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Doença pulmonar obstrutiva crônica

Última revisão: 10/10/2014

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Robert M. Senior, MD

Dorothy R. and Hubert C. Moog Professor of Pulmonary Diseases in Medicine, and Professor of Cell Biology and Physiology, Washington University School of Medicine, St. Louis, MO

 

Edwin K. Silverman, MD, PhD

Associate Professor of Medicine, Channing Laboratory and Division of Pulmonary and Critical Care Medicine, Brigham and Women's Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA

 

 

Artigo original: Senior RM, Silverman EK. Chronic obstructive pulmonary disease. ACP Medicine. 2007;1-18.

[The original English language work has been published by DECKER INTELLECTUAL PROPERTIES INC. Hamilton, Ontario, Canada. Copyright © 2011 Decker Intellectual Properties Inc. All Rights Reserved.]

Tradução: Soraya Imon de Oliveira.

Revisão técnica: Dr. Lucas Santos Zambon

 

Definição

 

A doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) consiste em um estado patológico caracterizado por uma obstrução do fluxo de ar que não é totalmente reversível. A obstrução do fluxo de ar costuma ser progressiva e estar associada a uma resposta inflamatória dos pulmões a gases e partículas nocivos.1 Na maioria dos casos, os gases e partículas nocivos derivam da fumaça do cigarro. Esta definição enfatiza a importância da obstrução do fluxo de ar, que é tipicamente determinada por espirometria, no diagnóstico da DPOC. Em contraste com as antigas definições de DPOC, a definição atual não menciona o enfisema nem a bronquite crônica. Esta definição também difere das definições antigas por incluir a inflamação, que é provavelmente o principal mecanismo patogênico da DPOC.

A espirometria envolve uma manobra expiratória forçada após o paciente ter feito uma inalação de modo a alcançar a capacidade pulmonar total [Figura 1]. O volume de ar exalado no 1º segundo desta manobra é chamado volume expiratório forçado em 1 segundo (VEF1), enquanto o volume total de ar exalado durante a manobra é a capacidade vital forçada (CVF). A obstrução do fluxo de ar é definida em termos de diminuição da razão de VEF1 em relação à CVF. Uma razão menor do que 0,7 (comumente referida como igual a 70%, embora não represente o percentual de um valor previsto) é usada com frequência para indicar uma obstrução significativa do fluxo de ar. O uso desta razão fixa para definir a obstrução do fluxo de ar foi criticado, porque os valores previstos para a razão VEF1/CVF costumam declinar com o avanço da idade, e um número substancial de idosos apresentam razão VEF1/CVF abaixo de 0,7.2 O uso do percentual de valores previstos ou dos limites normais inferiores para a razão VEF1/CVF pode superar as limitações de um limiar fixo para definição de uma razão VEF1/CVF anormal.

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Figura 1. Resultados do exame de espirometria de um paciente normal (painéis de cima) e de um paciente com doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) grave (painéis de baixo). Os 2 pacientes têm a mesma idade, sexo e altura. As leituras foram realizadas antes (linhas pretas) e após (linhas azuis) a administração de um broncodilatador. As alças de fluxo-volume (painéis da esquerda) revelam uma capacidade vital forçada (CVF) diminuída com arqueamento no paciente com DPOC. Os quadrados representam os valores normais previstos. As curvas de volume-tempo (painéis da direita) mostram um volume expiratório forçado em 1 segundo (VEF1) diminuído e uma exalação prolongada sem platô, no paciente com DPOC.  

 

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A gravidade da obstrução do fluxo de ar é determinada pela magnitude da diminuição do VEF1. Os estágios da DPOC foram determinados pela Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) [Figura 2]. Estes estágios são baseados no nível de VEF1 pós-broncodilatador no contexto de uma razão VEF1/CVF diminuída.1 A DPOC em estágio 1 (branda) é definida por um valor de VEF1 acima de 80% do valor previsto. Dadas as limitações do uso de um valor fixo de razão VEF1/CVF para definir a obstrução do fluxo de ar empregando os critérios GOLD, é provável que muitos indivíduos normais se ajustariam a esta definição de DPOC branda. A DPOC em estágio 2 (moderada) é definida por um valor de VEF1 entre 50% e 80% do valor previsto. A DPOC em estágio 3 (grave) é definida por um valor de VEF1 entre 30% e 50% do valor previsto. Os pacientes com valores de VEF1 abaixo de 30% do valor previsto são classificados no estágio 4 de GOLD (isto é, DPOC muito grave). Se apenas a espirometria pré-broncodilator for realizada, os estágios de GOLD serão estabelecidos com mais incerteza.3

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Figura 2. Estágios da doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) de acordo com a Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). A gravidade é determinada pelo nível de VEF1, como percentual do valor previsto. A terapia é escalada, conforme a doença se torna mais grave.1 

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A obstrução do fluxo de ar na DPOC é causada pelo enfisema e doença das vias aéreas. O enfisema é definido como sendo a ampliação anômala e permanente dos espaços aéreos distalmente localizados em relação aos bronquíolos terminais (BT), acompanhada da destruição das paredes alveolares [ver Patologia, adiante]. Na DPOC, a doença das vias aéreas que resulta em obstrução do fluxo de ar ocorre principalmente nas pequenas vias aéreas (isto é, aquelas com diâmetro interno < 2 mm).

A bronquite crônica, um condição que afeta as vias aéreas amplas, é comum em indivíduos com DPOC. A bronquite crônica é definida como uma tosse produtiva com catarro que predomina na maioria dos dias e dura pelo menos 3 meses/ano, por no mínimo 2 anos consecutivos, para a qual não há outra explicação.

 

Epidemiologia

 

Prevalência

 

A DPOC está em 4º lugar entre as principais causas de mortalidade nos Estados Unidos.4 Tanto a prevalência como a mortalidade associadas à DPOC continuam aumentando. Além disso, a DPOC tornou-se uma das principais causas de morte e incapacitação em termos mundiais.5 Os levantamentos populacionais feitos com medidas espirométricas pré-broncodilatador no National Health and Nutrition Examination Survey III (NHANES III) sugerem que cerca de 24 milhões de norte-americanos apresentam obstrução do fluxo de ar. Entretanto, não está claro quantos dentre estes indivíduos têm DPOC.6 Com base nas respostas do questionário do NHANES III, estima-se que cerca de 10 milhões de indivíduos vivendo nos Estados Unidos  têm bronquite crônica, enfisema ou ambas as condições. Como a bronquite crônica pode ocorrer na ausência de DPOC, este cálculo poderia superestimar a prevalência da DPOC. Contudo, há muitos indivíduos com DPOC não diagnosticada que poderiam levar à subestimação da prevalência da DPOC. Por este motivo, não há estimativas precisas da prevalência da DPOC.

 

Efeitos do sexo

 

Historicamente, a incidência da DPOC é maior entre os homens do que entre as mulheres. O 1964 Surgeon General’s Report sugeriu que as mulheres estão protegidas contra o desenvolvimento de DPOC. Esta noção foi eliminada pelos Surgeon General’s Reports subsequentes, pois se tornou evidente que as taxas de incidência de DPOC mais baixas entre as mulheres estavam relacionadas ao fato de que, nas décadas passadas, as taxas de tabagismo na população feminina eram menores do que na população masculina. Durante os anos 1960, as taxas de tabagismo entre as mulheres aumentaram de maneira significativa. E várias décadas após a ocorrência destes aumentos, a incidência de DPOC na população feminina começou a subir rapidamente. Hoje, alguns especialistas sugerem que as mulheres, na verdade, podem apresentar maior suscetibilidade à DPOC do que os homens, embora esta posição seja controversa. Em 2000, um número maior de mulheres do que de homens morreu de DPOC nos Estados Unidos.6 Entre os pacientes com DPOC grave de aparecimento precoce, foi relatada uma acentuada predominância feminina.7

 

Diferenças raciais

 

Embora a prevalência de DPOC seja historicamente maior entre os brancos que vivem nos Estados Unidos e na Europa, as taxas de DPOC aumentaram drasticamente nas populações asiáticas e africanas, à medida que as taxas de tabagismo aumentaram nestas regiões.8 Na comparação de 80 pacientes afro-americanos com DPOC e 80 pacientes brancos com DPOC apresentando obstrução do fluxo de ar de gravidade semelhante, constatou-se que os afro-americanos fumavam menos maços de cigarro-anos (44 ± 23 em afro-americanos vs. 66 ± 31 em brancos).9 Uma revisão dos dados disponíveis sobre as disparidades raciais na DPOC obteve resultados similares.10 Estudos populacionais mostraram resultados discordantes, e ainda não foi esclarecido se há diferenças raciais significativas em termos de suscetibilidade à DPOC em resposta ao tabagismo.11 No entanto, a DPOC constitui um importante problema de saúde pública internacional nas populações brancas, asiáticas e africanas, além de continuar sendo uma das principais causas internacionais de morbidade e mortalidade nas próximas décadas.12

 

Etiologia

 

Normalmente, a função pulmonar segue uma trajetória previsível ao longo da vida do indivíduo: os valores de VEF1 aumentam de modo estável com o crescimento, durante a infância e adolescência; atingem um platô no início da fase adulta; e, então, a partir dos 40 anos de idade, começam a declinar gradativamente, acompanhando o avanço da idade. Fatores ambientais e familiares podem influenciar esta trajetória. Exemplificando, as doenças respiratórias da infância e a hiper-responsividade das vias aéreas podem resultar em valores de VEF1 mais baixos.

O afastamento da trajetória normal pode levar ao desenvolvimento de DPOC, via  um dentre três mecanismos: (1) velocidade normal de declínio de VEF1 após uma fase de crescimento reduzido; (2) início precoce do declínio do VEF1 após crescimento normal, com uma fase de platô diminuída; ou (3) declínio acelerado do VEF1 após crescimento normal. Fatores ambientais e genéticos, bem como suas interações, provavelmente diminuem o nível máximo de função pulmonar alcançado ou aumentam a velocidade de declínio de VEF1.

 

Tabagismo

 

O tabagismo é o principal fator de risco ambiental de desenvolvimento de DPOC. Os efeitos do tabagismo sobre o declínio da função pulmonar dependem da intensidade da exposição à fumaça (tipicamente, avaliada pelo número de maços-anos, em que 1 maço-ano significa fumar 1 maço de cigarros/dia durante 1 ano), do momento desta exposição ao longo do crescimento e desenvolvimento na infância e adolescência e dos níveis maximamente alcançados de função pulmonar. Existe uma relação dose-resposta entre a intensidade do tabagismo, avaliada pelo número de maços-anos, e os níveis médios de redução do VEF1 [Figura 3].13 O percentual de fumantes com obstrução significativa do fluxo de ar (isto é, VEF1 < 80% dos valores previstos) aumenta com o aumento do número de maços-anos. Embora exista um risco nitidamente aumentado associado à exposição mais intensiva ao tabagismo, apenas uma minoria dos fumantes desenvolve DPOC grave. Mesmo entre aqueles que fumam demais, muitos indivíduos continuam apresentando valores normais de VEF1.

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Figura 3. Em uma amostra da população geral, o VEF1 médio (expresso como percentual do valor preditivo) diminui com a intensidade do tabagismo (expressa em maços-anos).13 Entretanto, muitos fumantes com hábitos pesados de tabagismo continuam apresentando valores de VEF1 dentro da faixa normal. Esta resposta variável ao tabagismo sugere o envolvimento de influências genéticas e ambientais diversas na suscetibilidade à doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC).

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Outros fatores de risco

 

Levantamentos feitos na população geral constataram que um percentual significativo de indivíduos com obstrução do fluxo de ar nunca foi fumante.14,15 Não está esclarecido quantos indivíduos não fumantes têm DPOC. Entretanto, o risco de DPOC grave é acentuadamente menor em indivíduos que nunca fumaram cigarro, em comparação ao observado entre os fumantes atuais ou ex-fumantes. Síndromes genéticas raras (ver adiante) ou exposições ambientais incomuns (p. ex., exposição intensa à fumaça produzida com o cozimento dos alimentos, em ambientes internos) podem levar ao desenvolvimento de DPOC grave em não fumantes.16

As infecções do trato respiratório inferior que ocorrem na infância parecem estar associadas a níveis baixos de VEF1 e CVF na fase adulta.17,18 Entretanto, além de estas infecções ocorridas na infância aparentemente não estarem associadas ao declínio acelerado da função pulmonar durante a fase adulta,19 o impacto que exercem no desenvolvimento da DPOC é indeterminado. Ainda há controvérsias quanto ao fato de as infecções respiratórias ocorridas na fase adulta, frequentemente causadoras de exacerbações da DPOC (ver adiante), contribuírem para a perda acelerada de função pulmonar. A responsividade das vias aéreas (isto é, a tendência à ocorrência de broncoconstrição em resposta a estímulos como a metacolina) é observada em muitos pacientes com DPOC. Antigamente, não estava esclarecido se a responsividade das vias aéreas era causa ou efeito da DPOC. Entretanto, múltiplos estudos longitudinais demonstraram que a responsividade das vias áreas é um forte fator preditivo de declínio subsequente da função pulmonar. Desta forma, a responsividade das vias aéreas constitui um fator de risco de DPOC.20

Um risco aumentado de DPOC foi postulado para uma variedade de ocupações, incluindo a mineração para exploração de ouro e de carvão e o trabalho nas indústrias têxteis de algodão.21 Embora seja provável que trabalhar nestas ocupações aumente o risco de DPOC para fumantes, ainda não foi esclarecido se tais ocupações constituem fatores de risco significativos de DPOC para não fumantes. A exposição passiva à fumaça de cigarros, ou “exposição secundária”, durante a infância pode afetar o nível máximo de função pulmonar alcançado, mas não foi comprovado se a exposição passiva à fumaça de cigarros constitui um fator de risco de DPOC. A infecção pelo HIV pode aumentar o risco de enfisema, particularmente em fumantes.22

 

Genética

 

Deficiência de alfa-1-antitripsina (AAT)

 

A deficiência de alfa-1-antitripsina (AAT) foi descoberta na Suécia, no início dos anos 1960, e continua sendo o fator de risco genético de DPOC mais nitidamente definido.23 A AAT é um inibidor de protease codificado pelo gene SERPINA1 (também conhecido como gene do inibidor de protease [PI]). A maioria das pessoas carrega 2 cópias do alelo M no locus PI e apresenta níveis normais de AAT. O alelo S de PI está associado a níveis de AAT discretamente reduzidos, enquanto o alelo Z está associado a níveis de AAT acentuadamente diminuídos. A prevalência destas variantes é superior a 1% na maioria das populações brancas. Bem menos comumente, há indivíduos que herdam alelos nulos e isto resulta na completa ausência de produção de AAT. Os alelos nulos podem resultar de qualquer uma dentre várias alterações genéticas. A condição de ter dois alelos Z ou um alelo Z e outro nulo é referida como PI Z, pois apenas a proteína Z é observada na circulação sanguínea destes indivíduos. Isto representa o tipo mais comum de deficiência de AAT grave.

Existem três tipos principais de exames clínicos usados para detectar a deficiência de AAT. A determinação dos níveis séricos de proteína, em geral por nefelometria, é um teste de triagem realizado com frequência. Pacientes com níveis séricos de AAT abaixo da faixa normal (tipicamente, abaixo de 80 mg/dL ou 15 mcM) devem ser submetidos a testes para determinação do tipo de AAT herdado. Para tanto, é possível avaliar a proteína no soro ou plasma, por focagem isoelétrica (referida como fenótipo AAT), ou as variantes genéticas no DNA (referidas como genótipo de AAT). Devido à indisponibilidade de testes de genótipo para toda a gama de variantes nulas, a fenotipagem de AAT ainda é comumente realizada.

A deficiência de AAT é encontrada em cerca de 1 a 2% dos pacientes com DPOC. Os estudos de triagem populacional sugerem que, nos Estados Unidos, há cerca de 80.000 indivíduos com deficiência de AAT. Entretanto, a vasta maioria desta população não foi diagnosticada. Por este motivo, a história natural de doença pulmonar (bem como de doença hepática, que também se desenvolve em um subgrupo de indivíduos PI Z) na deficiência de AAT é incerta. Para o reconhecimento da deficiência de AAT marcantemente subdiagnosticada, o teste de AAT é recomendado a todos os pacientes com DPOC ou asma e obstrução crônica do fluxo de ar.23

Apesar da incerteza com relação à história natural de deficiência de AAT, está estabelecido que o tabagismo constitui um dos principais fatores de risco de DPOC de aparecimento precoce em indivíduos com fenótipo PI Z. Mesmo assim, o desenvolvimento de DPOC em fumantes com fenótipo PI Z não é absoluto. Entre os não fumantes PI Z, observa-se uma variabilidade marcante em termos de desenvolvimento de obstrução do fluxo de ar.24 Os fatores de risco relatados para um curso pulmonar mais grave, na deficiência de AAT, incluem o sexo masculino, asma (especialmente na infância), pneumonia e exposições ocupacionais a agentes irritantes respiratórios.25

O risco de doença pulmonar em indivíduos heterozigotos com fenótipo PI MZ ainda é controverso. Uma metanálise realizada em 2004 constatou que, nos estudos de caso-controle, os pacientes com DPOC apresentaram taxas mais altas de PI MZ do que os indivíduos normais do grupo controle.26 Contudo, nos estudos baseados na população, níveis similares de VEF1 foram encontrados em indivíduos com PI MZ e com PI MM. Um subgrupo de indivíduos PI MZ pode apresentar risco aumentado de DPOC. O risco aumentado de DPOC em indivíduos PI SZ está mais definitivamente estabelecido,27 embora o risco de DPOC associado ao PI MZ seja menor do que com PI Z. Os indivíduos com fenótipo PI MS aparentemente não apresentam risco aumentado de DPOC.

 

Outras síndromes genéticas

 

Além da deficiência de AAT, diversas síndromes bastante raras foram associadas à DPOC. A cutis laxa (pele frouxa), uma condição dermatologicamente marcada por pele flácida e inelástica, está frequentemente associada ao desenvolvimento de enfisema na infância ou adolescência. A cutis laxa é etiologicamente heterogênea. Mutações em vários genes (incluindo os genes codificadores de elastina e fibulina-5) foram identificadas como causas. A vasculite urticariforme hipocomplementêmica é uma síndrome de etiologia desconhecida e muitas vezes inclui uma síndrome de etiologia desconhecida que, frequentemente, é a DPOC.25 Apesar dos relatos de vesículas pulmonares em outros distúrbios de tecido conectivo, como a síndrome de Marfan e a síndrome de Ehlers-Danlos, o risco de DPOC nestas síndromes é obscuro.29

 

Fatores de risco genético comuns

 

Entre os pacientes com DPOC sem causa genética específica, foi demonstrada a ocorrência de agrupamento familiar tanto de casos de valores de função pulmonar baixos como de casos de DPOC.30,31 Assim, é provável que fatores genéticos adicionais aumentem o risco de DPOC em um subgrupo de fumantes. Variantes genéticas encontradas em diversos genes candidatos, identificadas a partir de tentativas de clonagem posicional e fisiopatológica conhecidas, foram testadas. Entretanto, os novos fatores de risco genéticos ainda não foram definitivamente comprovados, e as variantes destes genes ainda não foram identificadas de modo conclusivo.32

 

Patogênese

 

Muitos processos foram implicados na patogênese da DPOC, incluindo os seguintes: (1) inflamação; (2) proliferação, apoptose, senescência e alteração fenotípica em células pulmonares; e (3) remodelamento da matriz extracelular das vias aéreas e pulmões.33-35 Proteinases, oxidantes e várias citocinas estão envolvidas nestes processos. As pesquisas que empregam camundongos geneticamente modificados são comprovadamente inestimáveis para a investigação da patogênese da DPOC, sobretudo do enfisema. Uma variedade de fatores relacionados ao hospedeiro foi identificada na patogênese do enfisema em fumantes [Figura 4].

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Figura 4. Patogênese do enfisema por tabagismo. O tabagismo estimula as células residentes a liberarem fatores que recrutam células inflamatórias para os pulmões. As várias células inflamatórias que se acumulam nos tecidos periféricos pulmonares liberam proteinases e oxidantes que danificam ou degradam a matriz extracelular nas paredes dos alvéolos, ductos alveolares (DA) e bronquíolos respiratórios (BR). Além disso, os agentes presentes na fumaça e aqueles liberados pelas células inflamatórias inativam os inibidores de proteases, como a alfa-1-antitripsina (AAT), causando senescência e apoptose nas células pulmonares produtoras de matriz extracelular. Os produtos oriundos da matriz extracelular danificada, como os peptídeos da elastina degradada, são quimiotáticos para as células inflamatórias. Desta forma, a degradação da matriz extracelular pode levar a uma alça de retroalimentação que perpetua a inflamação. Estes produtos derivados da matriz também podem deflagrar respostas imunes que levam à destruição da matriz extracelular. 

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Inflamação e imunidade

 

Como indica a atual definição de DPOC, acredita-se que a inflamação exerça papel central na patogênese da DPOC.36 A inflamação pulmonar é evidente em amostras cirúrgicas, tecido obtido no pós-morte, lavado broncoalveolar, escarro e produtos voláteis presentes no ar exalado pelos pacientes com DPOC. Segundo o paradigma da inflamação, o tabagismo e outros tipos de irritantes inalatórios ativam macrófagos residentes, e isto leva ao recrutamento de células inflamatórias para os pulmões e vias aéreas. Os tipos de células inflamatórias associadas à DPOC incluem macrófagos, células dendríticas, neutrófilos, linfócitos e eosinófilos. Estas células inflamatórias liberam proteases e oxidantes que danificam a matriz extracelular dos pulmões, desorganizam os mecanismos normais de reparo pulmonar e promovem apoptose ou senescência das células pulmonares. Nos ex-fumantes, contudo, os níveis de células inflamatórias nos pulmões podem permanecer altos após o abandono do tabagismo. Isto sugere a ocorrência de um processo inflamatório autoperpetuador que continua a promover doença de vias aéreas e enfisema progressivo.

Os linfócitos, incluindo as células T CD4+, células T CD8+ e células B, acumulam-se no tecido dos alvéolos e das vias aéreas do indivíduos com DPOC, podendo formar nódulos linfáticos associados os brônquios (BALT) nas paredes das pequenas vias aéreas.37 A presença de BALT nas vias respiratórias pequenas está correlacionada a uma crescente obstrução do fluxo de ar.38 As células T oriundas dos pulmões de pacientes com DPOC produzem citocinas que estimulam a produção das metaloproteinases da matriz (MMP) pelos macrófagos.39 A proteólise da elastina pode liberar fragmentos de elastina pulmonar que deflagram imunidade contra a elastina.40 Estes achados estão impulsionando a ideia de que as respostas imunes podem estar envolvidas na patogênese da DPOC.

Embora as células inflamatórias nitidamente sejam fontes de mediadores importantes, as células estruturais dos pulmões e vias aéreas também podem produzir fatores, como a interleucina-8 (IL-8), CCL20 (antiga proteína inflamatória do macrófago-3-alfa) e leucotrieno B4 (LTB4), que podem recrutar células inflamatórias. Além disso, os peptídeos derivados da proteólise da elastina podem ser quimiotáticos para células inflamatórias.41,42 Ademais, algumas respostas das células pulmonares podem ocorrer na ausência de mediação prévia por citocinas. Exemplificando, em animais de experimentação, a fumaça do cigarro pode agir diretamente sobre as células das paredes das pequenas vias aéreas, para aumentar a produção de colágeno. Isto, por sua vez, causa invasão do lúmen das vias respiratórias.43

 

Proteases

 

As proteases dos macrófagos ativados e de outros tipos de células inflamatórias recrutadas para os pulmões, bem como de outras células estruturais pulmonares, parecem ser necessárias à destruição alveolar característica do enfisema.44 Além da digestão das fibras elásticas, as proteases podem exercer múltiplos efeitos distintos. Considerando que a AAT é o principal inibidor da elastase do neutrófilo, o alto risco de enfisema entre os fumantes com deficiência de AAT constitui uma evidência convincente a ligar as enzimas proteolíticas ao enfisema. O sucesso em conferir proteção aos camundongos contra o enfisema induzido por fumaça de cigarro, por meio de manipulações genéticas de proteases ou via tratamento com inibidores de protease, reforçou a importância das proteases na patogênese da DPOC.33

Como a AAT inibe fortemente a elastase do neutrófilo, e como a instilação da elastase neutrofílica nos pulmões de animais de experimentação produz enfisema, a hipótese da protease do enfisema permaneceu por muitos anos focada na elastase do neutrófilo e seu principal inibidor, a AAT. Mais recentemente, as MMP foram associadas ao enfisema.45 Muitas MMP foram identificadas no tecido pulmonar enfisematoso e no lavado broncoalveolar, bem como em macrófagos alveolares de pacientes com enfisema. As MMP não são inibidas pela AAT, e sim por proteínas chamadas inibidores teciduais de metaloproteinases. Os dados que mais solidamente estabelecem uma ligação entre as MMP e o enfisema são oriundos de camundongos nos quais a deficiência ou superexpressão de MMP foram promovidas por manipulações genéticas. Quase toda a informação acerca da importância das proteinases na DPOC está relacionada ao enfisema. Relativamente, pouco se sabe acerca do papel das proteinases na patogênese da patologia de pequenas vias aéreas da DPOC.

 

Oxidantes

 

Uma carga aumentada de oxidantes está presente nos pulmões dos fumantes de cigarros.46 As fontes de oxidantes incluem a fumaça do cigarro e as células inflamatórias (p. ex., macrófagos e neutrófilos). Os oxidantes podem afetar adversamente os pulmões, de múltiplas formas. Podem modificar e inativar proteínas, como AAT e histona desacetilase-2, que estão envolvidas nas respostas anti-inflamatórias mediadas por glicocorticoides, e também podem afetar adversamente os lipídios e o DNA. Os oxidantes podem promover inflamação e expressão de proteinase por meio das vias de sinalização intracelular que envolvem as proteínas quinases ativadas por mitógeno, fator nuclear kappa B, além de outras moléculas sinalizadoras inflamatórias. Os oxidantes podem induzir apoptose diretamente. A importância do sistema antioxidante para a proteção contra o enfisema induzido pela fumaça de cigarro foi ilustrada por estudos realizados com camundongos sem fator relacionado ao fator nuclear E2 (Nrf-2), que é um fator de transcrição regulador de antioxidantes. Os camundongos deficientes de Nrf-2 desenvolvem enfisema ao serem expostos à fumaça de cigarro, enquanto os camundongos do grupo controle, que possuem níveis normais de Nrf-2, são resistentes ao desenvolvimento de enfisema.47

 

Apoptose e senescência

 

O pulmão humano enfisematoso contém células apoptóticas, e a fumaça do cigarro induz apoptose nos macrófagos alveolares.48 A apoptose do epitélio ou endotélio alveolar pode estar envolvida no desenvolvimento de enfisema. Em roedores, foram descobertos dois mecanismos promotores de apoptose de células alveolares e, subsequentemente, enfisema: bloqueio da sinalização do fator de crescimento do endotélio vascular (VEGF) nas células endoteliais alveolares e regulação negativa geneticamente induzida de VEGF no epitélio alveolar.49 Os mecanismos pelos quais a apoptose leva ao enfisema são pouco conhecidos. É importante notar que, nestes modelos experimentais de enfisema em roedores, a inflamação é mínima.

A senescência das células alveolares também foi detectada no enfisema humano e no enfisema experimental.50 As células senescentes são incapazes de replicação e liberam quantidades maiores de mediadores inflamatórios e proteases, podendo contribuir, desta forma, para o desenvolvimento de DPOC.

 

Fisiopatologia

 

O fluxo de ar expiratório máximo irreversivelmente diminuído (medido com mais frequência como VEF1) aliado a uma razão VEF1/CVF diminuída constituem os aspectos fisiológicos definidores da DPOC.36 Outros aspectos fisiológicos característicos incluem: volume residual (VR) aumentado; capacidade residual funcional (CRF) aumentada; razão VR/CPT (volume residual/capacidade pulmonar total) aumentada; capacidade inspiratória (CI) diminuída; má distribuição da ventilação; e falta de correspondência ventilação-perfusão ( / ). A capacidade pulmonar total (CPT) pode estar normal ou aumentada, enquanto a capacidade de difusão do monóxido de carbono (DLCO) pode estar normal ou diminuída.

 

Obstrução do fluxo de ar

 

Diferente dos pacientes com asma, nos quais os broncodilatadores inalados tipicamente produzem melhoras grandiosas em termos de fluxo de ar, os pacientes com DPOC costumam apresentar apenas respostas modestas aos broncodilatadores inalatórios (isto é, elevações inferiores a 10% do valor de VEF1 previsto).51 O fluxo inspiratório em pacientes com DPOC pode ser relativamente bem preservado, mesmo quando VEF1 estiver acentuadamente reduzido. As anormalidades de fluxo expiratório observadas na DPOC são prontamente evidentes a partir das curvas de fluxo-volume: na DPOC leve, a parte inferior do membro expiratório da curva de fluxo-volume está “escavada”, refletindo o estreitamento anormalmente aumentado das vias aéreas a volumes pulmonares próximos do VR. Na DPOC moderada e na DPOC avançada, o fluxo diminuído é observado ao longo de todo o membro expiratório [Figura 1]. Dois tipos de alterações da fisiologia pulmonar são responsáveis pelo fluxo de ar expiratório máximo reduzido na DPOC: o recuo elástico diminuído do pulmão e a resistência aumentada das vias aéreas. Estas duas alterações são comuns em indivíduos com DPOC.

 

Má distribuição da ventilação e falta de correspondência ventilação-perfusão

 

A má distribuição da ventilação e falta de correspondência /  ocorrem na DPOC como resultado da natureza heterogênea da patologia subjacente nas vias aéreas e parênquima pulmonar. A heterogeneidade da distribuição da ventilação pode ser detectada pelo washout de nitrogênio durante a respiração de 100% de oxigênio e por varredura com ventilação radioisotópica com xenônio-133 (133Xe).

Por muitos anos, era comum tentar classificar os pacientes com DPOC como sendo “pink puffers” (pacientes com tez rosada e dispneia) ou “blue bloaters” (pacientes com pele e lábios azulados, além de hipóxia e retenção de líquido). A distinção era feita com base na ideia de que existem dois padrões fundamentalmente distintos de anormalidade /  entre os pacientes com DPOC. Nos pacientes classificados como pink puffers, a CPT é ampla, a DLCO é baixa e a tensão de oxigênio arterial (PaO2) em repouso é normal ou quase normal. Nestes indivíduos, um percentual significativo da ventilação é distribuído às regiões de /  alta (conhecidas como espaço morto). Em contraste, nos pacientes classificados como blue bloaters, a CPT e a DLCO são normais, contudo, há hipoxemia em consequência de uma perfusão significativa de sangue pulmonar nas regiões de /  baixa (conhecidas como hipoxemia do tipo shunt). Esta classificação foi amplamente descartada, pois a maioria dos pacientes com DPOC não é prontamente classificada como sendo de um tipo ou do outro.

 

Hiperinsuflação

 

A hiperinsuflação, que consiste no aumento da CRF (isto é, volume pulmonar ao final de uma expiração corrente), é típica da DPOC moderada ou mais avançada.52 A hiperinsuflação faz o diafragma ser deslocado para um posição achatada, e isto o torna menos efetivo. Além disso, a hiperinsuflação coloca a caixa torácica em desvantagem mecânica. O efeito prático destas alterações é o aumento do trabalho respiratório, a diminuição da capacidade de exercício e o aumento da dispneia. Tipicamente, a hiperinsuflação piora com o exercício, pois o aumento da frequência respiratória limita o tempo disponível para o esvaziamento dos pulmões entre as inalações. Esta hiperinsuflação adicional, denominada hiperinsuflação dinâmica, é somada à carga que incide sobre os músculos inspiratórios e, ao mesmo tempo, diminui ainda mais a vantagem mecânica desta musculatura. É comum a CI ser reduzida em pacientes com DPOC, e esta diminuição parece ter um valor prognóstico que independe de VEF1. Em pacientes com DPOC moderada a grave, constatou-se que a sobrevida é acentuadamente menor entre os indivíduos com razão CI/CPT inferior a 25%, em comparação àqueles com razão CI/CPT superior a 25%, mesmo que os indivíduos de ambos os grupos tenham DPOC de gravidade comparável, determinada com base no VEF1.53

 

Dispneia

 

A dispneia é característica da DPOC moderada ou avançada. De forma típica, seu aparecimento é gradual e afeta lentamente a execução das atividades do dia a dia e a qualidade de vida. A dispneia raramente é uma queixa, até o VEF1 atingir valores inferiores a cerca de 60% do valor previsto. No entanto, a correlação existente entre VEF1 e limitação do exercício é fraca. Alguns indivíduos com DPOC estão relativamente livres de dispneia, apesar de apresentarem níveis significativamente altos de VEF1.

Os mecanismos da dispneia na DPOC ainda não são totalmente conhecidos.54 Parece haver envolvimento dos sinais neurais oriundos da parede torácica e das vias aéreas. Os esforços respiratórios crescentes, à medida que os músculos respiratórios são estressados para produzir pressões próximas da capacidade máxima de geração de pressão, são considerados um fator significativo na produção de dispneia. Os sinais da conhecida inadequação de comprimento-tensão dos músculos respiratórios, que resultam da hiperinsuflação, constituem outro fator. As anormalidades gasosas arteriais não representam um fator importante, exceto no contexto agudo. A terapia com oxigênio pode amenizar a dispneia ao reduzir a ventilação, bem como ao produzir efeitos diretos não associados às alterações da ventilação.

 

Exacerbações

 

Em muitos caos, a história natural de DPOC inclui exacerbações, que são episódios de piora dos sintomas respiratórios, incluindo tosse aumentada, catarro com coloração ou dispneia aumentada. As exacerbações tendem a se tornar mais frequentes, à medida que a DPOC se torna mais grave. No entanto, alguns pacientes com DPOC muito grave nunca apresentam exacerbações, enquanto outros com DPOC branda apresentam exacerbações frequentes.55 As exacerbações da DPOC constituem uma das principais causas de morbidade e mortalidade. Os fatores deflagradores de exacerbação mais frequentes são as infecções respiratórias. Suas causas comuns são as infecções produzidas por vírus e bactérias (incluindo Streptococcus pneumoniae, Hemophilus influenzae e Moraxella catarrhalis; e, menos frequentemente, patógenos atípicos como Chlamydia pneumoniae). Embora muitos pacientes com DPOC estejam cronicamente colonizados por bactérias potencialmente patogênicas, as alterações ocorridas nas cepas bacterianas com frequência estão associadas a episódios de exacerbação.56 Além das infecções respiratórias, outros fatores deflagradores das exacerbações incluem insuficiência cardíaca congestiva, efeitos farmacológicos e falta de complacência com o tratamento médico. Na França, pesquisadores relataram o achado de embolia pulmonar em um percentual surpreendentemente alto (25%) de pacientes com episódios de exacerbação de DPOC grave de etiologia desconhecida. Notavelmente, este estudo excluiu os pacientes com evidências de infecção do trato respiratório inferior, que é a causa mais comum de exacerbação de DPOC.57

As exacerbações da DPOC podem acarretar insuficiência respiratória e morte. Os pacientes com DPOC que se recuperam de uma exacerbação geralmente recuperam o nível de função pulmonar anterior. Ainda é controverso se as exacerbações frequentes podem acarretar declínio acelerado da função pulmonar.

 

Patologia

 

Múltiplas alterações patológicas são encontradas no trato respiratório de pacientes com DPOC. Entretanto, do ponto de vista de uma resistência aumentada nas vias aéreas e da criação de uma má distribuição das relações de ventilação-perfusão, as alterações significativas são aquelas que afetam as vias aéreas com diâmetro interno menor que 2 mm (isto é, pequenas vias aéreas) e os BT, bronquíolos respiratórios (BR), ductos alveolares (DA) e alvéolos.

As alterações patológicas podem ser evidentes nos pulmões de fumantes antes de o VEF1 se tornar anormalmente baixo. Até os 25 anos de idade, é possível distinguir entre os pulmões de fumantes e de não fumantes, com base no acúmulo anormal de macrófagos pigmentados nos BR, muitas vezes acompanhado de edema, hiperplasia epitelial e fibrose nas paredes broncoalveolares e alveolares adjacentes.

Na DPOC, as pequenas vias aéreas exibem múltiplas alterações patológicas [Figura 5].38,58 Normalmente, o tecido alveolar que circunda as pequenas vias aéreas promove tração radial nos pontos de fixação dos septos alveolares. A perda destes pontos de fixação, que é parte da destruição alveolar associada ao enfisema, contribui para distorção, estreitamento e instabilidade das pequenas vias aéreas. As alterações intrínsecas das pequenas vias aéreas incluem o muco intraluminal, a metaplasia de células caliciformes, a substituição das células de Clara secretoras de surfactante por células secretoras de muco e a infiltração das paredes por células inflamatórias. Na doença grave, as paredes das vias aéreas apresentam folículos linfoides e tecido conectivo aumentado nos compartimentos subepitelial e adventício.

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Figura 5. Lesões patológicas em pequenas vias aéreas de um paciente com doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC). Múltiplas anormalidades levam à obstrução parcial do lúmen, bem como à alteração do formato e das propriedades mecânicas das vias aéreas.

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O enfisema é definido como sendo uma condição pulmonar caracterizada pela ampliação anormal e permanente dos espaços aéreos distalmente localizados em relação aos BT, acompanhada da destruição de suas paredes. Ao descreverem o enfisema, os patologistas fazem referência a duas unidades distintas de estrutura pulmonar: o ácino e o lóbulo.59 O ácino é uma subdivisão anatômica que consiste em um bronquíolo respiratório com todos os DA e alvéolos que dele se estendem [Figura 6]. Um lóbulo é definido como sendo a menor porção discreta do pulmão circundada pelos septos de tecido conectivo. O enfisema pode envolver o ácino e o lóbulo de modo uniforme em um padrão denominado enfisema panacinar ou panlobular. Como alternativa, pode envolver principalmente os BR, e, neste caso, a forma da doença é chamada centroacinar ou centrolobular.

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Figura 6. Na linha do topo, a estrutura acinar dos pulmões normais é comparada à estrutura pulmonar dos pacientes com enfisema centroacinar (centrolobular) ou enfisema panacinar (panlobular). O ácino normal possui uma estrutura claramente definida, que consiste em um bronquíolo terminal (BT); 1º, 2º e 3º bronquíolos respiratórios (BR1, BR2, BR3, respectivamente); ductos alveolares (DA); e sacos alveolares (SA). No enfisema centroacinar, observa-se o alargamento seletivo e a destruição predominantemente dos BR. Em contraste, o enfisema panacinar é definido por espaços aéreos universalmente ampliados e destruídos por todo o ácino. Os padrões de destruição lobular são representados na linha central. O lóbulo pulmonar normal é uma estrutura macroscópica, cujas bordas podem ser identificadas pela presença de septos de tecido conectivo. No enfisema centroacinar, o sítio predominante de hiperdistensão está no centro do lóbulo, com relativa preservação no sentido da periferia – daí o nome de enfisema centrolobular. Em contraste, no enfisema panlobular, ocorrem alterações destrutivas uniformes por todo o lóbulo. 

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O enfisema panacinar é característico da deficiência de ATT.23 O exame patológico revela a ampliação dos DA e sacos alveolares (SA), com perda das características diferenciadoras. Há desenvolvimento de orifícios nas paredes alveolares, que se ampliam progressivamente. Ao final do processo de destruição, restam apenas tiras de tecido. Os espaços enfisematosos estão uniformemente distribuídos por todo o lóbulo. Na deficiência de ATT, os lobos inferiores tipicamente (e não de modo universal) apresentam maior envolvimento do que os lobos superiores.

O enfisema centroacinar é comum em fumantes e raro em não fumantes. Nesta forma de enfisema, os BR aumentam de tamanho e coalescem, formando espaços enfisematosos circundados por alvéolos e DA relativamente normais. Os espaços enfisematosos estão situados na porção média do lóbulo e estão separados dos septos por tecido alveolar normal. As pequenas vias aéreas que suprem estes espaços enfisematosos costumam apresentar sinais de inflamação e estreitamentos frequentes. O enfisema centroacinar em geral é mais extensivo e grave nos lobos superiores.

A maioria dos fumantes que desenvolvem enfisema apresenta ambas as formas de enfisema, centroacinar e panacinar.60 Esta mistura pode assumir a forma de enfisema centroacinar predominante nas zonas pulmonares superiores e de enfisema panacinar nas zonas inferiores. Nos casos avançados, costuma ser difícil distinguir estas duas formas de enfisema, porém tal distinção é clinicamente irrelevante.

 

Correlações fisiológicas-patológicas

 

O fluxo de ar pelos pulmões sadios é limitado, sobretudo, pela resistência das vias aéreas centrais (isto é, traqueia e brônquios principais) e vias aéreas superiores (isto é, laringe e faringe), sendo limitado apenas em menor grau pela resistência das pequenas vias aéreas (definidas como sendo vias com diâmetro interno = 2 mm). À medida que a DPOC piora, a resistência ao fluxo de ar aumenta acentuadamente. Este aumento ocorre quase totalmente nas pequenas vias aéreas.37 As classes GOLD estão correlacionadas à ocorrência de alterações patológicas nas pequenas vias aéreas, sugerindo que a obstrução do fluxo de ar na maioria dos pacientes com DPOC está especialmente associada às anormalidades intrínsecas das pequenas vias aéreas.38

A medida dos volumes pulmonares revela um aumento uniforme do VR, uma razão VR/CPT aumentada e uma CRF normal a aumentada. O VR pode ser 2 a 4 vezes maior do que o normal, devido à lentificação do fluxo expiratório e captura de gases atrás das vias aéreas precocemente fechadas. A CRF aumenta, por meio de 2 mecanismos: hiperinsuflação dinâmica e ativação dos músculos inspiratórios durante a exalação. Como resultado, pode começar a haver respiração corrente a volumes pulmonares que estejam 1 a 2 litros acima dos níveis normais. Para o paciente com obstrução do fluxo de ar, uma CFR proporciona a vantagem de um diâmetro de vias aéreas aumentado, com maior sustentação radial (que implica em menos resistência) e pressão motriz aumentada (isto é, recuo elástico) para exalação. O maior esforço respiratório incorrido a um volume pulmonar maior representa uma desvantagem para o paciente. Existe uma correlação entre a extensão da destruição pulmonar enfisematosa encontrada no exame pós-morte e a CPT, porém esta correlação não é estreita. Desta forma, apenas quando a CPT está acentuadamente aumentada é possível usá-la para avaliar a gravidade do enfisema. Uma redução na DLCO em relação ao volume pulmonar é outro achado que apresenta certa correlação com o enfisema. O provável mecanismo é uma diminuição da área de superfície de trocas gasosas, como resultado da destruição alveolar.

Existe uma variabilidade considerável na relação entre VEF1 e outras anormalidade fisiológicas observadas na DPOC, contudo ainda é possível fazer algumas generalizações. A PaO2 em repouso geralmente se mantém próxima do normal, até a VEF1 cair para cerca da metade dos níveis previstos. A falta de correspondência / , em vez do shunt do fluxo sanguíneo pulmonar, explica essencialmente toda a redução da PaO2 que ocorre na DPOC. Do mesmo modo, níveis modestamente elevados de oxigênio inspirado (p. ex., elevações de 24 a 30%) costumam ser efetivos no tratamento da hipoxemia por DPOC. Se um paciente com DPOC tem hipoxemia resistente à suplementação de oxigênio, o clínico deve considerar a possível existência de problemas adicionais, como êmbolos pulmonares ou hipertensão pulmonar com shunt intracardíaco de direita-para-esquerda.

A PCO2 arterial (PaCO2) em geral não sobe para níveis acima do normal na DPOC, até a VEF1 chegar a aproximadamente 1/4 do valor previsto, podendo não aumentar mesmo quando isto acontece. Uma elevação do ponto de ajuste apenas para a DPOC branda a moderada levanta questões quanto ao enfraquecimento muscular decorrente de distúrbios metabólicos, como baixos níveis séricos de fósforo ou impulso respiratório deprimido. A falta de uma relação previsível entre a gravidade da obstrução do fluxo de ar na DPOC e a PaCO2 parece estar relacionada a diferenças de mecânica pulmonar, controle da ventilação e perturbações respiratórias durante o sono. Alguns pacientes apresentam obstrução do fluxo de ar especialmente durante a expiração, enquanto outros exibem resistência aumentada ao fluxo de ar durante a expiração e inspiração. Outro fator que influencia o desenvolvimento de hipercapnia pode ser as propriedades intrínsecas do impulso respiratório. Desta forma, nos pacientes em que a hipercapnia finalmente se desenvolve, é possível que existam defeitos intrínsecos capazes de produzir respostas ventilatórias relativamente deprimidas às elevações agudas da PaCO2, quedas da PaO2 ou ambas. A ideia de uma base subjacente, provavelmente genética, para o risco de retenção de CO2 é sustentada pelo achado de os parentes de 1º grau sadios de pacientes com DPOC e retenção crônica de CO2 apresentarem respostas ventilatórias cegas à hipercapnia e hipóxia, em comparação aos parentes de 1º grau de pacientes com DPOC e sem hipercapnia crônica.

O cor pulmonale e a insuficiência ventricular direita ocorrem somente com a DPOC avançada e, mesmo assim, apenas quando há hipoxemia crônica coincidente (PaO2 < 55 mmHg). Com a aplicação amplamente disseminada da terapia de oxigenação contínua no tratamento da DPOC avançada, a insuficiência ventricular direita clinicamente evidente associada à DPOC tornou-se rara.

As trocas gasosas alveolares durante o exercício são variáveis em pacientes com DPOC, refletindo os diferentes padrões de anormalidades fisiológicas observados entre estes pacientes. Alguns pacientes apresentam níveis anormalmente elevados de ventilação para uma determinada carga de trabalho (expressos em termos de consumo de oxigênio), mas, mesmo assim, sua PaO2 diminui com o exercício. A DLCO pode permanecer baixa durante o exercício, refletindo uma área de superfície alveolar-capilar disponível insuficiente para trocas gasosas. Os pacientes com valor de DLCO de repouso inferior a 55% do valor normal previsto muitas vezes apresentam dessaturação de oxigênio com o exercício. Outros pacientes podem apresentar elevações subnormais da ventilação para um dado nível de esforço (isto é, diminuição da razão de ventilação-minuto/consumo de oxigênio) e exibir aumento da PaCO2 com o exercício, sendo que a PaO2 mesmo assim pode aumentar. Este aumento da PaCO2 deve refletir uma correspondência /  melhorada durante o exercício.

 

Diagnóstico

 

De acordo com as diretrizes GOLD [ver Definição, anteriormente], os clínicos devem considerar o diagnóstico de DPOC diante de qualquer paciente que apresente dispneia, tosse crônica ou produção de escarro, bem como para qualquer paciente com história de exposição a fatores de risco de DPOC, especialmente ao tabagismo (http://www.goldcopd.org/Guidelines/guidelines-resources.html).1 A exposição aos fatores de risco merece destaque, pois a anormalidades espirométricas, que permitem estabelecer um diagnóstico de DPOC e atribuir escores de gravidade da condição, comumente precedem os sintomas ou sinais físicos. Por este motivo, a GOLD recomenda a espirometria para todos os fumantes com mais de 40 anos de idade e indivíduos sujeitos à exposição ocupacional a poeiras e compostos químicos, independentemente de apresentarem ou não sintomas. Nos países em desenvolvimento, este tipo de exposição inclui a poluição do ar nos ambientes internos, a partir do aquecimento da biomassa e com o ato de cozinhar em fogões abertos, que tipicamente afeta as mulheres.16

A DPOC constitui, essencialmente, um diagnóstico de exclusão [ver Diagnóstico diferencial, adiante]. Uma VEF1 reduzida e uma razão VEF1/CVF diminuída, na ausência de outro motivo para a obstrução do fluxo de ar, são suficientes para justificar uma forte suspeita de DPOC. Uma história de tabagismo prolongado e resposta mínima ou nula a um broncodilatador inalatório confirmam o diagnóstico. Usando os critérios de GOLD, a DPOC é graduada em estágios de gravidade com base nos níveis de VEF1 pós-broncodilatador [Figura 2]. As correlações existentes entre os estágios, sintomas e comprometimento não são diretas, todavia: os pacientes em estágios 1 e 2 podem ser assintomáticos; os pacientes em estágios 3 e 4 em geral são sintomáticos, mas podem apresentar níveis acentuadamente diferentes de sintomas e comprometimento, apesar de pontuarem no mesmo estágio. Ocasionalmente, os pacientes que apresentaram sintomas de DPOC por tempo prolongado procurarão, em primeiro lugar, atendimento médico em consequência de um novo sintoma (p.ex., hemoptise) que tenha se desenvolvido (talvez, como resultado de um distúrbio diferente, como um câncer de pulmão) ou por seus sintomas terem piorado abruptamente, como ocorre na exacerbação da DPOC.

 

Manifestações clínicas

 

As principais características clínicas da DPOC são a tosse produtiva crônica e uma limitação progressiva e persistente do exercício, em decorrência de falta de ar. Estes sintomas podem ocorrer juntos ou de modo independente. A tosse e a produção de escarro em um indivíduo que é fumante há muito tempo não necessariamente indica a presença de DPOC, contudo a tosse crônica, neste contexto, não deve ser descartada como sendo benigna. Ao contrário, a ausência de tosse e escarro em um indivíduo que fuma há muito tempo não pode ser considerada como indicativa de ausência de desenvolvimento de DPOC. Os sibilos crônicos são incomuns na DPOC. Os sibilos podem ocorrer de forma transiente, com o acúmulo de muco nas vias aéreas, e podem resolver-se de maneira súbita, com expectoração de fleuma. Entretanto, alguns pacientes com DPOC sofrem ataques de sibilos que mimetizam a asma.

A falta de ar, muitas vezes descrita como um desconforto durante a realização de atividades que antes eram executadas sem dificuldade, é uma manifestação comum em pacientes com DPOC. Embora a dispneia por esforço em geral esteja correlacionada ao grau de obstrução do fluxo de ar, a ampla variabilidade existente entre os indivíduos impossibilita prever a extensão do comprometimento respiratório com base em somente um único valor ou conjunto de valores de fluxo expiratório. Tipicamente, o paciente apresenta apenas uma dispneia mínima até o VEF1 cair para menos de 65% do normal. Conforme a obstrução do fluxo de ar progride, a dispneia passa a se desenvolver diante de níveis mais modestos de esforço. Quando a VEF1 cai para menos de 35% do normal, é comum os pacientes apresentarem dispneia durante a realização de atividades do dia a dia, como arrumar a cama ou tomar banho. A ortopneia não é uma queixa comum, embora possa ser relatada por pacientes com DPOC avançada, sobretudo por aqueles que apresentam secreções crônicas nas vias aéreas. Os pacientes com DPOC podem despertar após várias horas de sono, apresentando tosse, falta de ar e congestão torácica que mimetizam a dispneia noturna paroxística. Tossir as secreções alivia a condição. Uma ampla deterioração da tolerância ao exercício ou do VEF1 dentro de alguns meses ou menos deve ser considerada preocupante quanto à possível existência de outra condição adicional, além da DPOC, uma vez que as alterações amplas em qualquer um destes parâmetros costumam demorar anos para ocorrer.

 

Achados do exame físico

 

Nos estágios 1 e 2 de GOLD, o exame físico tende a resultar normal. Daí a importância da realização da espirometria em fumantes assintomáticos a partir dos 40 anos de idade. Com a DPOC mais avançada, o uso dos músculos auxiliares da ventilação pode tornar-se evidente em repouso, do mesmo modo como uma respiração rápida e barulhenta. À percussão torácica, pode haver hiper-timpanismo sobre os campos pulmonares, secundária ao enfisema, além de movimentos mínimos do diafragma durante a respiração profunda. A auscultação sobre os pulmões durante uma manobra de CVF tipicamente revela sons respiratórios prolongados (mais de 6 segundos) e sibilos, quase no final do esforço. A intensidade diminuída dos sons respiratórios, mesmo durante uma atividade vigorosa, é observada em pacientes com enfisema avançado. Um sibilo localizado e persistente à auscultação é atípico da DPOC. Em vez disso, este achado levanta a suspeita de uma lesão obstrutiva em uma via aérea. Do mesmo modo, o baqueteamento dos dedos não constitui uma manifestação da DPOC. Seu aparecimento recente deve levar imediatamente à investigação da hipótese de câncer de pulmão coexistente.

 

Exames laboratoriais

 

Por definição, a obstrução irreversível do fluxo de ar constitui o aspecto definidor da DPOC. Do mesmo modo, os testes de função pulmonar que medem o fluxo de ar, principalmente o VEF1 e a razão VEF1/CVF, são usados para estabelecer um diagnóstico laboratorial de DPOC. Os exames radiológicos do tórax podem ser sugestivos ou suportivos do diagnóstico, mas não serão diagnósticos. Nenhum exame de sangue pode estabelecer o diagnóstico.

 

Testes de função pulmonar e exames de gases arteriais

 

Os testes de função pulmonar iniciais podem confirmar a anormalidade obstrutiva, quantificar a gravidade da obstrução e proporcionar uma avaliação da reversibilidade. Uma vez estabelecido o diagnóstico de DPOC, o teste de função pulmonar é útil para monitorar quantitativamente o curso da doença. Para determinar a gravidade da DPOC, o VEF1 é compatibilizado com a classificação de GOLD. Além do VEF1 e da razão VEF1/CVF, a oximetria e a gasometria arterial podem ser usadas para avaliar as trocas gasosas alveolares em repouso e durante o esforço. Entretanto, estes testes geralmente fornecem resultados normais em casos de pacientes com DPOC em estágios 1 e 2 de GOLD, sendo, portanto, raramente justificados no momento do diagnóstico de DPOC deste nível de gravidade. Em contraste, as determinações de gasometria arterial são recomendadas para pacientes com doença em estágio 3 ou 4, pois é comum a presença das anormalidades no momento do diagnóstico, e elas podem ser uma indicação para a terapia, mais notavelmente o fornecimento de suplementação de oxigênio. Verificar a saturação de oxigênio arterial por oximetria de pulso durante uma caminhada ou outros exercícios pode ser útil para decidir acerca da necessidade de oxigênio suplementar durante a atividade física e para determinação da quantidade de oxigênio requerida.

 

Exames radiográficos

 

As anormalidades radiográficas podem ser mínimas, até mesmo nos casos de DPOC avançada.61 Quando são estabelecidas correlações entre os achados radiográficos e patológicos na DPOC avançada, os resultados da radiografia torácica sugerem um diagnóstico de enfisema em menos da metade dos casos, mesmo nos casos de pacientes que apresentam escores de enfisema patologicamente mais altos.

Três tipos de anormalidades radiográficas, quando pareadas a uma história clínica apropriada, sugerem o diagnóstico de enfisema. A 1ª anormalidade é a deficiência arterial na periferia pulmonar: à radiografia torácica, vasos estreitados ou ausentes na periferia pulmonar estão associados à hiperluminosidade que, em geral, exibe uma distribuição simétrica e bilateral. A 2ª anormalidade está relacionada à hiperinsuflação e é evidente nas radiografias torácicas lateral e posteroanterior padrão, que são obtidas na CPT. Os sinais radiográficos de hiperinsuflação nestas chapas incluem uma posição rebaixada do diafragma (isto é, ao nível ou abaixo da 7ª costela, anteriormente), profundidade aumentada do espaço aéreo retroesternal e uma silhueta cardíaca verticalmente orientada e estreita. O sinal de hiperinsuflação de maior utilidade talvez seja um achatamento do contorno diafragmático e a perda da aparência em abóboda normal do diafragma, especialmente da forma como é visualizada na chapa lateral. A 3ª anormalidade é uma doença bolhosa. A presença de bolhas, aliada a qualquer um dos outros dois achados radiográficos, é quase diagnostica de enfisema, embora apenas um pequeno percentual dos pacientes com enfisema tenham bolhas.

Em fumantes com tosse crônica, com ou sem produção de catarro, e cujo VEF1 esteja normal, uma radiografia torácica raramente exibe achados anormais consistentes com DPOC. Ocasionalmente, o diagnóstico pode ser suspeito em decorrência da visualização de paredes bronquiais espessadas, em particular na vista em direção ao brônquio para-hilar. Em alguns pacientes, as marcas broncovasculares nas bases dos pulmões podem ser acentuadas – um padrão que ficou conhecido como “tórax sujo da bronquite crônica”. Um aspecto radiográfico similar foi referido como padrão de marcas aumentadas do enfisema, especialmente quando marcas vasculares aumentadas são observadas na presença de hipertensão pulmonar e cor pulmonale.

A tomografia computadorizada (TC) do tórax raramente se faz necessária para estabelecer o diagnóstico de DPOC. Em alguns casos, os fumantes que apresentam achados normais de espirometria e, todavia, DLCO diminuída têm um enfisema que pode ser detectado apenas por varredura de TC de alta resolução. Em pacientes com obstrução irreversível das vias aéreas sem história de tabagismo, a TC de alta resolução pode ser útil ao revelar a ocorrência de bronquiectasia, pequenas densidades nodulares características de panbronquiolite difusa ou infiltrados finos associados a doenças pulmonares intersticiais. As varreduras de TC torácicas fazem parte da avaliação de rotina para cirurgia de redução do volume pulmonar (CRVP) e transplante de pulmão.

 

Diagnóstico diferencial

 

O diagnóstico de DPOC deve ser considerado para cada paciente com história de exposição aos fatores de risco de DPOC, manifestações clínicas características da DPOC (ver anteriormente) ou ambas. Em geral, é fácil diagnosticar a DPOC quando o paciente tem história de tabagismo de longa duração aliado à manifestação de sintomas típicos, em especial a falta de ar. O VEF1 e a razão VEF1/CVF costumam ser anormais, neste contexto. Entretanto, determinado número de condições causadoras de obstrução do fluxo de ar crônico poderia ser considerado na ausência de fatores de risco de DPOC. A asma é a condição que mais comumente pode ser confundida com DPOC. A distinção entre asma e DPOC nem sempre é possível, e, de fato, uma história de asma subjacente é comum em 10 a 20% dos pacientes com DPOC que jamais foram fumantes.62 Outras condições, além da DPOC, que causam obstrução crônica das vias aéreas incluem a bronquiectasia, fibrose cística, bronquiolite constritiva, bronquiolite obliterante e panbronquiolite difusa. Estas condições geralmente podem ser diferenciadas da DPOC com base na história e outros aspectos clínicos. Exemplificando, a fibrose cística tipicamente surge na infância e causa produção de amplas quantidades de catarro purulento. A panbronquiolite ocorre em indivíduos de meia-idade de etnia asiática, mais frequentemente em homens. A sinusite tipicamente precede o aparecimento dos sintomas pulmonares.63

 

Tratamento

 

Terapia médica

 

Tratamento preventivo

 

Abandono do tabagismo. A intervenção terapêutica mais importante para os fumantes com DPOC é o total abandono do tabagismo. O Lung Health Study demonstrou que parar totalmente de fumar cigarros diminuiu o declínio acelerado de VEF1 observado em um subgrupo de fumantes.64 Nestes ex-fumantes, as taxas de declínio da função pulmonar são similares àquelas observadas em não fumantes. Quando menor for a idade do paciente no momento do abandono do tabagismo, maior será o benefício alcançado, pois a taxa de declínio da função pulmonar será normalizada em um estágio mais inicial da DPOC. A diminuição do número de cigarros fumados, sem a completa cessação do tabagismo, não promoveu de maneira convincente a diminuição do risco de DPOC nem de progressão da doença.65 Embora o tabagismo seja o fator de risco de DPOC mais amplamente estudado, é apropriado recomendar a evitação de outras formas de consumo de tabaco (p. ex., charutos ou cachimbos), bem como o fumo de outros produtos diferentes do tabaco. Uma recomendação verbal simples feita pelo médico para parar de fumar proporciona algum benefício em termos de cessação do tabagismo; sessões de orientação para parada do tabagismo são ainda mais benéficas.66 Diversas medidas farmacológicas, incluindo a reposição da nicotina, podem facilitar o abandono do tabagismo. No Lung Health Study, os índices de cessação do tabagismo foram significativamente mais altos com o uso combinado de goma de nicotina e aconselhamento individual intensivo, em comparação ao tratamento habitual.

A substituição da nicotina pode ser feita de vários modos, incluindo adesivos, goma, inaladores nasais e inaladores orais. A substituição da nicotina pela inalação nasal fornece nível de pico de nicotina mais rapidamente do que outras abordagens, mas nenhum dos dispositivos de distribuição de nicotina atualmente disponíveis introduz a nicotina na circulação sanguínea de forma tão rápida quanto fumar um cigarro.66 Além da substituição da nicotina, entre outras abordagens farmacológicas para cessação do tabagismo, está a bupropiona de liberação contínua, que pode ser particularmente útil para os pacientes com DPOC que também sofrem de depressão.67 Em maio de 2006, o Food and Drug Administration (FDA) aprovou o uso da vareniclina para cessação do tabagismo. A vareniclina, um antagonista parcial do receptor nicotínico, diminui a resposta à nicotina produzida pelo tabagismo agudo. Combinações de abordagens farmacológicas, como a substituição da nicotina aliada ao uso de bupropiona, parecem ser mais efetivas do que as medicações individuais.

Além de aconselhamento e tratamento farmacológico, uma variedade de outras abordagens para cessação do tabagismo são empregadas, incluindo a hipnose e a acupuntura. As evidências da eficácia destas abordagens alternativas são menos atrativas.

Vacinações. Como as infecções respiratórias muitas vezes deflagram as exacerbações da DPOC, as vacinações constituem abordagens promissoras para limitação do desenvolvimento das exacerbações. A vacinação contra influenza comprovadamente diminui a incidência das doenças respiratórias associadas à gripe em pacientes com DPOC. Estas doenças são causas significativas de exacerbações de DPOC.68 Apesar de as evidências dos efeitos benéficos da vacinação em pacientes com DPOC serem menos atrativas,69 é razoável recomendar que os pacientes com DPOC recebam esta vacina a cada 5 anos.

Intervenções nutricionais. Muitos pacientes com DPOC grave sofrem perda de peso progressiva, possivelmente relacionada ao trabalho respiratório aumentado ou aos efeitos inflamatórios sistêmicos da DPOC. O aconselhamento e suporte nutricional para permitir que estes pacientes ganhem peso são ações apropriadas. De modo diferente, outros pacientes com DPOC apresentam problemas de obesidade, muitas vezes relacionados ao uso sistêmico de corticosteroides e à inatividade. Para estes pacientes, recomenda-se o aconselhamento nutricional para perda de peso.

 

Tratamento prolongado

 

Broncodilatadores. Embora a DPOC seja definida por uma obstrução irreversível do fluxo de ar, muitos pacientes com a doença apresentam melhora sintomática ou espirométrica com o uso de medicações broncodilatadoras.54 A responsividade ao broncodilatador pode ser avaliada por espirometria a cada 15 a 30 minutos após a administração de um broncodilatador de ação de curta duração (p. ex., dois puffs de albuterol, que distribuem 180 mcg). A responsividade aguda ao broncodilatador varia substancialmente de um dia para o outro, todavia, de modo que os pacientes com DPOC que não apresentam melhora aguda de VEF1 em um dia em particular ainda podem ser beneficiados pela terapia broncodilatadora. Além da melhora do VEF1, os broncodilatadores também podem promover alívio sintomático ao diminuírem a hiperinsuflação pulmonar.

Existem duas classes principais de broncodilatadores inalatórios: beta-agonistas e agentes anticolinérgicos [Tabela 1]. Em cada uma destas classes, há formulações de ação de curta e de longa duração. Embora os beta-agonistas originais (p. ex., terbutalina) estimulassem os receptores adrenérgicos beta 1 e beta 2, os beta-agonistas atualmente usados são mais seletivos para receptores beta 2 e, por este motivo, minimizam os efeitos colaterais de taquicardia e tremor. O Lung Health Study demonstrou que o tratamento com ipratrópio inalatório não altera o declínio da função pulmonar na DPOC.70 Sendo assim, o tratamento broncodilatador é administrado principalmente para promoção de alívio sintomático.

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Tabela 1. Broncodilatadores inalatórios comumente usados no tratamento da DPOC

Categoria

Fármaco

Formulação

Dose de manutenção

Comentário

Anticolinérgicos de ação breve

Brometo de ipratrópio

IDM, 17 mcg/puff Nebulizador ou Gotas

2 puffs a cada 6 horas

0,5 mg a cada 6 horas

40 gotas a cada 6h

Usar com cautela em pacientes com glaucoma de ângulo estreito ou hipertrofia da próstata

Beta-2-agonistas de ação breve

Albuterol

IDM, 90 mcg/puff Nebulizador ou Gotas

2 puffs a cada 4 a 6 horas

2,5 mg a cada 6 a 8 horas

10 gotas a cada 4, 6 ou 8h

 

Bitolterol

IDM, 370 mcg/puff Nebulizador

2 puffs a cada 6 a 8 horas

1 a 2 mg a cada 6 a 8 horas

 

Pirbuterol

IDM, 200 mcg/puff

2 puffs a cada 4 a 6 horas

 

Levalbuterol

IDM, 90 mcg/puff Nebulizador

2 puffs a cada 4 a 6 horas

0,63 mg a cada 6 a 8 horas

Pode apresentar menos efeitos sistêmicos do que o albuterol

Anticolinérgicos de ação prolongada

Tiotrópio

IPS, 18 mcg/cápsula

1 cápsula inalada a cada 24 horas

Precauções similares àquelas recomendadas para o ipratrópio

Beta-2-agonistas de ação prolongada

Salmeterol

IPS, 50 mcg/inalação

50 mcg a cada 12 horas

 

Formoterol

IPS, 12 mcg/cápsula

1 cápsula inalada a cada 12 horas

 

DPOC = doença pulmonar obstrutiva crônica; IPS = inalador de pó seco; IDM = inalador de dose medida.

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A terapia broncodilatadora é prescrita, na maioria dos casos, em etapas e, em geral, é delineada para corresponder à gravidade da doença [Figura 2]. Para os pacientes com doença branda (p. ex., doença em estágio 1), o uso de broncodilatadores inalatórios de ação breve conforme a necessidade é apropriado e, para tanto, podem ser usados albuterol ou ipratrópio. Para os pacientes sintomáticos com DPOC moderada a grave, o uso regular de um broncodilatador de ação prolongada deve ser incluído no tratamento. Isto pode ser feito na forma de um agente anticolinérgico (p. ex., tiotrópio) ou beta-agonista (p. ex., salmeterol ou formoterol). Os pacientes com DPOC muito grave são tipicamente tratados com agentes anticolinérgicos de ação prolongada e beta-agonistas de ação duradoura. Para estes pacientes, também devem ser disponibilizados broncodilatadores de ação de curta duração, para uso de salvamento conforme a necessidade.

Uma recente metanálise demonstrou que as formulações de ação prolongada dos agentes anticolinérgicos e beta-agonistas pode reduzir a frequência das exacerbações de DPOC.71,72 Um estudo randomizado duplo-cego de um grupo paralelo mostrou que a adição de esteroides inalatórios aos beta-agonistas de ação prolongada promoveu redução adicional da frequência de exacerbações.73 Outro recente estudo amplo, randomizado e duplo-cego, o TORCH (TOwards a Revolution in COPD Health), demonstrou que a combinação de um beta-agonista de ação duradoura a um esteroide inalatório resultou em diminuição da frequência de exacerbações de DPOC, aumento de VEF1 e melhora da qualidade de vida, em comparação ao placebo, mas não demonstrou de maneira conclusiva uma diminuição da mortalidade.74

As medicações broncodilatadoras podem ser administradas através de três tipos de dispositivos: inaladores de dose medida (IDM), inaladores de pó seco (IPS) e nebulizadores. Uma revisão sistemática de estudos clínicos conduzida em 2005 constatou que, embora exista uma relativa escassez de dados relacionados aos dispositivos de administração de broncodilatadores usados por pacientes com DPOC, a eficácia dos IDM, IPS e nebulizadores parece ser semelhante.73 Desta forma, os clínicos devem selecionar um dispositivo de administração com base na capacidade do paciente de usar o aparelho de maneira correta, na disponibilidade de aparelhos para administração do fármaco preferido, no custo e nas preferências do paciente e do médico. Os nebulizadores usam ar comprimido (nebulizadores a jato) ou aerossolização ultrassônica, são úteis para pacientes que têm dificuldade para operar IDM ou IPS, mas costumam ser volumosos e pouco portáteis. A absorção sistêmica de beta-2-agonistas, como o albuterol, é maior com a administração por nebulização do que com a administração via IDM, que pode produzir elevações de frequência cardíaca.75 A maioria dos IDM não é acionada pela respiração e, portanto, requer uma excelente coordenação para administração da dose correta. Os IPS, por sua vez, costumam ser acionados pela respiração. Quando um dispositivo espaçador é usado com um IDM, o momento da inalação torna-se menos importante.

Durante muitas décadas, os propulsores usados nos IDM foram os clorofluorcarbonos (CFC). Por casa do dano que causam à camada de ozônio estratosférica, os CFC estão sendo descartados. Foi estabelecido que, ao redor do ano de 2008, todos os IDM comercializados nos Estados Unidos já deveriam estar usando propulsores alternativos. Formulações de hidrofluoroalcano (HFA) foram desenvolvidas para esta finalidade.76 O sabor e as características do spray de albuterol diferem entre os IDM com CFC e com HFA, mas as doses administradas são semelhantes.

Os IPS são disponibilizados em várias apresentações. Algumas requerem que o paciente insira uma cápsula contendo pó seco no dispositivo, ao passo que outras preparam a dose de maneira automática. A vantagem proporcionada pelos IPS, em relação aos IDM, está no fato de os IPS permitirem que o paciente determine prontamente quantas doses estão sobrando, checando o contador ou consultando o número de cápsulas restantes. É mais difícil determinar quantas doses ainda restam no IDM. Alguns IDM, atualmente, incluem um contador, que é provavelmente benéfico. Todos os três tipos de dispositivos podem ser usados por pacientes que estejam respirando de maneira espontânea. Os IPS não podem ser usados em pacientes intubados. Não há evidências de que os nebulizadores promovam benefícios mais significativos do que os IPS ou IDM usados corretamente. Embora sejam disponibilizadas formulações de broncodilatadores orais (p. ex., comprimidos) de medicações beta-agonistas, estas tendem a produzir efeitos colaterais mais significativos do que aqueles produzidos pelas formulações inalatórias e, em geral, devem ser evitados.

Corticosteroides inalatórios. Como a inflamação é um aspecto central na definição da DPOC,39 os corticosteroides inalatórios foram extensivamente investigados nesta condição. Vários estudos amplos abordaram a hipótese de os corticosteroides inalatórios diminuírem a velocidade de declínio da VEF1 em pacientes com DPOC.77,78 Um aumento modesto da VEF1 foi observado após 3 meses de tratamento com esteroides inalatórios, mas nenhum impacto sobre a velocidade de declínio de VEF1 foi observado. Os estereoides inalatórios parecem exercer um efeito benéfico em termos de redução da frequência de exacerbações da DPOC, todavia, especialmente em pacientes com DPOC grave.79 As atuais diretrizes terapêuticas recomendam os esteroides inalatórios para pacientes com DPOC em estágio 3 ou 4, que apresentam exacerbações frequentes.80 Os efeitos colaterais são substancialmente menos comuns com o uso de corticosteroides inalatórios do que com o uso dos corticosteroides sistêmicos. Entretanto, o uso dos corticosteroides inalatórios pode estar associado a um aumento do risco de catarata e osteopenia.

Alguns pacientes com DPOC apresentam aspectos da asma, tais como ataques de sibilo e eosinofilia no escarro. Não está claro se estes pacientes apresentam asma e DPOC ou apenas uma única forma de DPOC. É razoável oferecer a estes pacientes um teste  terapêutico com esteroides inalatórios, pois estes são efetivos no tratamento da asma. Além disso, um estudo constatou que o tratamento com esteroide inalatório levou à diminuição da eosinofilia no escarro e melhora do VEF1.81

Corticosteroides orais. Alguns pacientes com DPOC apresentam uma modesta melhora de VEF1 com um curso de 2 semanas de doses altas de esteroides orais. O tratamento prolongado com estereoides orais não promove benefícios comprovados e frequentemente resulta em eventos adversos significativos.82 Em consequência, a terapia com corticosteroide oral deve ser evitada por pacientes com DPOC, exceto no contexto das exacerbações agudas (ver adiante).

Teofilina. Embora os broncodilatadores inalatórios e esteroides inalatórios sejam a base da terapia farmacológica da DPOC, o uso da teofilina pode ser apropriado para pacientes seletos. A teofilina é prescrita por suas propriedades broncodilatadoras, mas também produz efeitos anti-inflamatórios. Entre os mecanismos propostos para sua ação anti-inflamatória, está a capacidade de ativar a desacetilação da histona.83 O tratamento com teofilina requer monitoramento dos níveis séricos. Embora a faixa terapêutica padrão seja de 10 a 20 mg/dL, os benefícios sintomáticos podem ser observados em níveis séricos inferiores a esta faixa. Estes conhecidos níveis subterapêuticos estão associados à redução do risco de efeitos tóxicos – mais notavelmente, de arritmias supraventriculares. Em pacientes com DPOC muito grave que permanecem sintomáticos mesmo com o tratamento máximo à base de esteroide e broncodilatador inalatório, uma tentativa de uso de teofilina é uma consideração razoável.

Outras medicações. No passado, os pacientes com DPOC recebiam um curso prolongado de antibióticos orais. Este tratamento não tende a diminuir a frequência das exacerbações, mas provavelmente aumenta a resistência microbiana aos antibióticos.

Os antagonistas de leucotrieno, que são benéficos para alguns pacientes asmáticos, têm benefício incerto para pacientes com DPOC. Atualmente, seu uso rotineiro não é recomendado.

Oxigênio. Durante as exacerbações da DPOC, a hipoxemia costuma piorar. A terapia com oxigenação suplementar de curta duração pode ser necessária durante e imediatamente após estas exacerbações.39 A terapia de oxigenação suplementar prolongada diminui a mortalidade dos pacientes com DPOC severamente hipóxicos.84 Além disso, a suplementação de oxigênio pode prevenir em grande parte a morbidade associada à hipoxemia crônica, que inclui a eritrocitose secundária, a limitação da capacidade de realização de exercício, a hipertensão pulmonar e a função neuropsiquiátrica comprometida.

Em geral, quando a PaO2 for menor ou igual a 55 mmHg, os pacientes com DPOC devem receber terapia de oxigenação prolongada. Um limiar de PaO2 igual a 59 mmHg é apropriado para pacientes com edema periférico (um sinal de cor pulmonale), hematócrito acima de 55% ou hipertensão pulmonar. Para os pacientes que atendem a estes critérios, o uso de oxigênio suplementar durante pelo menos 15 horas/dia é benéfico. Entretanto, a queda de mortalidade é maior quando o oxigênio é usado por 24 horas/dia. O oxigênio suplementar é administrado a taxas suficientes para manter a saturação de oxigênio arterial em 90% ou mais. A taxa de administração de oxigênio deve ser titulada de acordo com as necessidades individuais do paciente, determinadas por oximetria de pulso ou análise de gases arteriais. Os requerimentos de suplementação de oxigênio aumentam quando estes pacientes viajam para regiões de altas altitudes ou viajam de avião.

A meta principal da terapia de suplementação de oxigênio é evitar a hipoxemia. A suplementação de oxigênio pode aumentar a retenção de CO2, contudo a manutenção da saturação de oxigênio em níveis discretamente acima de 90% minimiza o risco de piora da hipercarbia.

Os benefícios da suplementação de oxigênio para pacientes com hipoxemia em repouso são nítidos. Para pacientes que apresentam hipoxemia durante o exercício ou com o sono, os benefícios desta suplementação ainda são pouco definidos.84 Entretanto, a suplementação de oxigênio frequentemente é considerada para indivíduos cuja saturação de oxigênio cai para 88% ou menos durante a deambulação ou no sono noturno. Além disso, os pacientes que apresentam hipoxemia moderada em repouso quando estão ao nível do mar podem desenvolver hipoxemia grave durante viagens aéreas ou para regiões de altitudes elevadas. A necessidade destes indivíduos de suplementação de oxigênio pode ser avaliada com o uso de equações preditivas.85 Submeter os pacientes a testes com inalação de misturas gasosas hipóxicas (15% de oxigênio) é, teoricamente, a ação ideal, contudo, também é impraticável.

O oxigênio para uso doméstico pode ser gerado a partir do ar ambiente, com auxílio de concentradores de oxigênio. As fontes alternativas de oxigênio incluem os cilindros de gás comprimido ou oxigênio líquido. Para liberdade de movimento, tanques de oxigênio líquido portáteis podem fornecer oxigênio suplementar por várias horas, fora da casa do paciente. Também foram desenvolvidos concentradores de oxigênio portáteis, que são especialmente úteis para viagens aéreas. O uso de dispositivos liberadores de oxigênio apenas durante a fase inspiratória do ciclo respiratório conserva oxigênio e prolonga a duração do uso de um tanque em particular. A administração intratraqueal direta pode ser considerada, especialmente para pacientes que necessitam de altas concentrações de suplementação de oxigênio. Entretanto, o entupimento destes cateteres estreitos pode ser problemático.

 

Reabilitação

 

Os programas de treino físico, que frequentemente incluem caminhada em esteira e levantamento de cargas leves, aumenta de forma significativa a capacidade de exercício dos pacientes com DPOC grave. Os programas de reabilitação pulmonar formais muitas vezes possuem um componente educativo e outro de treinamento. Embora o exercício não altere os valores espirométricos, pode promover melhoras significativas dos sintomas respiratórios e da capacidade funcional, bem como diminuição da utilização de recursos médicos, incluindo internações e atendimentos em serviços de emergência.86 Ainda não foi esclarecido se os exercícios que enfocam especificamente a musculatura inspiratória promovem benefícios clinicamente importantes adicionais. Entretanto, um estudo controlado e randomizado, conduzido em 2006, constatou que o treino com suporte de pressão inspiratória aumentou significativamente a capacidade de exercício.87 Além do tratamento da DPOC geral, a reabilitação pulmonar é recomendada de forma rotineira, antes de considerar as opções cirúrgicas disponíveis para pacientes com DPOC, como  CRVP ou transplante de pulmão.

O encaminhamento para reabilitação pulmonar deve ser considerado com base nos sintomas respiratórios e nas limitações funcionais, em vez de um limiar de VEF1 específico.39 Os programas de reabilitação pulmonar estruturados devem ser mantidos por pelo menos 8 semanas.80 Subsequentemente, para evitar o descondicionamento, os pacientes devem continuar a se exercitar. Isto pode ser feito em um programa de manutenção monitorado ou sem supervisão direta, mas com recomendações claramente definidas para os exercícios. Assim como em outras formas de treino físico, o descondicionamento ocorre em algumas semanas após a cessação do programa de exercício. A participação em programas de reabilitação de manutenção ou a continuidade de um conjunto definido de exercícios após a saída de um programa são essenciais para evitar o descondicionamento.

 

Exacerbações

 

As exacerbações agudas da DPOC tipicamente envolvem dispneia e tosse aumentada, muitas vezes com escarro purulento. Os sinais e sintomas adicionais podem incluir sibilo, fadiga, febre, taquipneia, cianose e alterações do estado mental. Embora as infecções respiratórias sejam os deflagradores mais comuns das exacerbações de DPOC, outros fatores deflagradores também podem estar envolvidos [ver Epidemiologia, Exacerbações, anteriormente]. Algumas complicações da DPOC, como o pneumotórax, podem mimetizar as exacerbações da DPOC e devem ser excluídas. As distinções entre as exacerbações da DPOC e outros processos patológicos são mais semânticas. Alguns pesquisadores, por exemplo, classificam a pneumonia (que é identificada de forma radiográfica) como sendo distinta das exacerbações da DPOC. De maneira similar, a embolia pulmonar pode ser vista como um deflagrador de exacerbação ou como um processo alternativo diferente da exacerbação. Do ponto de vista prático, é importante considerar se pneumotórax, pneumonia, insuficiência cardíaca congestiva, arritmia cardíaca, embolia pulmonar ou toxicidade farmacológica estão presentes, sempre que um paciente com DPOC apresentar piora dos sintomas respiratórios.

A decisão terapêutica inicial mais importante no tratamento da exacerbação é determinar se é necessário realizar uma avaliação emergencial e possível internação do paciente. Os critérios para internação hospitalar incluem: ocorrência de alterações do estado mental; falta de ar acentuadamente aumentada; piora da hipoxemia ou hipercapnia; e resposta inadequada a um regime médico ambulatorial intensificado.39 Quanto mais grave for a DPOC, maior é a probabilidade de o paciente necessitar de avaliação emergencial, especialmente se houver história de insuficiência respiratória requerendo ventilação mecânica. Outros fatores que podem ser considerados, em relação à avaliação emergencial e internação, incluem a existência de comorbidades, o julgamento do paciente, a disponibilidade de cuidadores e a distância até o centro médico. Para os pacientes com DPOC, sem exacerbações muito sérias, os programas de atendimento domiciliar administrados por enfermeiros podem proporcionar uma alternativa à internação.80

Antibióticos. As exacerbações costumam ser deflagradas por infecções respiratórias, que podem ser bacterianas, virais ou ambas. Para pacientes com exacerbação de DPOC marcada por aumento da dispneia, aumento da produção de catarro e catarro descolorido, um curso de antibióticos orais é comprovadamente benéfico em termos de redução da duração dos sintomas e do risco de morte.88 Com o avanço da idade, gravidade crescente da doença e existência de comorbidades, os patógenos envolvidos nas exacerbações da DPOC tendem mais a ser resistentes a antibióticos. Os fatores de risco de resistência em patógenos bacterianos incluem VEF1 abaixo de 50% do valor previsto, mais de 4 exacerbações/ano e presença de comorbidades (p. ex., cardiopatia).89 Os pacientes que não apresentam estes fatores de risco podem ser tratados com um macrolídeo de 2ª geração; cefalosporina de 2ª ou 3ª geração; ou, ainda, ampicilina, doxiciclina ou trimetoprima-sulfametoxazol. Em pacientes que apresentam quaisquer fatores de risco especificados, muitos dos isolados de H. influenzae, M. catarrhalis e S. pneumoniae são resistentes aos betalactâmicos. Além disso, organismos como os das espécies Klebsiella e Pseudomonas tornaram-se mais comuns. Para estes pacientes, uma quinolona ou combinação de betalactâmico + inibidor de betalactamase é recomendada como terapia de 1ª linha. O padrão de resistência antibiótica local deve ser considerado na seleção do antibiótico a ser usado no tratamento das exacerbações de DPOC. Ademais, tratamentos antibióticos prévios devem ser revistos, pois a exposição a uma determinada classe de antibióticos em particular pode aumentar a probabilidade de resistência antibiótica.

Corticosteroides sistêmicos. Os corticosteroides sistêmicos comprovadamente diminuem a duração e gravidade das exacerbações de DPOC, bem como o risco de recorrência. A dosagem inicial de prednisona costuma ser de 0,6 a 1 mg/kg/dia. O afunilamento das doses de prednisona ao longo de duas semanas é comprovadamente tão benéfico quanto o afunilamento realizado em um período de seis semanas. Embora o uso prolongado dos esteroides sistêmicos aumente o risco de infecções, o fato de a maioria das exacerbações de DPOC ser deflagrada por infecções não argumenta contra o uso destes agentes por breves períodos, desde que o tratamento antibiótico adequado seja fornecido.

Broncodilatadores. Nas exacerbações agudas, tanto os beta-2-agonistas de ação breve (p. ex., albuterol) como os anticolinérgicos de ação de curta duração (p. ex., ipratrópio) são tipicamente usados. A dose inicial de albuterol é 4 puffs administrados a cada 4 horas com IDM ou 2,5 mg a cada 4 horas administrados via nebulizador (ou 10 gotas a cada 4h por via inalatória). Para pacientes que não melhoram, o intervalo entre as dosagens pode ser abreviado a cada 2 horas. O ipratrópio é administrado a uma dosagem de 3 a 4 puffs a cada 6 horas ou, nas exacerbações graves, 5 a 8 puffs a cada 3 a 4 horas (40 gotas a cada3, 4 ou 6h por via inalatória). Como alternativa, também pode ser usado ipratrópio nebulizador.

A administração de broncodilatadores de ação de curta duração com IDM e nebulizador deve ser equivalente, embora o tratamento com o uso de nebulizador promova uma absorção sistêmica maior. O tratamento com nebulizador é preferido para pacientes com dispneia extrema ou alteração da consciência. Não há dados sugestivos de que a adição de teofilina intravenosa (IV) ou oral à terapia com broncodilatadores inalatórios seja benéfica para pacientes com exacerbações agudas de DPOC. Se um paciente já usa teofilina, esta pode ser mantida. Entretanto, é necessário monitorar os níveis sanguíneos, pois a doença aguda e outras medicações podem influenciar os níveis de teofilina e potencialmente precipitar a toxicidade deste fármaco.

Oxigênio e ventilação mecânica. As exacerbações da DPOC frequentemente estão associadas à piora da hipoxemia e hipercapnia. A suplementação de oxigênio deve ser fornecida para manter a saturação de oxigênio na faixa de 90 a 92%, a fim de diminuir o risco de piora da hipercapnia e falta de correspondência de ventilação-perfusão, e ao mesmo tempo proporcionar uma oxigenação tecidual adequada. Em casos de pacientes com acidose respiratória aguda ou aguda-crônica, a ventilação mecânica deve ser considerada [ver 14:XI Insuficiência respiratória]. Foi demonstrado que a pressão de ventilação não invasiva (PVNI) positiva diminui a incidência de complicações e a mortalidade entre os pacientes com DPOC, em comparação à intubação endotraqueal.39 A PVNI pode ser fornecida via máscara nasal ou via máscara facial. A máscara facial aumenta o risco de aspiração e limita a comunicação. A atenção intensiva em relação ao conforto do paciente durante o início da PVNI está associada a uma taxa de sucesso maior. Os motivos que levam a proceder diretamente à intubação endotraqueal incluem a parada respiratória, complicações cardiovasculares (p. ex., hipotensão), dificuldade de controlar as secreções respiratórias e incapacidade de cooperar (p. ex., devido à sonolência ou agitação). Quando os pacientes são incapazes de tolerar a PVNI ou falham em melhorar, torna-se necessário realizar intubação endotraqueal e ventilação mecânica. Ao fornecer suporte ventilatório, é preciso ter o cuidado de evitar uma auto-PEFP (ou seja, pressão expiratória final positiva intrínseca), que pode resultar de tempos de exalação inadequados em pacientes com DPOC.

 

Deficiência de alfa-1-antitripsina

 

Além de receberem tratamento-padrão para DPOC, os pacientes com deficiência grave de AAT (PI Z, PI, nulo-nulo) também devem ser considerados para recebimento de infusões IV de AAT (conhecidas como terapia de intensificação). O FDA aprovou três formulações comerciais de terapia de intensificação de AAT. A terapia de intensificação de AAT foi aprovada pelo FDA no final da década de 1980, com base na eficácia bioquímica (isto é, demonstração de níveis séricos aumentados de AAT e capacidade inibitória de elastase aumentada no lavado broncoalveolar). Estudos randomizados falharam em comprovar que a terapia de intensificação de AAT diminui a taxa de declínio da função pulmonar; contudo, vários estudos observacionais sugeriram que esta terapia pode diminuir a taxa de declínio da função pulmonar em pacientes com deficiência de AAT que apresentam graus moderados de obstrução do fluxo de ar.90-92 Como alguns indivíduos deficientes de AAT provavelmente jamais desenvolverão DPOC, a terapia de intensificação não é recomendada para pacientes com função pulmonar normal que não apresentam evidências radiográficas de enfisema. Os pacientes com deficiência de AAT e função pulmonar normal que apresentam evidências radiográficas de enfisema constituem um grupo problemático. A tomada de decisões deve ser feita individualmente, para cada caso.

O regime aprovado pelo FDA para terapia de intensificação consiste em uma infusão semanal de 60 mg/kg. Entretanto, em alguns casos, são usados regimes de infusão bissemanais e mensais. Na maioria dos casos, a terapia de intensificação é bem tolerada e produz efeitos colaterais mínimos, embora esteja associada a um risco teórico de anafilaxia em indivíduos com deficiência de IgA. O acesso IV periférico geralmente é usado pelo maior tempo possível, antes de se considerar o acesso IV permanente (p. ex., porta de infusão implantada). O processamento das medicações de intensificação parece destruir o HIV e os vírus da hepatite, sendo atualmente desnecessário realizar a vacinação contra hepatite B antes de iniciar a terapia de intensificação. Contudo, as vacinações contra hepatites A e B são recomendadas para indivíduos PI Z, como parte do tratamento de rotina. A possível transmissão da doença de Creutzfeldt-Jakob ou de patógenos ocultos transmissíveis pelo sangue por meio da terapia de intensificação de AAT continua sendo preocupante, embora nenhum caso tenha sido relatado até ao presente.

 

Tratamento cirúrgico

 

Existem duas opções cirúrgicas disponíveis para pacientes com DPOC muito grave. A CRVP envolve a remoção das regiões enfisematosas mais gravemente afetadas do pulmão, que possam estar comprimindo as áreas menos afetadas. Depois de ser redescoberta por Cooper, nos anos 1990, esta operação foi rápida e amplamente disseminada, produzindo resultados variáveis. O National Emphysema Treatment Trial (NETT) foi um estudo randomizado controlado, que envolveu mais de 1.200 pacientes com enfisema grave randomizados uniformemente para receberem tratamento médico ou tratamento cirúrgico.93 Ambos os grupos foram submetidos à reabilitação pulmonar antes da randomização. Em geral, a CRVP não produziu efeito significativo sobre a mortalidade, embora a capacidade de exercício tenha melhorado. Constatou-se que o risco de mortalidade associado à CRVP era significativamente maior em pacientes com VEF1 inferior a 20% do valor previsto e uma distribuição homogênea do enfisema à varredura de TC torácica ou uma DLCO menor do que 20% do valor previsto. Em contraste, uma mortalidade reduzida e a melhora dos parâmetros funcionais foram observadas em pacientes com enfisema de lobo superior e baixa capacidade de exercício (< 25 watts para mulheres e < 40 watts para homens, no teste de exercício-padrão). Os pacientes com enfisema no lobo superior e alta capacidade de exercício apresentaram melhora da função pulmonar e da qualidade de vida, mas não apresentaram melhora da sobrevida. A CRVP não promoveu benefícios atrativos para os pacientes com enfisema fora do lobo superior, embora um subgrupo destes pacientes, que apresentava baixa capacidade de exercício, tenha relatado melhora da qualidade de vida.

A mortalidade operatória da CRVP é de aproximadamente 5%. A principal morbidade são os vazamentos de ar prolongados relacionados à dificuldade de realizar o fechamento adequado do pulmão remanescente, que tipicamente apresenta um enfisema substancial. Os benefícios proporcionados pela CRVP diminuem com o passar do tempo. Decorridos 5 anos, apenas um pequeno percentual dos pacientes ainda apresenta função pulmonar significativamente melhorada.94,95 Não está claro qual é o papel da repetição da CRVP após a perda dos benefícios funcionais. Diversas abordagens broncoscópicas para redução de volume estão sendo desenvolvidas. Estas abordagens poderiam disponibilizar procedimentos de repetição de redução de volume mais simples.96 Devido ao benefício temporário promovido pela CRVP, é possível usá-la como ponte para o transplante de pulmão em pacientes jovens com enfisema de distribuição anatômica favorável.95,97

Alguns pacientes apresentam lesões bolhosas amplas e isoladas. Quando estes pacientes apresentam sintomas respiratórios significativos e comprometimento funcional, a ressecção cirúrgica destas lesões bolhosas pode levar a uma melhora substancial. Os fatores associados a uma melhora funcional mais significativa após a bolhectomia incluem a ocupação de pelo menos 1/3 do hemitórax e a diminuição do VEF1 para menos de 50% do valor previsto.98 Se o restante do parênquima pulmonar estiver relativamente normal, estas melhoras podem ser duradouras. Havendo um enfisema remanescente substancial, as lesões bolhosas podem recorrer.

Para pacientes mais jovens com DPOC muito grave (isto é, uma VEF1 < 25% do valor previsto), a realização de um transplante pulmonar deve ser considerada.99 Apesar das preocupações com o excesso de distensão do pulmão nativo remanescente, o transplante de pulmão unilateral tem sido realizado com sucesso em pacientes com enfisema grave. Em casos raros, é possível realizar a redução do volume do pulmão nativo remanescente, se de fato houver hiperdistensão. Havendo bronquiectasia, o transplante de pulmão bilateral é preferível para diminuir o risco de complicações infecciosas. Se o paciente tiver disfunção cardíaca direita grave, o transplante de coração-pulmão costuma ser desnecessário, uma vez que o ventrículo direito se recupera rapidamente após o transplante pulmonar. Entre as complicações do transplante pulmonar, estão o risco aumentado de infecções e um alto índice de rejeição (bronquiolite obstrutiva). A sobrevida de 5 anos após o transplante de pulmão é de cerca de 50%. Não foi comprovado que o transplante pulmonar para tratamento da DPOC aumenta a sobrevida, em comparação à terapia médica contínua.100 Entretanto, os pacientes submetidos ao transplante podem alcançar uma melhora da qualidade de vida.

Embora a prioridade do transplante pulmonar tenha sido previamente determinada pelo tempo na lista de espera, as diretrizes para alocação de pulmão estabelecidas pela United Network for Organ Sharing (UNOS) foram modificadas, em 2005. Atualmente, um escore de alocação de pulmão é calculado com base na urgência e provável benefício proporcionado pelo transplante pulmonar, os quais são avaliados com base no diagnóstico da doença do paciente, resultados laboratoriais e resultados de outros exames (http://www.unos.org/resources). Este escore de alocação de pulmão, em vez do tempo de espera, é usado na priorização dos pacientes para recebimento dos órgãos disponíveis [ver 14:XVII Transplante de pulmão].

 

Complicações

 

Doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) como doença sistêmica

 

Há evidências crescentes de que, na DPOC, o processo inflamatório possui um componente sistêmico:101 níveis altos de proteína C reativa foram detectados em pacientes com DPOC.102 Além disso, várias doenças não pulmonares são mais comuns em pacientes com DPOC, tais como osteoporose, disfunção do músculo esquelético e arteriopatia coronariana.103 É difícil separar os efeitos do tabagismo e da atividade física reduzida sobre estes processos patológicos do possível impacto sistêmico exercido pela DPOC relacionado à inflamação e hipóxia tecidual. Entretanto, uma vigilância aumentada para detecção destas comorbidades é apropriada. A acentuada perda de peso observada em um subgrupo de pacientes com DPOC grave, principalmente a partir da perda de massa muscular esquelética, pode representar uma manifestação destes efeitos sistêmicos.

 

Hipertensão pulmonar

 

Uma minoria dos pacientes com DPOC desenvolve hipertensão pulmonar secundária. As elevações da pressão arterial pulmonar observadas na DPOC tendem a ser leves a moderadas e lentamente progressivas.104 Entretanto, a presença de hipertensão pulmonar aumenta significativamente o risco de mortalidade em pacientes com DPOC.105 A hipertensão pulmonar pode levar ao desenvolvimento de cor pulmonale, caracterizada por hipertrofia do ventrículo direito e, enfim, insuficiência ventricular direita, com edema associado e congestão hepática passiva. Embora a princípio fosse admitido que a hipertensão pulmonar na DPOC era puramente resultante de hipertrofia arterial em reposta a uma vasoconstrição hipóxica crônica, outros mecanismos foram mais recentemente postulados, incluindo a inflamação e os efeitos diretos dos componentes da fumaça do cigarro.105

A ecocardiografia com Doppler pode ser usada para avaliar a função ventricular direita e estimar as pressões sistólicas arteriais pulmonares de forma não invasiva, a partir de um jato de regurgitação da tricúspide. Contudo, as estimativas da pressão arterial pulmonar sistólica não podem ser obtidas por ecocardiografia em um percentual significativo de indivíduos com DPOC. Além disso, em pacientes com doença pulmonar avançada, as estimativas ecocardiográficas da pressão arterial pulmonar sistólica muitas vezes indicam a existência de hipertensão pulmonar quando o paciente, na verdade, apresenta pressões arteriais pulmonares normais.106 Embora o cateterismo cardíaco de lado direito possa proporcionar uma avaliação mais acurada da hipertensão pulmonar, trata-se de uma técnica invasiva que, por este motivo, costuma ser realizada apenas em circunstâncias especiais, como durante a avaliação para transplante pulmonar.

Com uma terapia de suplementação de oxigênio apropriada, a propensão ao desenvolvimento de hipertensão pulmonar e cor pulmonale diminui substancialmente. No entanto, a terapia de oxigenação aparentemente não reverte a hipertensão pulmonar preexistente.107 Não está comprovada a utilidade dos vasodilatadores sistêmicos na hipertensão pulmonar secundária relacionada à DPOC.

 

Câncer de pulmão

 

Os pacientes com DPOC apresentam alto risco de câncer de pulmão. Ainda não está esclarecido se este risco está apenas relacionado ao fato de muitos pacientes com DPOC apresentarem história de tabagismo ou se reflete um determinante comum de DPOC e câncer de pulmão. O papel da varredura de TC de vigilância para identificação de cânceres de pulmão em estágio inicial está sendo investigado de maneira intensiva. Atualmente, as varreduras de TC torácicas de rotina para triagem de câncer de pulmão não são recomendadas. Entretanto, um nódulo pulmonar pode ser identificado em uma varredura de TC torácica realizada para outra finalidade (p. ex., avaliação para CRVP). As diretrizes para seguimento e avaliação destes nódulos foram propostas pela Fleischner Society.108

 

Pneumotórax

 

Os pacientes com DPOC apresentam risco aumentado de pneumotórax.109 Em pacientes com enfisema grave (em especial, a doença bolhosa), a distinção radiográfica entre uma bolha e um pneumotórax pode requerer uma avaliação minuciosa. Os pneumotórax podem ser especialmente problemáticos em pacientes com DPOC grave, devido às reservas respiratórias diminuídas destes indivíduos. A toracostomia tipicamente é requerida para tratar um pneumotórax espontâneo em um paciente com DPOC.

 

Arritmias supraventriculares

 

Os pacientes com DPOC apresentam risco aumentado de arritmias supraventriculares. Uma parte deste risco aumentado está relacionada ao uso de medicação. O uso da teofilina, por exemplo, está relacionado ao risco aumentado de arritmias supraventriculares, inclusive de taquicardia atrial multifocal, sobretudo quando os níveis de fármaco excedem a janela terapêutica relativamente estreita. Os beta-2-agonistas não são totalmente seletivos para os receptores beta-2-adrenérgicos. Em consequência, estes agentes podem causar taquicardia e, em casos raros, arritmias cardíacas.

 

Depressão

 

O impacto psicossocial da DPOC pode ser devastador. A limitação do exercício e o medo de contrair infecções respiratórias podem causar isolamento social. A capacidade funcional diminuída e a maior dependência de cuidadores podem ser bastante frustrantes para os pacientes. Um levantamento realizado no Veterans Affairs Hospital (Texas, Estados Unidos) encontrou prevalência bastante alta de transtornos da ansiedade, depressão ou ambos em pacientes ambulatoriais com DPOC, sendo que apenas uma minoria dos pacientes afetados estava recebendo tratamento para os transtornos psiquiátricos.110 A ansiedade com frequência se desenvolve em resposta à dispneia. A titulação cuidadosa dos benzodiazepínicos pode aliviar estes sintomas, embora seja necessário ter cautela para evitar a supressão do impulso respiratório. A depressão é uma complicação comum da DPOC, frequentemente não diagnosticada. Os pacientes com DPOC devem passar por uma triagem para detecção de depressão, e a instituição de uma terapia antidepressiva deve ser fortemente considerada, sempre que apropriado.111

 

Prognóstico

 

A DPOC é uma condição progressiva. Na maioria dos pacientes com DPOC, o VEF1 declina gradualmente, em uma aceleração do declínio que normalmente ocorre com o avanço da idade. Em casos raros, todavia, podem ocorrer quedas precipitadas dos valores de VEF1. O risco de mortalidade por DPOC está estreitamente associado à gravidade da diminuição de VEF1. Quanto tempo demora para VEF1 cair até atingir níveis críticos depende em parte do quão altos eram os valores iniciais. Isto, por sua vez, é influenciado por fatores ambientais e familiares, como as doenças respiratórias da infância, hiper-responsividade das vias aéreas e intensidade da exposição à fumaça do cigarro. A velocidade acelerada de perda funcional pulmonar em fumantes suscetíveis diminui após o abandono do tabagismo, geralmente voltando à velocidade de perda funcional pulmonar observada em indivíduos não fumantes. Contudo, níveis persistentemente altos de células inflamatórias nos pulmões de ex-fumantes com DPOC sugerem a ocorrência de um processo inflamatório autoperpetuador, que continua levando progressivamente ao enfisema e à doença das vias aéreas.

A obstrução do fluxo de ar não captura totalmente a natureza multifacetada da gravidade da DPOC. O índice BODE – um índice composto que engloba o índice de massa corporal, obstrução do fluxo de ar, dispneia e tolerância ao exercício – constitui um fator preditivo mais acurado da mortalidade associada à DPOC, em comparação ao VEF1 isolado.112 As únicas intervenções terapêuticas que comprovadamente diminuem a mortalidade associada à DPOC são o abandono do tabagismo, a terapia de oxigenação para pacientes gravemente hipóxicos e a CRVP para pacientes com enfisema de lobo superior predominante e baixa capacidade de exercício.

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Robert M. Senior, MD, recebeu honorários pela prestação de consultoria à empresa Kamda Ltd. Edwin K. Silverman, MD, Ph.D., recebeu suporte financeiro, honorários e remuneração por consultorias prestadas à empresa GlaxoSmithKline, além de honorários recebidos da Astra-Zeneca,Wyeth e Bayer.

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Agradecimentos

 

O autor e os editores agradecem às contribuições de Gerald W. Staton Jr., MD, autor da edição anterior, para o desenvolvimento e redação deste capítulo.

Figura 3 – Al Miller

Figura 4 – Dana Burns-Pizer

Figuras 1 e 5 – Seward Hung

 

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