínuo.

O gigantismoé definido como adenoma hipofisário associado com velocidade de crescimentoanormalmente alta em crianças ou adolescentes com IGF-1 aumentado e alturaacima da média para a idade e altura parental média calculada. Se a doençacomeça mais tarde na puberdade, o aumento de altura pode não atingir o limiar geralmenteobservado no gigantismo.

Asmanifestações clínicas da acromegalia se correlacionam melhor com os níveispredominantes de IGF-1 do que com os de GH. Na maioria dos casos, a acromegaliaé uma doença insidiosa, e suas primeiras manifestações clínicas geralmentepassam despercebidas pelo paciente e familiares e/ou médico do paciente.Questionários retrospectivos e a avaliação de fotografias antigas costumam mostrarque o início clínico da doença ocorreu pelo menos 5 a 10 anos antes dodiagnóstico.

Aacromegalia atinge igualmente ambos os sexos e é mais comum entre os 30 e 50anos de idade. Está associada a aumento de 2 a 3 vezes na mortalidade,principalmente por causas cardiovasculares e respiratórias, com diminuição dasobrevida estimada em 5 a 10 anos.

Ossintomas típicos do excesso de GH são o aumento das extremidades: crescimento demãos e pés (alargamento dos dedos, anéis muito apertados, aumento do número doscalçados), crescimento grosseiro de protuberâncias faciais (orelhas, nariz,queixo, lábios, crista supraorbitária), afastamento dos dentes, macroglossia e skintags. O aumento da circunferência do dedo e o alargamento de mãos e pés sãodescritos em 98 a 100% dos pacientes.

Ospacientes podem ter faces assimétricas, especialmente em casos secundários àsíndrome de McCune-Albright. Podem apresentar exoftalmia, que pode ser mascaradapelas protuberâncias frontais. Apresentam espessamento da pele, e os pelos docorpo podem ficar mais grossos. O espessamento da pele no couro cabeludo podecausar uma alteração cutânea característica chamada cutis verticis gyrata(dobras cutâneas na parte superior da cabeça). Dobras cutâneas semelhantespodem ser observadas em pacientes com paquidermoperiostose ou níveis elevadosde IGF-II. O crescimento do cabelo aumenta, e as mulheres podem apresentarhirsutismo ou hipertricose. Alterações anatômicas, como prognatismo,macroglossia, espessamento de lábios e estruturas nasais hipertrofiadas, podemobstruir as vias aéreas. O tamanho aumentado da língua pode contribuir para aobstrução da faringe, e, assim, a intubação traqueal pode ser particularmentedifícil em pacientes submetidos à anestesia, e pode ser necessária atraqueostomia. Apneia obstrutiva do sono pode ocorrer nesses pacientes, o queaumenta o risco cardiovascular.

Acapacidade funcional das glândulas sudoríparas e sebáceas é aumentada, o que resultaem sudorese excessiva, acne, odores e cistos sebáceos, hiperidrose e peleoleosa em até 70% dos pacientes. As tags de pele são frequentemente presentes,particularmente no pescoço, e podem ser marcadores da possibilidade da presençade pólipos adenomatosos no cólon. A acantose nigricans das axilas e do pescoçotambém é comum. O fenômeno de Raynaud é relatado em até um terço dos pacientes.

A massamuscular é aumentada pelo aumento da água intracelular, e muitos pacientes têmmiopatia proximal, podendo apresentar mialgias, cãibras e alterações miopáticasinespecíficas na eletromiografia. O aumento neural e o edema do tecido do punhopodem levar à síndrome do túnel do carpo em até metade de todos os pacientes, aqual geralmente é bilateral, causando acroparestesias. Os pacientes podemapresentar atrofia tenar devido à paresia do nervo mediano. Neuropatias decompressão são comuns (30-50%), e o nervo mediano é o mais afetado.

Aartropatia acromegálica pode afetar até 84% dos pacientes. A articulação mais frequentementeafetada é o joelho, seguido pelas articulações de ombro, quadril, tornozelo,cotovelo e pequenas articulações das mãos. Derrames articulares são raros.Alterações radiológicas podem ser vistas mesmo em articulações clinicamente nãoafetadas. Podem ocorrer, ainda, deformidades em coluna vertebral, o que resultaem cifose dorsal com deformação da caixa torácica, principalmente quando ahipersecreção de GH começa antes do fechamento das epífises.

Aacromegalia é associada a aumento do risco cardiovascular, que é a principalcausa de morbidade e mortalidade nesses pacientes. O aumento da mortalidade deacromegalia não tratada é quase totalmente atribuível a doença cardiovascular.A hipertensão arterial ocorre em 35 a 40% dos pacientes. Hipertrofiaventricular esquerda é frequente mesmo em pacientes normotensos, Hipertrofiaconcêntrica de ventrículo esquerdo, disfunção diastólica e comprometimentosistólico progressivo podem provocar insuficiência cardíaca. A apneia do sono érelatada em 13 a 75% dos casos e piora o controle pressórico desses pacientes,o que aumenta o risco cardiovascular.

Valvulopatiase arritmias também são mais prevalentes nessas populações e podem ocorrer ematé 20% dos pacientes. Anormalidades de ritmo podem ocorrer em até 40% dospacientes. Os pacientes podem apresentar cardiomegalia, o que pode ocorrerdevido a hipertensão, doença aterosclerótica ou, raramente, cardiomiopatiaacromegálica. Outros fatores de risco cardiovascular, como aumento de triglicérides,lipoproteína (a), fibrinogênio, inibidor do ativador do plasminogênio epequenas partículas densas de LDL, também estão frequentemente presentes naacromegalia. A normalização do GH e do IGF-1 pode reduzir o grau de hipertrofiade ventrículo em 2 a 4 semanas.

Pacientescom acromegalia apresentam aumento da taxa de filtração glomerular e podemcursar com aumento de excreção urinária de fósforo e aumento dos níveisplasmáticos de cálcio e hipercalciúria. Nesses casos, o PTH deve ser medido, eo diagnóstico de NEM do tipo 1 deve ser excluído. A hipercalciúria pode levar àformação de cálculos renais em aproximadamente 10% dos pacientes.

Aacromegalia é associada a tolerância à glicose diminuída e diabetes melito tipo2, porque o excesso de GH é associado a resistência à insulina ehiperinsulinemia. A prevalência de diabetes nesses pacientes é maior que 40% emalgumas séries. Ganho de peso moderado é descrito nesses pacientes. Ospacientes podem apresentar deficiência de ACTH, TSH e LH/FSH com hipogonadismodevido aos efeitos compressivos do adenoma hipofisário. Cerca de 30% dospacientes com acromegalia apresentam níveis séricos de prolactina elevados(níveis de até 100 mg/dL ou mais), com ou sem galactorreia. A compressãofuncional da haste hipofisária por uma massa hipofisária impede o acesso dedopamina hipotalâmica para o lactotrófo, liberando o lactotrófo da inibiçãotônica do hipotálamo. Além disso, adenomas mistos de células GH e PRL secretamGH e PRL. Anormalidades menstruais, amenorreia e diminuição da libido podemocorrer em pacientes do sexo feminino. Alterações da tireoide ou insuficiênciaadrenal ocorrem em 20% dos pacientes. O hipogonadismo ocorre em mais de 50% dospacientes devido tanto à diminuição de LH e FSH como aos efeitos da hiperprolactinemia.

Cefaleia ocorrena maioria dos pacientes. Apoplexia hipofisária sintomática devida ao efeito dotumor ocorre em menos de 5% dos pacientes. Pacientes com acromegalia frequentementesofrem de constipação devido ao cólon longo e podem apresentar prolapso retal.A incidência de pólipos colônicos é aumentada. A taxa de mortalidade por câncerde cólon é maior em pacientes com acromegalia em comparação com a população emgeral. Podem ainda ocorrer aumento de nódulos hepáticos e de tireoide, assimcomo de câncer de tireoide.

Ospacientes costumam se queixar de letargia e fadiga. Além disso, de modo semelhantea qualquer doença crônica associada a desconforto físico e terapia ao longo davida, a acromegalia está associada à diminuição da qualidade de vida.Depressão, apatia e oscilações de humor podem ocorrer secundariamente àdeformidade física, à cefaleia crônica ou às dores articulares.

Diagnóstico

A avaliaçãoclínica e o diagnóstico de pacientes com suspeita de acromegalia devem focarparticularmente nos sinais e sintomas característicos, bem como nascomplicações comuns da doença. Um exame físico completo, incluindo a observaçãodetalhada da pele, exame cardiovascular e neurológico com avaliação do campovisual, é importante.

A secreçãode GH é pulsátil, com 6 a 10 pulsos de GH ao longo de 24 horas separados porlongos períodos de níveis de GH baixos ou praticamente indetectáveis. Embora essepadrão secretor sugira que a medição de uma concentração de GH sérico aleatóriotenha pouco valor, na clínica a prática matinal de GH se correlaciona bem com asecreção diária de GH na maioria dos casos. O IGF-1 é o mediador de muitas dasações do GH; é considerado um marcador da secreção de GH. A faixa normalrelacionada à idade precisa ser estabelecida para o ensaio de GH específicousado, e vários fatores que influenciam os níveis circulantes de IGF-1 precisamser levados em consideração.

Odiagnóstico bioquímico de acromegalia requer a confirmação de níveis séricospersistentemente elevados de IGF-1 e a ausência de supressão de GH em respostaao teste oral de tolerância à glicose (GH < 1 mg/dL). A medição do nível deIGF-1 é recomendada como exame de rastreamento inicial para pacientes comsuspeita clínica de acromegalia. Os níveis séricos de IGF-1 são invariavelmenteelevados na acromegalia ativa e se correlacionam bem com os níveis de GH. Aacromegalia ativa está associada a níveis elevados de IGF-1 em comparação comindivíduos normais; portanto, um IGF-1 normal para faixa etária exclui odiagnóstico na maioria dos pacientes. Doenças sistêmicas, infecção grave, insuficiênciahepática ou insuficiência renal, entre outras condições, podem diminuir os níveisde IGF-1, o que pode resultar em interpretações falso-negativas. Os níveiselevados de IGF-1 durante a gestação e a ampla faixa normal na adolescênciapodem dificultar o diagnóstico de acromegalia.

Embora umnível elevado de GH aleatório em um paciente com suspeita clínica seja sugestivode acromegalia, a dosagem aleatória do GH é mais utilizada para acompanhamentode pacientes após o tratamento do que para diagnóstico. Nível de GH séricoaleatório < 0,4 mg/dL com IGF-1 normal é praticamente excludente deacromegalia.

Aconcentração sérica de GH medida durante um teste de tolerância oral à glicose(GTT), com 75 g de glicose oral, é o teste diagnóstico padrão-ouro e deve ser realizadopara confirmar o diagnóstico com dosagem de GH no tempo 0 e 2 horas após o GTT.Se os níveis permanecerem > 1 mg/dL, a ausência de supressão estabelece odiagnóstico. Um nadir sérico de GH < 0,4 mg/dL 1 hora após uma carga oral deglicose foi considerado para excluir o diagnóstico. No entanto, embora osensaios atuais de GH tenham melhorado a sensibilidade, muitos ensaios não têmprecisão suficiente nos níveis de GH < 1 mg/dL, assim, um ponto de corte deGH de 1 mg/dL após a carga de glicose é suficiente para excluir o diagnósticosegundo a maioria dos autores.

Outroteste para avaliar a carga de GH é uma curva diária, que se correlacionasignificativamente com o nadir de GH durante o GTT e com o nível de IGF-1. Emindivíduos sadios, pelo menos um valor de GH é geralmente indetectável poramostragem repetida durante o dia. Na acromegalia ativa, os níveis do nadir deGH durante o GTT não suprimem abaixo de 1 mg/dL. Um achado de IGF-1 elevado comvalores normais de GH deve ser interpretado com base nos achados clínicosporque pode refletir doença anterior e geralmente deve levar a uma investigaçãocompleta (incluindo imagens) para esclarecer o diagnóstico.

Aprincipal proteína de ligação do IGF-1, a IGFBP3, não foi útil para odiagnóstico ou o acompanhamento do tratamento de pacientes com acromegalia.

Ospacientes com suspeita de acromegalia devem realizar uma avaliação hipofisáriacompleta. A hiperprolactinemia é comum devido à cossecreção de prolactina, queocorre em até 30% dos pacientes, ou devido ao efeito de compressão de hastehipofisária. Níveis de prolactina superiores a 200 mg/dL são geralmenteindicativos de um adenoma que secreta ambos os hormônios. Grande massa tumoralou hipersecreção de prolactina pode levar à hipofunção dos eixos adrenal,tireoidiano ou gonadal.

O eletrocardiogramae a ecocardiografia poderiam informar o grau de envolvimento cardíaco. Radiografiade coluna e densitometria óssea são importantes em pacientes com hipogonadismo.

Após odiagnóstico bioquímico de acromegalia, uma ressonância magnética (RM) hipofisáriacom contraste é recomendada para identificar um adenoma hipofisário. O exame ajudaa estabelecer o tamanho e a aparência do tumor, bem como a extensão parasselar.Cortes ponderados em T1 de alta resolução nos planos coronal e sagital, obtidosantes e após a administração de contraste, são a base da imagem da hipófise eirão identificar a maioria das massas hipofisárias que causam acromegalia. Apósa administração de gadolínio, os microadenomas geralmente aparecem hipodensosem comparação com a glândula normal. A presença de invasão dos seios cavernosospode impedir a remoção total do tumor. A tomografia computadorizada (TC) nãofornece uma resolução de tecido mole tão boa quanto a RM, mas pode ser útil sea RM for contraindicada. Mais de 99% dos pacientes com acromegalia apresentamum adenoma hipofisário secretor de GH.

Empacientes em que não é identificado adenoma hipofisário, e uma fonte ectópicade GH/GHRH é descartada, a exploração cirúrgica da hipófise pode ser útil. Aavaliação de campo visual deve ser realizada quando o tumor comprime o quiasmaóptico.

Tumoresneuroendócrinos, geralmente localizados em pulmões, pâncreas endócrino(frequentemente associados à síndrome NEM-1) ou timo, podem secretar GHRH. Asecreção de GHRH é responsável por 0,5% de todos os casos de acromegalia. Narara situação em que houver suspeita de etiologia não hipofisária, o nívelsérico de GHRH deve ser medido. Os níveis plasmáticos de GHRH são geralmenteelevados em pacientes com tumores secretores de GHRH e são normais ou baixos empacientes com acromegalia hipofisária. Em caso de acromegalia relacionada aoGHRH, a hipófise pode parecer normal ou ligeiramente volumosa na RM. Acintilografia do receptor de somatostatina e a tomografia com emissão depósitrons (PET-TC) podem ser úteis para identificar a fonte de secreção do hormônioectópico. A TC de tórax e abdome pode ser usada para identificar um tumorneuroendócrino. Raramente, os tumores hipotalâmicos, incluindo hamartomas,coristomas, gliomas e gangliocitomas, podem produzir GHRH com hiperplasiasomatotrófica subsequente ou mesmo um adenoma de células GH da hipófise eacromegalia resultante.

Aacromegalia ectópica devido a um adenoma secretor de GH decorrente de tecidohipofisário de localização anormal é uma entidade rara. A maioria dos tumoresectópicos se localiza no seio esfenoidal, seguido pelo clivus, e casos isoladosde tumores são encontrados no seio cavernoso ou a região suprasselar.

Bibliografia

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