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Autor:
Rodrigo Antonio Brandão Neto
Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP
Última revisão: 30/03/2022
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A doençade Fabry, também denominada ?doença de Anderson-Fabry?, é um erro inato dometabolismo com uma herança ligado ao cromossomo X, sendo a mais prevalentealteração de depósitos de lisossomos. Nessa doença, ocorre alteração do metabolismodos glicoesfingolipídeos, devido à atividade deficiente da enzima lisossomal,que é a a-galactosidase A (a-Gal A). Esse defeito enzimático resultaprincipalmente na progressão do acúmulo de globotriaosilceramida (Gb3 ou GL-3),que pode se acumular em diversos tecidos com efeitos citotóxicos, inflamatóriose fibróticos. A doença é rara, sendo a incidência da doença de Fabry clássicaestimada em aproximadamente 1 em 25.000-40.000 homens.
Existemdois subtipos clínicos principais da doença: o subtipo clássico e os fenótiposde início tardio. A deposição de glicoesfingolipídeos no endotélio vascular éresponsável pelas principais manifestações clínicas iniciais da doença,incluindo angioceratomas, acroparestesias e hipoidrose. A maioria dos homensafetados classicamente desenvolve insuficiência renal, usualmente em idades entre35 e 45 anos. A idade média de morte para homens classicamente afetados é deaproximadamente 41 anos. A atividade de a-Gal nesses pacientes é menor que 1%.
Homens como fenótipo de início tardio têm atividade de a-Gal residual, com pouco ou quasenenhum depósito de glicoesfingolipídeo endotelial vascular e não apresentam asmanifestações clássicas, como acroparestesias e angioceratomas. Homens cominício tardio da doença costumam ter o diagnóstico entre a quarta e a oitavadécadas de vida, com hipertrofia ventricular esquerda (HVE), podendo evoluir commiocardiopatia hipertrófica (MCH) e/ou proteinúria e insuficiência renal,levando à doença renal em estágio terminal (DRET). A incidência da doença comfenótipo de início tardio foi estimada em aproximadamente 1 em 4.000 a 8.000 homens.
Apatogênese da doença de Fabry está diretamente relacionada ao acúmuloprogressivo de Gb3 e glicoesfingolipídeos em tecidos e fluidos corporais.
Empacientes do sexo masculino com doença de início tardio, o sistema vasculargeralmente tem o endotélio poupado, mas outros tipos de células renais estãoenvolvidos, particularmente os podócitos.
Empacientes com fenótipo clássico e de início tardio, o acúmulo progressivo deglicoesfingolipídeos em cardiomiócitos e podócitos renais podem causar hipertrofiaventricular esquerda (HVE), miocardiopatia hipertrófica e insuficiência renalprogressiva, resultando em doença renal terminal.
No rim, asprimeiras lesões ocorrem devido ao acúmulo de glicoesfingolipídeos no endotélioe células epiteliais do glomérulo e do espaço de Bowman e também no epitéliodas alças de Henle e túbulos distais. Em estágios posteriores, pode ocorrer umaextensão das lesões para túbulos proximais, histiócitos intersticiais e fibrócitos.Pode ocorrer a descamação de células epiteliais tubulares distais e podócitosglomerulares e essas células tubulares podem ser detectadas no sedimentourinário. Um achado inicial nesses pacientes são depósitos fibrinoidesarteriais, que podem resultar em necrose de células musculares. Outrasalterações histológicas renais são sequelas de doença renal terminal com grave esclerosearteriolar, atrofia glomerular e fibrose glomerular e intersticial difusa. Orim pode aumentar de tamanho, aumenta durante a terceira década de vida, seguidapor uma diminuição do tamanho renal que ocorre entre a quarta e a quintadécadas de vida.
Homens como fenótipo clássico da doença geralmente apresentam as primeiras manifestaçõesclínicas na infância, com episódios de dor e de desconforto em mãos e pés, quesão as acroparestesias, e a idade média de aparecimento é aos 10 anos. Osepisódios dolorosos podem ser causados ??por exercícios, febre, fadiga,estresse ou mudança nas condições climáticas. Os homens afetados podemdesenvolver uma erupção maculopapular vermelho-escura, chamada angioceratoma,observada principalmente em região periumbilical, inguinal e em quadril, tambémpodendo ocorrer teleangiectasias. As manifestações dermatológicas aparecem atéos 17 anos de idade em 70% dos casos.
Diminuiçãoda capacidade de transpirar (hipoidrose) e alterações corneanas e lenticulares sãocaracterísticas que podem ser observadas na microscopia por lâmpada de fenda enão afetam a visão. Homens afetados podem ter problemas gastrintestinais, incluindodor abdominal em cólica pós-prandial, que podem simular o quadro de anginamesentérica. Podem ocorrer, ainda, diarreia, náuseas, vômitos e constipação. Taissintomas gastrintestinais podem ocorrer em 20 a 70% dos pacientes.
Asmanifestações renais podem incluir proteinúria discreta, poliúria, isostenúriae anormalidades do sedimento urinário, que são evidências precoces de envolvimentorenal. As manifestações renais ocorrem em até 80% dos pacientes com idades entre35 e 40 anos. A doença progride lentamente, mas pode ocorrer a disfunção renal,levando à uremia com ou sem hipertensão e progressão de doença renal terminal.
Alteraçõescardiovasculares podem ocorrer em até 80% dos pacientes com a forma clássica dadoença. Estas incluem hipertrofia cardíaca, anormalidades valvares, bloqueiosde condução e arritmias com complicações cerebrovasculares incluem aumento dorisco de acidente vascular cerebral precoce, hemiplegia, hemianestesia eataques isquêmicos transitórios. A maioria dos acidentes vasculares cerebraisresulta de arritmias cardíacas, e em pacientes idosos podem ser detectadasarritmias episódicas em exames de Holter. Pacientes tabagistas podem apresentarcomplicações pulmonares, como doença obstrutiva pulmonar e dispneia.
Homensafetados classicamente morrem de complicações de doença renal, envolvimentocardíaco e/ou doença cerebrovascular. Registros de pacientes demonstram queaproximadamente 15% das mulheres com doença de Fabry desenvolvem insuficiênciarenal.
Em homenscom o fenótipo de início tardio, as manifestações normalmente ocorrem em umperíodo que varia entre a quarta e a oitava décadas de vida, com manifestaçõesrenais ou cardíacas. Envolvimento renal precoce ocorre com apagamento depodócitos e proteinúria. O envolvimento cardíaco precoce pode apresentar-se combradicardia sinusal e outras arritmias, levando à hipertrófica cardíaca até ocorrermiocardiopatia hipertrófica.
Opacidadesda córnea e opacidades lenticulares são uma alteração relativamente precoce queocorre em quase todos os homens homozigóticos e na maioria das mulheresheterozigóticas. Um exame com lâmpada de fenda geralmente é necessário paraavaliar essas opacidades da córnea. Além disso, a catarata subcapsular anteriore posterior pode ser vista em aproximadamente 30% dos homens afetados. Outrosachados oculares incluem dilatação aneurismática e tortuosidade dos vasos conjuntivaise retinais e linfangiectasia subconjuntival. Além da catarata subcapsular, asmanifestações oculares da doença de Fabry não causam deficiência visual.
O examepara confirmação diagnóstica em pacientes do sexo masculino é a determinação daatividade de a-Gal A no plasma e/ou leucócitos isolados. Homens afetados com fenótipoclássico geralmente não apresentam nenhuma atividade de a-Gal A (< 2% dolimite da normalidade), enquanto pacientes com fenótipo de início tardio têm algumaatividade residual (> 2% do limite da normalidade).
Emmulheres heterozigotas, a medida de a-Gal A não distingue pacientes heterozigotas e homozigotas. A análise demutação a-Gal A é necessária para o diagnóstico definitivo de mulheresheterozigóticas. A análise de mutação por DNA por sequenciamento do gene GLA éa maneira definitiva de confirmar o diagnóstico, sendo necessária para mulheresheterozigotas. Até o momento, quase 900 mutações GLA foram descritas.
Homens comsuspeita de doença de Fabry e mulheres com suspeita de serem heterozigotasdevem realizar um exame com lâmpada de fenda por um oftalmologista paradetectar as alterações corneanas e lenticulares características.
A dorneuropática que ocorre em extremidades (acroparestesias) são semelhantes às deoutras doenças, incluindo artrite reumatoide, artrite reumatoide juvenil,eritromelalgia, lúpus, síndrome de Raynaud, fibromialgia e esclerose múltipla. Odiagnóstico diferencial das lesões cutâneas deve excluir angiomas típicos e outrascausas de angioceratoma.
Osepisódios de dor neuropática geralmente são precipitados por estresse,exposição ao sol ou calor, mudanças de temperatura, esforço físico ou febre edoença. Pacientes com dor intensa frequente podem se beneficiar deanticonvulsivantes, como difenil-hidantoína, carbamazepina ou gabapentina.
Outrasmedidas preventivas incluem a interrupção do tabagismo e o uso de antibióticosprofiláticos em pacientes com prolapso de valva mitral quando de procedimentosodontológicos e cirurgias. Recomenda-se, ainda, uma dieta hipossódica ehipoproteica e uso de bloqueadores do receptor de angiotensina (BRAs) ouinibidores da enzima de conversão da angiotensina (ACE) em pacientes comproteinúria. Caso o paciente apresente disfunção renal grave, é necessárioreferenciar para diálise ou transplante renal.
A terapiade reposição enzimática para doença de Fabry está disponível em muitos países.Existem duas preparações de a-Gal A humana recombinante: agalsidase alfa(Replagal) e agalsidase beta (Fabrazyme). A medicação é associada com melhorana qualidade de vida, incluindo diminuição da dor e problemas gastrintestinais etambém aumento da sudorese, tolerância ao calor e energia.
Observa-seuma diretriz entre alguns especialistas, que recomendam a realização de terapiade reposição de enzimas em todos os pacientes do sexo masculino com doença deFabry e mulheres heterozigotas com manifestações significativas.
1-DesnickRJ. Fabry Disease. Current Diagnosis andtreatment in nephrology and hypertension 2018.
2- GermainDP. Fabry disease. Orphanet J Rare Dis 2010; 5:30.
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