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Transplante de Pulmão

Última revisão: 01/09/2015

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Hilary J. Goldberg,  MD, MPH

Professor of Medicine, Harvard Medical School, Boston, MA

*O autor e os editores agradecem as contribuições do autor da edição anterior, Elbert P. Trulock, MD, FACP, para o desenvolvimento e redação deste capítulo atualizado.

 

 

Artigo original: Goldberg HJ, MD, MPH. Lung transplantation. ACP Medicine. 2012.

[The original English language work has been published by DECKER INTELLECTUAL PROPERTIES INC. Hamilton, Ontario, Canada. Copyright © 2015 Decker Intellectual Properties Inc. All Rights Reserved.]

Tradução: Soraya Imon De Oliveira

Revisão técnica: Dr. Lucas Santos Zambon

 

Visão Geral do Transplante de Pulmão

O transplante de pulmão é uma potencial opção terapêutica para candidatos selecionados com doença pulmonar avançada que esgotaram as outras intervenções terapêuticas, bem como para aqueles cuja sobrevivência e/ou qualidade de vida são ameaçadas pela progressão da doença. Embora o transplante de pulmão possa conferir benefícios substanciais aos receptores, dados de registros mais recentes mostram que a sobrevida média após o transplante é de 5,3 anos.1 Como resultado, os dados prognósticos disponíveis de potenciais receptores na ausência de transplante pulmonar, os riscos do transplante e seus potenciais benefícios em termos de sobrevida e qualidade de vida devem ser revistos em detalhes ao considerar a busca por esta intervenção.

 

Candidatos ao Transplante

Indicações

As indicações para transplante englobam o espectro das doenças pulmonares, sendo que a distribuição das indicações reflete a prevalência e a história natural das doenças [ver Fig. 1]. As doenças que constituem indicações mais frequentes para transplante de pulmão são a doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), a fibrose pulmonar intersticial (FPI), a fibrose cística (FC), a hipertensão pulmonar primária (HPP) e o enfisema por deficiência de alfa1-antitripsina. Outras indicações incluem doença pulmonar intersticial, sarcoidose, linfangioleiomiomatose, histiocitose de células de Langerhans, bronquiectasia idiopática e síndrome de Eisenmenger.

O transplante de pulmão ainda é controverso para pacientes com doenças de tecido conectivo, sendo incomum em pacientes com carcinoma celular broncoalveolar. A taxa de recorrência do câncer celular broncoalveolar em receptores de transplante tem sido alta e a sobrevida de cinco anos tem sido inferior à taxa de sobrevida associada a outras indicações.2,3 Em contraste, um resultado aceitável tem sido relatado em receptores com esclerose múltipla cuidadosamente selecionados.4

O transplante de pulmão deve ser considerado se um transplante bem-sucedido puder melhorar a expectativa de vida e/ou a qualidade de vida do paciente. Estudos demonstraram um vantagem de sobrevida com o transplante para FC, FPI, hipertensão arterial pulmonar idiopática (HAPI) e DPOC.5-7 Entretanto, algumas análises negam o beneficio da sobrevida na DPOC e na FC.8,9 A qualidade de vida é um resultado igualmente relevante e a possibilidade de uma melhor sobrevida qualidade-ajustada serve de incentivo para muitos pacientes, mesmo que a vantagem de sobrevida em si seja incerta.

 

Seleção e Avaliação do Candidato

Qualquer paciente com doença pulmonar em estágio terminal e sem outra disfunção orgânica significativa deve ser considerado para avaliação como candidato ao transplante de pulmão. A maioria dos programas de transplante de pulmão usa protocolos similares para avaliar os candidatos ao transplante e selecionar potenciais receptores.10,11 Diretrizes de consenso para seleção de receptores de órgãos foram publicadas pela International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT).12 A avaliação de um candidato a transplante envolve duas etapas: (1) caracterização completa da doença pulmonar subjacente, para determinar a gravidade da condição e estimar o prognóstico;e (2) avaliação completa de quaisquer problemas médicos adicionais que possam afetar o resultado do transplante. Em geral, os potenciais receptores de órgão devem ter uma doença pulmonar clínica e fisiologicamente grave, bem como uma expectativa de vida limitada sem o transplante. Em adição, não podem ter comorbidades que possam arriscar o êxito do procedimento. Há contraindicações absolutas e relativas ao transplante [ver Tabela 1].

 

Idade, Condição Clínica e Comorbidades

As comorbidades médicas constituem fatores de risco à parte de resultados desfavoráveis em receptores de transplante. Condições médicas comuns, incluindo doença cardiovascular, hipertensão, diabetes mellitus, osteoporose e refluxo gastresofágico (RGE) devem ser consideradas no processo de seleção. Coletivamente, estas condições podem impor um risco proibitivo, mesmo com um manejo ótimo.

Em muitos centros, a idade isoladamente já não é considerada um fator de risco independente no transplante de pulmão, embora seja avaliada no contexto de outras comorbidades. Apesar disto, informações da ISHLT sugerem um risco de mortalidade aumentado para pacientes com idade acima de 50 anos,1 e uma análise recente de dados disponíveis do United Network for Organ Sharing (UNOS) sugere que os riscos associados ao transplante podem ser mais altos para pacientes com idade acima de 70 anos.13 Portanto, a morbidade adicional dos transplantes em pacientes de idade avançada deve ser considerada em cada caso, ao avaliar pacientes como  possíveis candidatos.

O estado funcional também deve ser avaliado durante o processo de avaliação de possíveis candidatos. Muitos programas de transplante incorporam o teste da caminhada de seis minutos em seus processos de avaliação.14 Estudos recentes sugerem que o estado funcional preservado antes do transplante melhora a sobrevida do receptor tanto durante a lista de espera15 quanto após o transplante.16

Pacientes com doença grave que dependem de ventilador geralmente apresentam escore de alocação de pulmão (LAS, lung allocation score) muito alto, mas também são candidatos de alto risco para transplantes. A dependência de ventilador tem sido descrita como fator de risco de mortalidade em um ano, enquanto o confinamento na unidade de terapia intensiva e/ou a necessidade de terapia inotrópica intravenosa no momento do transplante estão associados a um alto risco relativo de morte durante o primeiro ano de pós-transplante.1 Apesar disto, foram descritos resultados bem-sucedidos em receptores necessitados de ventilação mecânica.17,18

O estado nutricional também exerce papel importante nos resultados alcançados pelos receptores de transplante de pulmão.  Muitos pacientes com doença pulmonar avançada sofrem perda de peso substancial como consequência do gasto energético aumentado, e outras manifestações da doença, em particular na população com FC, podem agravar este problema. Considerando o potencial para perda de peso durante o período peritransplante, a desnutrição pode exercer impacto significativo sobre o sucesso transplante. No extremo oposto do espectro, a obesidade constitui um fator de risco de muitos problemas de saúde que podem ter consequência sobre a sobrevida ao transplante. Múltiplos estudos relataram um aumento do risco de mortalidade pós-transplante em receptores obesos,1,19 sendo que a desnutrição também foi identificada como fator associado a uma sobrevida diminuída após a cirurgia.20

A presença de arteriopatia coronariana (AC) moderada não necessariamente prenuncia complicações cardiovasculares no momento do transplante.21 Uma abordagem individualizada para avaliação e tratamento da AC deve ser usada durante o processo de avaliação. Para candidatos com doença mais grave, a revascularização pode propiciar resultados de pós-transplante comparáveis àqueles alcançados por receptores sem AC.22

 

 

 

Figura 1 - A indicação para transplante abrange o espectro das doenças pulmonares e reflete a prevalência e a história natural destas doenças. EDA = enfisema por deficiência de alfa1-antitripsina; DPOC = doença pulmonar obstrutiva crônica; FC = fibrose cística; HAPI = hipertensão arterial pulmonar idiopática; FPI = fibrose pulmonar idiopática.

 

Tabela 1 Contraindicações ao transplante7

Contraindicações absolutas

Malignidade não curada

Disfunção significativa incurável de outro órgão vital

Infecção extrapulmonar incurável, incluindo as seguintes:

   Hepatite B ou C crônica ativa

   Infecção por HIV

Deformidade significativa da caixa torácica

Não aderência ao tratamento médico

Condições psicológicas ou psiquiátricas descontroladas

Suporte social inadequado

Tabagismo, dependência de álcool ou vício em outra substância

Contraindicações relativas

   Idade > 65 anos

   Condição médica grave e instável

   Insuficiência respiratória com dependência de ventilador

   Paciente não ambulante e com baixo potencial de reabilitação

   Infecção altamente virulenta ou panresistente

   Obesidade (IMC >30kg/m2)

   Osteoporose grave ou sintomática

IMC = índice de massa corporal.

 

Refluxo gastroesofágico. A prevalência do RGE tem sido muito alta entre os candidatos ao transplante de pulmão.23 O RGE pode ser exacerbado após o transplante pulmonar.24 O RGE pós-transplante, tanto o ácido quanto o não ácido, foi identificado como fator de risco de disfunção crônica de enxerto.25 Muitos centros adotam uma abordagem agressiva para avaliar e tratar o RGE em receptores de transplante de pulmão, inclusive considerando intervenção cirúrgica.26 O RGE é uma consideração particular em casos de pacientes com esclerose sistêmica, que podem apresentar dismotilidade esofágica em adição do RGE, como parte de sua condição. Candidatos com escleroderma devem ser submetidos à avaliação manométrica esofagiana, além da avaliação de refluxo, como parte da avaliação para possível candidatura ao transplante.

 

Impacto de câncer antigo. O impacto de um câncer antigo sobre o resultado do transplante de pulmão ainda não foi estudado, mas este aspecto foi estudado no transplante renal.27 Entre os receptores de rim que receberam tratamento para câncer antes do transplante, 22% desenvolveram recidiva após o transplante renal e a maioria (53%) das recidivas ocorreu em receptores submetidos ao transplante dentro de dois anos após a terapia contra o câncer. Assim, um atraso de pelo menos dois anos entre o tratamento e o transplante parece ser prudente, enquanto que períodos maiores são recomendados em casos de melanoma, câncer de mama e câncer colorretal. O câncer de pele (celular basal e epidermoide) é a malignidade mais comum após o transplante.28 Entre os resultados adversos de transplante associados a um câncer de pele antigo, estão a recidiva, as metástases e a diminuição da qualidade de vida a partir de numerosos cânceres de pele primários.29

 

Disfunção em órgão-alvo. A disfunção em órgão-alvo pode ser afetada pelas medicações requeridas ao tratamento bem-sucedido dos receptores de transplante de pulmão no período pós-transplante. Em particular, os inibidores de calcineurina, como tacrolimo e ciclosporina podem acarretar nefrotoxicidade cumulativa pós-transplante. A insuficiência renal de graus variáveis é comum após o transplante de pulmão, sendo que alguns receptores eventualmente requerem alguma forma de terapia de substituição renal.1 Em adição, a hepatotoxicidade pode ser vista associada com as medicações imunossupressoras. Por fim, a manutenção das medicações no pós-transplante pode induzir ou exacerbar o diabetes.

 

Hipertensão e hiperlipidemia. Uma avaliação completa do estágio e o controle destas comorbidades devem ser realizados antes do transplante, a fim de maximizar o benefício líquido do procedimento de transplante.

 

Infecção. A exclusão de pacientes com hepatite B, hepatite C ou infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) atualmente é mais discutível, desde o advento das estratégias efetivas de manejo destas condições. Uma avaliação dos dados do registro UNOS sugere que a antigenemia está associada ao desenvolvimento de carcinoma hepatocelular após o transplante de órgão-sólido.30 A hepatite viral (B ou C) ativa crônica e a infecção por HIV ainda são consideradas contraindicações absolutas ao transplante pulmonar, segundo as diretrizes da ISHLT. Entretanto, uma publicação recente sugere que o tratamento bem-sucedido da hepatite antes do transplante pode permitir a obtenção de resultados aceitáveis após o transplante de pulmão em candidatos selecionados.31 O transplante de fígado ou de rim tem sido estendido a alguns pacientes com falência de órgão associada à infecção por HIV,32,33 contudo o transplante no contexto da infecção por HIV ainda é muito controverso.

 

Procedimentos torácicos prévios. Procedimentos prévios de cirurgia torácica, pleurodese ou pleurectomia aumentam a dificuldade técnica da remoção do pulmão nativo. Entretanto, este tipo de procedimento geralmente não impede o transplante. Procedimentos mais complexos devem ser avaliados individualmente.

 

Momento do Transplante

Considerações Gerais

Para todo paciente apropriado, o transplante deve ser previsto no tempo oportuno para possibilitar que o paciente seja encaminhado, avaliado, incluído na lista de espera de órgão e aguarde a disponibilidade de um doador de órgão. Apesar dos relatos de casos de encaminhamento e avaliação emergenciais,34 a natureza complexa da avaliação e do processo de orientação favorece o encaminhamento bastante antecipado da necessidade emergente para a lista de espera. Durante a avaliação do paciente, é possível identificar questões médicas que precisam ser solucionadas antes da realização do transplante. Em média, o tempo de espera por um órgão dependerá do LAS do paciente, da disponibilidade de doador e de quaisquer considerações especiais.

O sistema LAS foi introduzido em 2005 e substituiu o sistema anterior de priorização de lista de espera, que se baseava no tempo acumulado, com o objetivo de diminuir a mortalidade na lista de espera e melhorar a sobrevida pós-transplante.35 Evidências iniciais sugerem que as taxas de sobrevida em 90 dias são comparáveis e as taxas de sobrevida em um ano são comparáveis ou discretamente melhores do que aquelas observadas com o antigo sistema,36,37 embora a mortalidade pós-transplante aumente com o aumento do LAS.38

 

Diretrizes Doença-Específicas

As diretrizes doença-específicas para o encaminhamento do paciente no momento oportuno para o transplante e o próprio procedimento em si foram promulgadas pela ISHLT [ver Tabela 2].12 Estas diretrizes são baseadas primariamente em comparações feitas entre a sobrevida após o transplante de pulmão e o prognóstico das doenças subjacentes.

 

Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica

Diversos fatores fisiológicos e clínicos influenciam o prognóstico dos pacientes com DPOC. Um sistema de gradação para predição do risco de morte é o índice BODE, que integra o índice de massa corporal, a obstrução do fluxo de ar, a dispneia e a capacidade de exercício.39 Do ponto de vista estatístico, o transplante confere uma vantagem de sobrevida para pacientes com índice BODE maior ou igual a 7, porém o encaminhamento de pacientes com índice BODE igual a 5-6 é razoável. As implicações de prognóstico adverso da hipertensão pulmonar secundária, das exacerbações com hipercapnia e do enfisema muito grave (volume expiratório forçado em 1 segundo [VEF1] <20% com capacidade de difusão pulmonar por monóxido de carbono [DLco], <20%) não devem ser negligenciadas, seja qual for o índice BODE.

 

Fibrose Cística

Muitos fatores com conotações prognósticas foram identificados em pacientes com FC [ver Tabela 3].40-42 Embora a doença associada a uma VEF1 <30% do previsto seja muitas vezes considerada avançada o bastante para justificar a consideração de um transplante de pulmão,42 o curso clínico da FC é variável e nenhum critério isolado (como a VEF1) nem modelo de risco mais complexo envolvendo múltiplas variáveis podem identificar com certeza os pacientes que serão beneficiados pelo transplante.42

A infecção pré-transplante—sobretudo por um organismo particularmente virulento, resistente a antibiótico ou é difícil de tratar—constitui uma preocupação especial no transplante de pulmão para FC. Embora os pulmões nativos sejam removidos, organismos naturais abrigados nas vias respiratórias mais proximais e nos seios são fonte de broquite e pneumonia após o transplante. A infecção por Pseudomonas aeruginosa multi-resistente não tem afetado de modo adverso o resultado do transplante.43 Por outro lado, a infecção pelo complexo Burkholderia cepacia e, em particular, por Burkholderia cenocepacia tem sido associada à mortalidade excessiva após o transplante,44 embora pesquisas recentes tenham sugerido que cepas distintas de B. cenocepacia podem conferir riscos de mortalidade variável.45 A colonização por espécies de Aspergillus geralmente pode ser monitorada ou controlada de forma efetiva, contudo a infecção por micobactéria não tuberculosa é potencialmente mais problemática. As diretrizes de consenso da ISHLT aprovam uma abordagem individualizada para o manejo de pacientes com infecção pré-transplante. As práticas variam bastante entre os centros de transplante.

 

Tabela 2 Diretrizes doença-específicas para encaminhamento e transplante7

Doença pulmonar obstrutiva crônica

   Encaminhamento

   Índice BODE >5

   Transplante

   Índice BODE = 7-10

 

Ou

 

Um dos seguintes critérios:

   Internação por exacerbação, com PCO2 >50 mmHg

   Hipertensão pulmonar ou cor pulmonale, mesmo com terapia de oxigenação adequada

   VEF1 < 20% com DLco <20% ou enfisema homogêneo difuso

Fibrose cística

   Encaminhamento

   VEF1 >30% ou declínio rápido de VEF1

   Internação na unidade de terapia intensiva por exacerbação

   Frequência crescente de exacerbações

   Pneumotórax refratário ou recorrente

   Hemoptise recorrente não controlada por embolia da artéria bronquial

   Transplante

   Insuficiência respiratória dependente de oxigênio

   Hipercapnia 

   Hipertensão pulmonar

Fibrose pulmonar idiopática

   Encaminhamento

   Evidência patológica ou radiográfica de PIU, independentemente da capacidade vital

   Transplante

   Evidência patológica ou radiográfica de PIU

 

E

 

   Um dos seguintes critérios:

      DLco <39%

      Decréscimo do CVF = 10% durante os seis meses de seguimento

      Diminuição de SatO2 para menos de 88% de saturação durante um teste de caminhada de seis minutos

      Formações alveolares à tomografia computadorizada de alta resolução (escore de fibrose >2) 

Hipertensão arterial pulmonar

   Encaminhamento

   Classe funcional de NYHA III ou IV, independentemente da terapia

   Doença de progressão rápida

   Transplante

   Falha da terapia com epoprostenol (ou fármaco equivalente)

   Persistência da classificação funcional de NYHA III ou IV sob terapia médica máxima

   Teste de caminhada de seis minutos baixo (<350 m) ou em declínio

   Índice cardíaco <2 L/min/m2

   Pressão atrial direita >15 mmHg    

Índice BODE = índice de massa corporal, obstrução do fluxo de ar, dispneia, capacidade de exercício; DLco = capacidade de difusão pulmonar para monóxido de carbono; VEF1 = volume expiratório forçado em um segundo; CVF = capacidade vital forçada; NYHA = New York Heart Association; PCO2 = tensão de dióxido de carbono; SatO2 = saturação de oxigênio arterial; PIU = pneumonite intersticial usual. 

 

Tabela 3 Fatores preditivos de prognóstico ruim em pacientes com fibrose cística

Idade <20 anos

Sexo feminino

VEF1 <30%

VEF1 em declínio rápido

Pco2 > 55 mmHg

Po2 =50 mmHg

Exacerbações frequentes com necessidade de internação ou confinamento em UTI

Terapias ambulatoriais com antibióticos intravenosos frequentes

Infecção por Burkholderia cenocepacia

VEF1 = volume expiratório forçado em um segundo; UTI = unidade de terapia intensiva; PCO2 = tensão de dióxido de carbono; PO2 = tensão de oxigênio.

 

Fibrose Pulmonar Idiopática

Esforços recentes para melhor caracterizar as pneumonias intersticiais idiopáticas têm implicações prognósticas e terapêuticas importantes.46 A distinção entre FPI e outras doenças intersticiais é importante para determinar as estratégias de manejo apropriadas, incluindo a hora certa de encaminhar o paciente para considerações de transplante de pulmão. Vários parâmetros-chave clínicos, radiográficos e fisiológicos podem ser sintetizados em um escore que seja preditivo da sobrevida.47

O tratamento farmacológico da FPI tem sido desapontador. Seja qual for a terapia, o curso clínico é variável. O teste de caminhada de seis minutos e as medidas seriadas de espirometria e oxigenação durante o seguimento podem sugerir o resultado.48-50 Exemplificando, um decréscimo da capacidade vital forçada (CVF) superior a 10% por 6-12 meses está associado a um prognóstico ruim.48 No entanto, até mesmo na doença leve a moderada, a deterioração aguda pode ser fatal.51 Do ponto de vista histórico, pacientes com FPI apresentam a maior mortalidade dentre todos os pacientes que aguardam um transplante de pulmão, embora isto tenha mudado na era do LAS. Desta forma, recomenda-se adotar um baixo limiar de encaminhamento para transplante, sendo que o encaminhamento para um centro de transplante deve ser considerado no momento do diagnóstico.

 

Hipertensão Arterial Pulmonar Idiopática

Ao longo da última década, a terapia farmacológica para HAPI sofreu mudanças drásticas. Em adição a um espectro expandido de terapia farmacológica, o transplante de pulmão tem sido usado com sucesso em pacientes com HAPI, tendo sido proposta a adoção de algoritmos para integração do transplante pulmonar à estratégia de tratamento de pacientes com esta condição.52-54 A terapia farmacológica pode retardar a necessidade de transplante em muitos pacientes, bem como preveni-la indefinidamente em outros. Contudo, quando há desenvolvimento de insuficiência cardíaca de lado direito refratária enquanto o paciente está sob regime farmacológico máximo, muitas vezes pouco se pode fazer para restaurar o estado cardiopulmonar e, como consequência, um paciente previamente apropriado para ser candidato ao transplante pode se tornar um paciente de alto risco ou inaceitável como candidato.

Os agentes vasodilatadores, incluindo óxido nítrico, adenosina e epoprostenol, estão entre os fármacos usados no tratamento da HAPI. Uma resposta é definida como uma diminuição da pressão arterial pulmonar de pelo menos 10 mmHg, para um valor inferior a 40 mmHg, com débito cardíaco aumentado ou inalterado e pressão arterial sistêmica minimamente reduzida ou inalterada. Entre os pacientes com HAPI, o epoprostenol tem sido o vasodilatador usado com maior frequência.

Antes do transplante, praticamente todos os pacientes são tratados com um derivado de prostaciclina intravenoso (p. ex., epoprostenol ou trepostinil) combinado com outros agentes, como bosentan ou sildenafil. Cerca de 25% dos pacientes com HAPI falham em responder e não melhoram com o tratamento com epoprostenol. Os pacientes que permanecem nos níveis III ou IV da classificação funcional da New York Heart Association durante o tratamento com epoprostenol apresentam taxas de sobrevida em três anos na faixa de 30-60%.55,56 Estes pacientes devem seguir rumo ao transplante. Embora o sistema LAS tenha melhorado as chances de transplante para os pacientes com hipertensão pulmonar que aguardam um doador compatível, a mortalidade na lista de espera entre estes pacientes ainda é mais alta do que entre os potenciais receptores com outras doenças.57 Este fato deve ser considerado ao determinar o momento certo para fazer o encaminhamento.

Exames não invasivos podem ajudar a prever quais pacientes com HAPI deverão ser encaminhados para transplante. O teste de caminhada de seis minutos, que determina a distância máxima que o paciente consegue caminhar neste período, é adequado até mesmo para pacientes com insuficiência cardíaca e  intolerantes ao teste de exercício máximo. Em um estudo envolvendo 43 pacientes com HAPI, uma distância de caminhada em seis minutos inferior a 332 m prenunciou uma mortalidade em um ano de aproximadamente 40%.58 Em outra análise, constatou-se que o pico da captação de oxigênio e o pico da pressão arterial sistêmica eram fatores preditivos independentes e fortes da sobrevida dos pacientes com HAPI. Especificamente, um pico de captação de oxigênio inferior a 10,4 mL/kg/min e um pico de pressão arterial sistólica sistêmica =120 mmHg estavam associados a uma mortalidade em um ano aproximada de 50 e 70%, respectivamente.59 Os níveis plasmáticos de peptídeo natriurético cerebral (BNP) são um biomarcador que aumenta de modo proporcional ao grau de disfunção ventricular direita,60 e suas medidas seriadas em geral são paralelas à tendência seguida por outros parâmetros essenciais. Em um relato, o BNP atuou como fator preditivo independente de morte, com o aumento de BNP mostrando associação forte e independente com a mortalidade.61

 

Doadores de Órgão e Compatibilidade Doador-Receptor

Todos os transplantes de órgão sólido são afetados pela limitada disponibilidade de doadores de órgãos. Atualmente, os doadores de órgãos para transplante de pulmão são procurados a partir de três fontes: doadores com morte cerebral (cadáveres), doadores sem batimento cardíaco, cujos órgãos tenham sido retirados após a morte, e doadores vivos. Ainda existem numerosas barreiras ao xenotransplante.

 

Doadores com Morte Cerebral

Os doadores com morte cerebral são a fonte primária de pulmões para transplante. Nos Estados Unidos, o relato oportuno de todos os potenciais doadores é obrigatório por lei. Uma vez identificado um doador conveniente, é necessário estabelecer sua morte cerebral em conformidade com critérios legais e institucionais. O pedido de doação de órgão deve ser coordenado por um representante treinado, em geral da organização de aquisição de órgãos (OPO, organ procurement organization) local. A morte cerebral é acompanhada de várias perturbações fisiológicas e a assistência de suporte intensiva se faz necessária para manutenção da homeostasia e preservação dos órgãos vitais. Existem diretrizes disponíveis para manejo de doadores de múltiplos órgãos e aquisição.62,63

Os protocolos de manejo ventilatório, liberação broncoscópica de vias respiratórias e monitoramento hemodinâmico são projetados para otimizar a recuperação dos pulmões para o transplante.64,65 A terapia hormonal, que tem sido usada com sucesso em doadores de rim e de coração para preservação dos órgãos, pode ter aplicação também para os doadores de pulmão.66

Os critérios para identificação de um doador ideal incorporam vários parâmetros clínicos e fisiológicos [ver Tabela 4].67 Os critérios foram desenvolvidos primariamente com base no julgamento clínico, e o valor relativo ou absoluto de cada critérios não está completamente estabelecido. Em comparação com outros órgãos sólidos, o índice de sucesso da aquisição a partir dos doadores disponíveis ainda é baixo [ver Fig. 2]. Considerando isto, e depois de acessar a literatura disponível que sugere o não comprometimento dos resultados de sobrevida com a procura de pulmões a partir de doadores selecionados por critérios estendidos,68 embora a morbidade aumente em muitos casos,69 numerosos centros liberalizaram substancialmente seus critérios para doadores.1,70

 

Doadores sem Batimento Cardíaco

Embora o interesse em doadores sem batimento cardíaco tenha aumentado,71 a disponibilidade ainda é problemática.1 Mesmo assim, resultados satisfatórios têm sido alcançados com pulmões recuperados de doadores sem batimento cardíaco.72 Os avanços das técnicas de preservação e avaliação podem possibilitar o uso expandido dos pulmões adquiridos a partir deste pool de doadores, em um futuro próximo.72

 

Doadores Vivos

O transplante pulmonar lobar a partir de doador vivo, que foi desenvolvido como procedimento destinado a pacientes adultos e pediátricos considerados doentes demais para aguardar o transplante de órgão de cadáver, tem sido feito com sucesso.73 Por outro lado, o número anual de transplantes de pulmão de doadores vivos realizados nos Estados Unidos tem declinado substancialmente na era do LAS, com os candidatos mais doentes na lista de espera tendo prioridade para o transplante de pulmão.74

 

Tabela 4 Critérios para doador67,70

Critérios para o doador ideal

   Idade <55 anos

   Radiografia torácica limpa

   PO2 >300 mmHg (FiO2 = 1,0; PEEP = 5 cmH2O)

   História de tabagismo <20 maços-anos

   Ausência de evidência clínica de aspiração ou sepse

   Inspeção broncoscópica negativa para secreção purulenta ou material aspirado

   Aspirado traqueal ou lavado bronquial negativo para organismos

   Ausência de traumatismo torácico

   Sem história de cirurgia cardiotorácica prévia

Critérios para doador estendidos sugeridos

   Idade <65 anos

   Ausência de comprometimentos comprovados após tabagismo >20 maços-anos

   Ausência de destruição parenquimal após traumatismo torácico

   Infiltração unilateral, aspiração, traumatismo, considerar o uso de pulmão contralateral

   Oxigenação arterial diminuída, considerar avaliação de potencial causa não pulmonar

   Manejo de doador ativo

FiO2 = fração inspiratória de oxigênio; PEEP = pressão expiratória final positiva; PO2 = tensão de oxigênio.  

 

 

 

Figura 2 - Embora as taxas de aquisição de pulmão estejam melhorando, a aquisição bem-sucedida de pulmões continua atrás da aquisição de outros órgãos. Dados do US Department of Health and Human Services, Health Resources and Services Administration.136

 

Compatibilidade Doador-Receptor

Doador e receptor devem ser compatíveis quanto ao grupo sanguíneo ABO e quanto ao tamanho. A compatibilidade de tamanho é medida primariamente através da altura corporal, que é o principal determinante do volume do pulmão. Entretanto, o volume torácico é algo flexível, permitindo certas diferenças de altura. Se a doença subjacente alterar substancialmente o volume torácico do paciente, a escolha do doador pode ser ajustada de acordo, ou os pulmões doados podem ter o tamanho cirurgicamente reduzido, caso sejam grandes demais.

A compatibilização do antígeno leucocitário humano (HLA) entre doador e receptor não é prática padrão. Entretanto, os potenciais receptores passam por triagem de anticorpos anti-HLA durante a avaliação pré-transplante e, se estes anticorpos estiverem presentes, os doadores com antígenos HLA correspondentes e com reatividade cruzada devem ser evitados, a fim de prevenir a rejeição hiperaguda.

 

Procedimentos de Transplante

A avaliação e a recuperação dos pulmões a partir do doador devem ser coordenadas com a operação do receptor. O receptor é preparado para a cirurgia e uma equipe cirúrgica é despachada para recuperar os pulmões do doador. Entretanto, a operação do receptor somente se inicia depois que o pulmão doado tiver sido inspecionado e aprovado pela equipe de recuperação. Enquanto os pulmões do doador estão sendo obtidos e enviados ao centro de transplante, a operação do receptor vai sendo conduzida. Esta coordenação de tempos minimiza a potencial lesão isquêmica aos pulmões doados.

Três procedimentos de transplante são comumente realizados: transplante de pulmão único (TPU), transplante de pulmão bilateral (TPB) e transplante de coração-pulmão. Os detalhes das cirurgias de transplante são disponibilizados em outras revisões.75

 

Transplantes de Pulmão Único e Bilateral

Com a atual escassez de doadores e o tempo de espera prolongado, o melhor procedimento de transplante é aquele que pode ser feito quando o paciente precisa. Entretanto, o tipo de transplante pode ser determinado pela doença do paciente. Exemplificando, o TPB é obrigatório para pacientes com FC e outras formas de bronquiectasia porque o risco de espalhamento de infecção a partir de um pulmão nativo remanescente impede o TPU. Em adição, o TPB é preferido para pacientes com hipertensão pulmonar significativa, devido às alterações hemodinâmicas que podem comprometer o aloenxerto durante o TPU. Tanto o transplante pulmonar único como o bilateral pode ser usado em pacientes com outras doenças que não bronquiectasia nem hipertensão arterial pulmonar, exceto quando considerações especiais determinarem o uso de um procedimento bilateral. Entretanto, ao longo dos últimos 10 anos, o TPB tem sido cada vez mais usado para uma gama de indicações.1 Em 2008, os procedimentos bilaterais foram usados em cerca de 80% dos transplantes para enfisema por deficiência de alfa1-antitripsina, 60% dos transplantes por DPOC, 50% dos transplantes para FPI e 90% dos transplantes por HAPI.

O TPB é uma operação mais complexa e demorada do que o TPU, mas proporciona maior reserva de função pulmonar como tampão contra complicações subsequentes (p. ex., rejeição crônica). A sobrevida tem sido significativamente melhor após o TPB para DPOC e enfisema por deficiência de alfa1-antitripsina, com sugestão de benefício de sobrevida também observada na PFI.1 O TPB está se tornando mais usado para receptores sem contraindicações [ver Fig. 3].

 

Transplante de Coração-Pulmão

O transplante de coração-pulmão é obrigatório em casos de síndrome de Eisenmenger com anomalias cardíacas complexas que não podem ser reparadas durante o transplante pulmonar. Os defeitos septais ventriculares em geral podem ser encerrados com o transplante de pulmão. Por outro lado, as taxas de sobrevida dos pacientes com defeitos septais ventriculares têm melhorado após o transplante de coração-pulmão.76 No transplante de coração-pulmão, a atividade é restringida pela competição com os procedimentos de transplante cardíaco para os doadores de coração disponíveis. Em 2009, somente três transplantes de coração-pulmão foram realizados nos Estados Unidos.74

 

Transplante Lobar com Doador Vivo

O transplante lobar com doador vivo exerce papel mínimo no transplante de pulmão. A maioria dos procedimentos é realizada em adolescentes ou adultos jovens com FC sem expectativa de sobrevida à espera por um doador de órgão com morte cerebral. Em um transplante de doador vivo, o lobo inferior direito e o lobo inferior esquerdo de dois doadores adultos distintos são enxertados para substituir os pulmões do receptor, que em geral é uma criança ou adulto jovem. A aplicabilidade desta abordagem é restrita pelas considerações de tamanho, porque um lobo deve substituir um pulmão inteiro. Os resultados dos procedimentos de transplante realizados com doadores vivos têm sido comparáveis àqueles alcançados usando doadores de órgãos com morte encefálica.62 Os doadores de órgão desenvolvem as morbidades usualmente associadas à lobectomia,77 mas não há relatos de morte.

 

Resultados do Transplante

As taxas de sobrevida de pacientes submetidos ao transplante de pulmão são menores do que as taxas de sobrevida dos receptores de transplantes de rim, fígado e coração [ver Fig. 4]. A explicação para as taxas de sobrevida menores pode estar no fato de o pulmão, diferente dos outros órgãos, estar exposto a agentes infecciosos potencialmente prejudiciais e outros estímulos inflamatórios presentes no ambiente. A expectativa de vida após o transplante de pulmão tem sido limitada primariamente pela rejeição crônica e pela infecção.

 

Sistema de Transplante

As organizações de transplante e as políticas de alocação de órgãos são influenciadas por fatores médicos, éticos, geográficos e políticos. Por estes motivos, os sistemas de transplante variam de país para país. Nos Estados Unidos, o sistema de transplante tem três componentes principais: UNOS, OPOs e centros de transplante. A UNOS é uma organização não governamental que opera a Organ Procurement and Transplantation Network (OPTN) nacional. A UNOS desenvolve e implementa políticas e procedimentos de consenso que regulam a alocação de órgãos, bem como estabelece qualificações para os centros de transplante, médicos de transplante e cirurgiões de transplante. As OPOs são agencias não governamentais que coordenam a aquisição de órgãos a partir de doadores incluídos em suas áreas geográficas de serviço, alocam os órgãos conforme as diretrizes da UNOS e facilitam a distribuição dos órgãos adquiridos. Atualmente, existem 58 OPOs nos Estados Unidos, as quais variam quanto ao tamanho geográfico, população e eficiência da aquisição de órgãos.

Em 2009, o transplante de pulmão era realizado em 62 centros nos EUA. Contudo, o volume de transplantes entre os centros variava amplamente, indo de mais de 100 transplantes em alguns centros a menos de 10 em outros.74 Informações sobre transplante de pulmão e sobre as organizações do sistema de transplantes são disponibilizadas na Internet [ver Barra Lateral, Registros e fontes sobre transplante na Internet].

 

 

Figura 3 - O transplante pulmonar bilateral está se tornando o procedimento de transplante preferido para candidatos apropriados.7

 

 

 

Figura 4 - Taxas médias de sobrevida em cinco anos de pacientes que receberam (a) pulmão, (b) coração, (c) rim e (d) fígado, no período de 1997-2004, por diagnóstico. Dados do US Department of Health and Human Services, Health Resources and Services Administration. Organ Procurement and Transplantation Network.117 DPOC = doença pulmonar obstrutiva crônica.

  

Alocação de Órgãos

Nos EUA, os doadores de pulmão historicamente eram alocados para os pacientes com base na duração do tempo em que o potencial receptor estava na lista de espera (i.e., priorização do maior tempo de espera). Diferente dos transplantes de coração e de fígado, a priorização dos pacientes para o transplante de pulmão não era baseada na gravidade da doença nem na condição clínica. Para retificar isto, a UNOS implementou um sistema de priorização de alocação de órgãos para transplante de pulmão, em maio de 2005.78 O novo sistema envolve o cálculo de um LAS considerando alguns fatores clínicos, entre os quais o diagnóstico do paciente e a sua condição clínica. O escore tenta equilibrar o risco de morte na lista de espera contra a probabilidade de transplante bem-sucedido. Um LAS é calculado para cada paciente em lista de espera e este escore, que pode variar de 0 a 100, determina a classificação de prioridade do paciente para recebimento do órgão (i.e., quanto maior o escore, maior  a prioridade do paciente para o transplante). O tempo decorrido na lista de espera atualmente não é considerado na alocação de órgãos. O LAS de um paciente é atualizado a cada seis meses, mas pode ser ajustado a qualquer momento, se a condição do paciente mudar. Em média, os escores de pacientes em lista de espera é 32. Os escores dos pacientes tendem a se aglomerar em torno da média, dada a similaridade entre as características clínicas dos pacientes incluídos na lista de espera. Embora o encaminhamento antecipado para um centro de transplante continue sendo importante, não há vantagem em listar um paciente com o propósito de conseguir tempo na lista de espera. A listagem formal pode ser deferida até que haja necessidade de transplante.   

 

Manejo Pós-Transplante

O manejo de rotina se concentra no monitoramento da função do aloenxerto, regulação do regime imunossupressor e detecção eficiente de problemas ou complicações. O monitoramento é mais intensivo durante o primeiro ano de pós-transplante, mas deve ser mantido por toda a vida do receptor. O manejo de rotina inclui contato periódico com um enfermeiro coordenador, checkups com horário marcado realizados pelo médico,  exames regulares de raio x torácico, espirometria e exames de sangue selecionados. Cada centro de transplante tem seu próprio protocolo. É essencial haver comunicação regular entre  receptor, médicos da assistência primária e equipe do centro de transplantes.

 

Medicações Imunossupressoras

A tolerância ao aloenxerto continua sendo a meta de todos os procedimentos de transplante. Entretanto, a acomodação do aloenxerto atualmente requer terapia imunossupressora de longa duração. Os fármacos imunossupressores, seus mecanismos de ação e seus principais efeitos colaterais nos receptores de transplante foram revisados79 e são discutidos em outro texto. As principais classes de fármacos incluem corticosteroides, antagonistas da síntese de purina (p. ex., azatioprina e derivados de ácido micofenólico), inibidores de calcineurina (p. ex., ciclosporina e tacrolimo), inibidores de alvo-de-ripamicina (p. ex., sirolimo) e varias preparações de anticorpos mono- e policlonais dirigidos contra as células T.

 

Estratégias Imunossupressoras

A imunossupressão induzida é uma terapia intensiva administrada no momento do transplante para prevenir a rejeição inicial, enquanto o regime farmacológico de manutenção é implementado e ajustado. Outra meta de alguns protocolos de indução é promover um estado de maior tolerância após o transplante. Entretanto, a regra geral da terapia induzida no transplante pulmonar ainda é controversa.80 No período de 2002-2009, somente 50-55% dos receptores de pulmão receberam algum tipo de terapia induzida. Em adição, houve uma tendência ao afastamento do uso de anticorpos policlonais antilinfócito (p. ex., globulina antilinfócito e globulina antitimócito) para intensificar o uso de antagonistas de receptor de interleucina-2 (p. ex., basiliximabe e daclizumabe).1 O impacto da terapia induzida sobre os resultados a longo prazo é indeterminado. Entretanto, alguns estudos sugerem um pequeno efeito favorável.81 O regime imunossupressor de manutenção tipicamente consiste em três fármacos—a saber, um inibidor de calcineurina, um antagonista de síntese de purina e um corticosteroide. Todavia, não há consenso quanto à combinação ideal de fármacos específicos. Estudos menores sugerem que o tacrolimo pode ser superior aos agentes alternativos da mesma classe, em termos de prevenção dos episódios de rejeição.82 O tacrolimo mais micofenolato de mofetil era a combinação mais amplamente usada nos registros da ISHLT, sendo que este par está associado ao menor índice de rejeição no primeiro ano de pós-transplante.1 Outras combinações são usadas com frequência e produzem resultados satisfatórios. Tanto a ciclosporina como o tacrolimo são metabolizados pelas vias hepáticas do citocromo P-450 e sua depuração pode ser alterada, às vezes drasticamente, por outras medicações promotoras ou inibidoras das enzimas P-450. Desta forma, as potenciais interações farmacológicas com inibidores de calcineurina devem ser sempre consideradas quando outras medicações são adicionadas ou removidas do regime, e os níveis sanguíneos de ciclosporina ou tacrolimo devem ser monitorados.

As atuais estratégias imunossupressoras têm várias limitações. Exemplificando, os fármacos usados são imunossupressores inespecíficos e, ao mesmo tempo em que diminuem o risco de rejeição, aumentam o risco de infecção e neoplasia. Em adição, a regulação do regime imunossupressor tem a desvantagem da falta de monitoramento imunológico clinicamente aplicável, sendo que os pontos de término padrão para rejeição, como as provas de função pulmonar ou biópsias transbrônquicas, estão bem adiante da resposta imune primária. Portanto, não é possível ajustar nem individualizar os regimes com precisão. Por fim, a janela terapêutica é relativamente estreita para os inibidores de calcineurina, que constituem a estrutura central dos regimes atuais, sendo que a ciclosporina e o tacrolimo apresentam toxicidade e efeitos colaterais significativos.

 

Resultados do Transplante

Os resultados podem ser medidos por sobrevida, função fisiológica, qualidade de vida e custo-efetividade.

 

Sobrevida

As estatísticas de sobrevida são publicadas anualmente pelos principais registros (p. ex., Scientific Registry of Transplant Recipients, registros da ISHLT [ver Barra Lateral, Registros e fontes sobre transplante na Internet] [ver Fig. 4]). A referência para taxas de sobrevida geral a partir dos registros da IAHLT para quase 25 mil receptores de transplante de pulmão, no período de 1994-2008, foi 88% em três meses; 79% em um ano; 52% em cinco anos; e 29% em dez anos.1 Estes dados também mostram uma sobrevida melhorada por eras sucessivas de transplante. Neste conjunto de dados não controlados, a sobrevida era significativamente melhor após o TPB do que após o TPU e este achado foi mais pronunciado para os pacientes com doença pulmonar obstrutiva. Entretanto, os aspectos confusos não puderam ser avaliados nestes registros de dados. A sobrevida também foi afetada pela idade do receptor e por sua condição clínica no momento do transplante. As taxas de sobrevida foram mais altas para os receptores com menos de 49 anos, e mais baixas para os receptores com mais de 66 anos. Os fatores que aumentaram significativamente o risco de morte durante o primeiro ano de transplante incluíam internação, suporte de ventilação mecânica e administração de fármacos inotrópicos para correção de comprometimento hemodinâmico.

A estratificação inicial da sobrevida está primariamente relacionada à complexidade e à mortalidade perioperatória da cirurgia de transplante para várias doenças. Subsequentemente, o índice de desgaste entre os grupos diagnósticos é comparável, porque as mortes mais tardias são causadas principalmente por complicações do transplante em si e não por problemas associados com o diagnóstico pré-transplante.

 

Fontes e registros sobre transplante na Internet

International Society for Heart and Lung Transplantation

    http://www.ishlt.org

International Society for Heart and Lung Transplantation Registry

    https:/www.ishlt.org/transplantnet

United Network for Organ Sharing

    http://www.unos.org

U.S. Department of Health and Human Services: information on organ tissue donation and transplantation

    http://www.organdonor.gov

U.S. Transplant: Scientific Registry of Transplant Recipients

    http://www.ustransplant.org

 

As mortes perioperatórias são causadas principalmente por problemas técnicos, complicações cardiovasculares, infecções e falência do enxerto [ver Tabela 5]. Embora a rejeição aguda e a infecção por citomegalovírus (CMV) sejam comuns no primeiro ano, nenhuma contribui de modo significativo para a mortalidade. Após o primeiro ano, a rejeição crônica (i.e., síndrome da bronquiolite obstrutiva [SBO] e a infecção são as principais causas de morte. Algumas das mortes mais tardias atribuídas à falência do enxerto também podem representar uma forma de rejeição crônica. Foram sugeridos como fatores preditivos de sobrevida além de dez anos de pós-transplante a idade =35 anos, o TPB e menos internações por rejeição.83

 

Função Fisiológica

Seja qual for a doença precipitante, o transplante bem-sucedido restaura a função cardiopulmonar. A função pulmonar melhora de forma rápida e então se estabiliza em 3-6 meses após o transplante. Subsequentemente, o coeficiente de variação em CVF e em VEF1 é pequeno, sendo que um declínio contínuo de 10-15% ou mais sinaliza um problema potencialmente significativo.

Após o TPB, as provas de função pulmonar estão tipicamente na faixa normal. Após o TPU, o pulmão nativo remanescente contribui para uma anormalidade fisiológica leve a moderada. O teste de exercício cardiopulmonar em receptores de transplante de pulmão tem demonstrado comprometimento moderado da captação máxima de oxigênio similar ao comprometimento associado à constrição periférica,84 ainda que em um ano após o transplante mais de 80% dos sobreviventes neguem qualquer tipo de limitação de suas atividades.1 Outros aspectos da fisiologia pós-transplante foram revisados em outro texto.84

Duas importantes defesas pulmonares—o reflexo da tosse e a depuração mucociliar—são comprometidas após o transplante pulmonar. No aloenxerto, o ramo aferente neural do reflexo da tosse é totalmente perturbado e não se regenera. A depuração mucociliar também diminui no aloenxerto e o mecanismo responsável é desconhecido.

 

Tabela 5 Causas de morte após o transplante de pulmão9

Causa da morte

Mortes por tempo decorrido desde o transplante (%)

0-30 dias

31 dias-1 ano

1-5 anos

>5 anos

Complicações técnicas

8,4

2,7

0,5

0,3

Cardiovascular

10,3

4,3

3,9

5,2

Infecção

 

 

 

 

Citomegalovírus

0

3,7

1,0

0,3

Não citomegalovírus

21,2

36,3

22,8

18,0

Rejeição

 

 

 

 

Aguda

5,1

2,0

1,2

0,7

Crônica (bronquiolite)

0,4

4,6

27,2

26,5

Falência de enxerto

28,4

19,0

17,9

17,0

Malignidade

 

 

 

 

Linfoma

0,1

2,7

2,0

3,1

Outros

0,1

2,7

6,7

8,9

Outros

26,1

22,1

16,8

20,1

 

 

Qualidade de Vida

A qualidade vida, geral e relacionada à saúde, melhora com o transplante de pulmão.85 As melhoras englobam a maioria das medidas de qualidade de vida relacionada à saúde e, em geral, é mantida. Entretanto, o desenvolvimento de rejeição crônica e outros problemas médicos diminui significativamente a percepção dos receptores da utilidade do transplante.86.87 Até mesmo os sobreviventes a longo prazo avaliam sua qualidade de vida como estando abaixo do normal para a população em várias categorias, incluindo função física, saúde geral, nível de energia e estado emocional.88 Mesmo assim, cerca de 90% dos receptores expressam satisfação por terem optado pelo transplante.

 

Custo e Custo-Efetividade

Não causa surpresa o alto custo do transplante de pulmão. Entretanto, este procedimento é um benefício coberto pelos planos de saúde nacionais na maioria dos países. Nos EUA, o procedimento é coberto pelo Medicare e pela maioria dos planos de saúde particulares. A média estimada dos custos por membro por mês, no ano de 2008, foi U$450.400 para TPU e U$657.800 para TPB.89

Os principais componentes destas taxas foram  aquisição do órgão (U$53.600, TPU; U$96.500, TPB); assistência hospitalar (U$56.600, TPU; U$344.700, TPB); honorários do médico (U$27.900, TPU; U$59.300, TPB); assistência de seguimento (U$84.300, TPU; U$113.800, TPB) e um ano de terapia imunossupressora (U$20.500, TPU; U$22.800, TPB). A relação custo-efetividade do transplante de pulmão não foi extensivamente estudada. Uma análise envolvendo 124 receptores de transplante em Quebec, no Canadá, no período de 1997-2001, projetou uma relação custo-efetividade de U$40.048 e um utilitário de custo de U$46.631.90

Devido às diferenças de sobrevida, o diagnóstico influencia significativamente a relação custo-efetividade.91 Obviamente, a relação custo-efetividade seria melhorada por taxas de sobrevida melhores, maior qualidade de vida e custos menores.

 

Complicações Pós-Transplante

Embora o transplante melhore a expectativa e a qualidade de vida, as complicações não são incomuns e contribuem tanto para a morbidade como para a mortalidade.

 

Disfunção Primária do Enxerto

A disfunção primária do enxerto (DPE) é uma lesão pulmonar aguda inespecífica caracterizada pelo dano alveolar difuso e pela permeabilidade vascular aumentada. A DPE é consequência das agressões inerentes ao processo de transplante (i.e., morte cerebral do doador, aquisição e preservação do órgão, implantação e reperfusão no receptor). A disfunção resultante tem sido referida de forma variável como edema de reperfusão, resposta de reimplantação e lesão de isquemia-reperfusão. Definição, esquema de gradação, fatores de risco, manejo e resultado da DPE foram extensivamente revisados por um grupo de trabalho da ISHLT.92-96

A DPE é caracterizada primariamente por hipoxemia e infiltrados pulmonares difusos que surgem em 72 horas de transplante [ver Fig. 5]. Entretanto, a apresentação clínica da DPE pode ser semelhante à rejeição hiperaguda, obstrução venosa pulmonar, edema pulmonar e pneumonia. Dados sugerem uma incidência aumentada de DPE com a instituição do sistema LAS.97

A DPE está associada ao uso mais prolongado de suporte ventilatório no pós-operatório, permanência mais prolongada na unidade de terapia intensiva e no hospital, custos mais altos e mortalidade excessiva. A mortalidade em curto prazo entre os receptores com DPE de grau 3 tem estado na faixa de 40-60%. Para os sobreviventes de DPE, o impacto sobre os resultados em longo prazo ainda é incerto, mas é particularmente preocupante a possibilidade de a DPE atuar como fator de risco de rejeição crônica. O tratamento da DPE segue o paradigma usado no tratamento da lesão pulmonar aguda, incorporando também estratégias de controle de líquidos e ventilação protetora similares àquelas adotadas para a síndrome do sofrimento respiratório agudo. Em casos graves, a nebulização de epoprostenol ou óxido nítrico inalatório pode ser útil, sendo que a oxigenação por membrana extracorpórea (ECMO) tem sido usada em casos refratários.98 Por fim, o retransplante pode ser uma opção para receptores selecionados com outra forma de falência de órgão-alvo.

 

Complicações de Vias Respiratórias

O suprimento sanguíneo bronquial do pulmão doado é perturbado durante a operação de aquisição. Embora a revascularização bronquial do receptor seja tecnicamente viável, não é amplamente praticada. Desta forma, as vias respiratórias no pulmão recém-implantado dependem de um fluxo sanguíneo retrógrado misto-venoso, de baixa pressão, oriundo de vasos pulmonares colaterais. Compreensivelmente, é esperado certo grau de isquemia bronquial. O grau de lesão é variável e sem importância, na maioria dos casos. Entretanto, nos casos com lesão isquêmica mais grave, o espectro de complicações das vias respiratórias pode incluir deiscência anastomótica, estenose anastomótica ou estenose bronquial [ver Fig. 6] e broncomalácia. Um estudo de um único centro relatou uma incidência de estenose maior que 50% de 8,3%.99 Para as complicações de vias respiratórias, a broncoscopia é o procedimento diagnóstico e terapêutico de escolha. As intervenções incluem remoção de debris necróticos ou do tecido de granulação que pode se desenvolver no período inicial de pós-transplante; e dilatação ou colocação de stent, que pode ser necessária posteriormente, durante o período de pós-transplante, se houver desenvolvimento de estenose ou broncomalácia. A repetição da operação para correção de deiscência ou de outra complicação das vias respiratórias não costuma ser tentada. Entretanto, em alguns casos, é realizada a ressecção em manga de segmento estenótico.

As complicações de vias respiratórias raramente são fatais, mas causam morbidade significativa. O tecido desvitalizado em torno de uma anastomose bronquial isquêmica atua como ninho de infecção fúngica, especialmente por espécies de Aspergillus. Um stent brônquico promoverá o alívio bem-sucedido da obstrução por estenose ou da broncomalácia na maioria das circunstâncias. Entretanto, outros problemas podem surgir com o uso do stent, tais como deslocamento e migração, bronquite bacteriana ou fúngica, e formação de tampão de muco.

 

 

 

Figura 5 - Um exemplo de disfunção primária de enxerto. Imagem radiográfica em (a) 3 e (b) seis horas após o transplante.

 

 

 

Figura 6 - Exemplo de estenose de vias respiratórias evidente em uma varredura de tomografia computadorizada torácica, mostrando estreitamento das vias respiratórias na anastomose situada no brônquio principal esquerdo.

 

Rejeição do Aloenxerto

A rejeição do aloenxerto é a principal limitação à melhora da sobrevida a médio e longo prazos. Entre julho de 2004 e junho de 2009, de acordo com os dados dos registros da ISHLT, 36% dos pacientes apresentaram pelo menos um episódio de rejeição aguda no primeiro ano,1 embora a rejeição aguda raramente seja fatal. Entretanto, com base nos dados do período de 1994-2009, 49% dos receptores desenvolveram rejeição crônica em cinco anos de pós-transplante. Esta complicação é a causa primária de morte após o primeiro ano. Em adição, a rejeição crônica é fonte de morbidade substancial entre os sobreviventes a médio e longo prazos, devido ao impacto sobre a função pulmonar e a qualidade de vida.

A rejeição pode ser temporal e histologicamente classificada [ver Tabela 6].6,100 Os mecanismos de rejeição podem ser divididos nas vias mediada por células (celular) e mediada por anticorpos (humoral). A rejeição celular é orquestrada por interações entre células T e aloantígenos do doador, enquanto a rejeição humoral é mediada por anticorpos dirigidos contra os aloantígenos do doador. A rejeição pode ser descrita como aguda ou crônica. A rejeição aguda é tipicamente mediada por células e sua incidência é maior nos primeiros 6-12 meses após o transplante. A rejeição crônica geralmente se desenvolve após os primeiros 12 meses e de sua patogênese fazem parte ambas as respostas fibroproliferativas, aloimune e não aloimune.

 

Tabela 6 Classificação e achados histológicos de rejeição de aloenxerto

Classificação

Principal achado histológico

Rejeição aguda com ou sem inflamação de via respiratória

Infiltrados mononucleares perivasculares

Bronquite linfocítica ou bronquiolite

Rejeição crônica de via respiratória

Bronquiolite obstrutiva

Rejeição vascular crônica

Espessamento fibrointimal de artérias e veias

  

Rejeição Hiperaguda

A rejeição hiperaguda ocorre quando um anticorpo anti-HLA pré-formado no receptor reage contra um antígeno HLA correspondente ou com reatividade cruzada junto ao órgão do doador. Trata-se de uma lesão imediata mediada pelo complemento, que pode causar disfunção aguda ou falência do enxerto. A rejeição hiperaguda foi quase eliminada por meio da triagem de anticorpos anti-HLA nos receptores em potencial. Quando estes anticorpos são detectados no receptor, os doadores com antígenos HLA conflitantes devem ser evitados, ou os anticorpos devem ser depletados no receptor antes do transplante. Apesar da triagem, há poucos relatos de casos de rejeição hiperaguda após o transplante de pulmão, sendo que a rejeição hiperaguda deve ser considerada na avaliação diagnóstica de DPE.

 

Rejeição Aguda

A rejeição aguda é relativamente comum no primeiro ano e está associada a vários problemas. A rejeição aguda pode ser clinicamente silenciosa. A rejeição aguda branda tem sido detectada em cerca de 19% dos receptores assintomáticos estáveis submetidos a biópsias transbronquiais.101 Quando presentes, os sinais e sintomas de rejeição aguda são inespecíficos e se sobrepõem a outras complicações, como as infecções respiratórias virais. O diagnóstico de rejeição aguda pode ser confirmado por biópsia transbronquial. Um esquema patológico é usado para graduar a rejeição aguda.100 O escore de rejeição é constituído por dois componentes: “A” designa o grau de infiltração perivascular (variando de nenhum [A0] a grave [A4]) e “B” designa o grau de bronquiolite e bronquite linfocítica (variando de nenhum [B0] a grave [B4]) [ver Fig. 7].

A estratégia de tratamento depende da gravidade do episódio de rejeição e da história de rejeição do receptor. A rejeição mínima em receptores assintomáticos estáveis nem sempre é tratada, porém graus maiores de rejeição costumam ser tratados independentemente da situação clínica. O tratamento padrão para um primeiro episódio de rejeição aguda é um curso de três dias de dose alta de metilprednisolona intravenosa (cerca de 10-20 mg/kg/dia). Episódios persistentes ou recorrentes de rejeição aguda podem requerer terapia mais intensiva com anticorpo antilinfócito. Em adição, o regime imunossupressor de manutenção deve ser reavaliado. Se houver rejeição significativa com um regime que já foi otimizado, os fármacos mais potentes devem ser substituídos, quando possível. Uma broncoscopia de seguimento geralmente é realizada passadas várias semanas do episodio de rejeição aguda, para avaliar a efetividade da terapia.

 

Rejeição Crônica

A rejeição crônica é uma síndrome de disfunção de enxerto que é sinônimo de SBO.102 Sua patogênese é pouco conhecida, mas é provável que vias aloimunes e não aloimunes exerçam algum papel. Histologicamente, é caracterizada por bronquiolite obstrutiva [ver Fig. 8]. Fisiologicamente, se caracteriza por obstrução do fluxo de ar. O principal achado clínico da SBO é a deterioração da função do enxerto, que se desenvolve no mínimo após três meses do transplante. A apresentação pode ser relativamente aguda, imitando uma infecção respiratória, ou pode evoluir de modo mais insidioso, como uma erosão assintomática da função pulmonar. A radiografia torácica geralmente é normal, porém a tomografia computadorizada pode revelar bronquiectasia, perfusão em mosaico ou aprisionamento de ar. Também há relatos de casos atípicos, com fibrose do lobo superior e fisiologia restritiva.

O diagnóstico de SBO em geral é estabelecido pelo declínio da espirometria [ver Tabela 7]103 e por biópsia broncoscópica. A sensibilidade da biópsia transbrônquica para detecção de bronquiolite obstrutiva é relativamente baixa, porém a confirmação histológica não é critério para o diagnóstico. O principal propósito da broncoscopia é excluir outras causas do declínio da função pulmonar.

A prevalência da SBO se aproxima de 50% após cinco anos de transplante.1 Vários fatores de risco parecem estar associados ao desenvolvimento de SBO.104 A rejeição aguda prévia tem sido associada de maneira consistente com um risco aumentado de SBO. Recentemente, até mesmo a rejeição aguda mínima foi implicada. Do mesmo modo, a bronquiolite e a bronquite linfocítica, que são o componente das vias respiratórias da rejeição aguda, foram associadas ao desenvolvimento tardio de SBO. A relação entre infecção por CMV e SBO é inconsistente, sendo que outras infecções respiratórias virais adquiridas na comunidade, como as infecções pelo vírus sincicial respiratório, vírus parainfluenza, vírus influenza e metapneumovírus, foram associadas ao desenvolvimento tardio de SBO. Outros possíveis fatores de risco incluem a doença do RGE e a DPE.

As estratégias de prevenção de SBO têm sido muito bem-sucedidas. A ciclosporina aerossolizada pareceu promissora em um estudo-piloto,105 mas não foi aprovada pelo Food and Drug Administration (FDA) e atualmente não é disponibilizada nos EUA. Uma vez estabelecido o diagnóstico, é preciso realizar uma avaliação dos possíveis fatores contribuidores (p. ex., refluxo ativo). A SBO geralmente é tratada com a ampliação do regime imunossupressor. Entretanto, não há consenso quanto à terapia.106 Os estágios do tratamento incluíram o uso de doses altas de corticosteroides, ajustes e substituições das medicações de manutenção típicas, terapia com anticorpos antilinfócitos, irradiação linfoide total e fotoferese. Efeitos benéficos—em geral definidos como diminuição da velocidade de declínio da função pulmonar—foram alcançados em alguns receptores, com cada uma destas abordagens. Entretanto, a SBO raramente é detida de modo definitivo e as respostas costumam ser transientes.

A bronquite crônica, frequentemente agravada pela infecção crônica por P. aeruginosa, é parte proeminente da SBO em muitos receptores de transplante, sendo difícil distinguir entre exacerbação de infecção crônica e progressão de SBO. Mesmo assim, a terapia antibiótica apropriada, por vezes combinada a uma dose aumentada de corticosteroide, constitui uma tática importante no tratamento destes casos.

O retransplante é uma opção para receptores selecionados com SBO em estágio terminal, e há relatos de resultados satisfatórios.107 Por outro lado, o resultado depende da seleção de receptores apropriados. Os melhores resultados têm sido alcançados com receptores de ambulatório na ausência de outras contraindicações relevantes ao transplante.

 

 

 

Figura 7 - As manifestações patológicas de rejeição aguda incluem (a) infiltração linfocítica perivascular no parênquima pulmonar e (b) bronquiolite linfocítica. Coloração de hematoxilina-eosina.

   

 

Figura 8 - Comparação de (a) um bronquíolo normal com (b) evidência de bronquiolite obstrutiva, manifestação patológica de rejeição crônica após o transplante pulmonar. Coloração de hematoxilina-eosina.

 

Rejeição Humoral

Embora a importância da rejeição humoral no transplante de pulmão esteja se tornando mais bem reconhecida e melhor caracterizada,108 ainda está fora da classificação de rejeição de órgãos. O desenvolvimento de anticorpos anti-HLA após o transplante tem sido reconhecido como prenúncio de SBO,109 mas ainda não está definido se estes anticorpos são um fator causal na SBO ou se atuam meramente como um biomarcador. Está bem estabelecido que a rejeição humoral ocorra nos transplantes de rim e coração, podendo se mostrar relevante no transplante de pulmão.110

Os critérios para rejeição mediada por anticorpo após o transplante de pulmão ainda não estão formalizados. Entretanto, quatro componentes são moldados após o transplante renal: (1) evidência clínica de disfunção do enxerto, (2) achados patológicos de lesão tecidual (3) confirmação imunopatológica da ação de anticorpo e (4) detecção sorológica de anticorpos anti-HLA específicos. No pulmão, o principal achado histológico de rejeição anticorpo-mediada é a capilarite, porém este achado é inespecífico. A deposição do fragmento C4d do complemento é indicativa de rejeição humoral. O C4d pode ser detectado em amostras de biópsia transbronquiais, usando técnicas de imunofluorescência ou imuno-histoquímica.

Os achados clínicos e histológicos que atendem a alguns (e não todos os) critérios não são incomuns, e a interpretação e o manejo destes casos devem ser individualizados. A detecção de anticorpos anti-HLA doador-específicos no contexto de disfunção do enxerto—quando a disfunção não tem outra explicação—é altamente sugestiva. As estratégias de tratamento incluem a terapia de manutenção oral usando derivado de ácido micofenólico (para suprimir a produção de anticorpo por células B) e rituximabe (para depletar as células B), plasmaferese (para remoção dos anticorpos) e imunoglobulina intravenosa.

 

Tabela 7 Sistema de estadiamento para síndrome de bronquiolite obstrutiva

Estágio

Critério

0

VEF1 >90% do basal e FEF25-75 >75% do basal*

0-p

VEF1 = 81-90% do basal e FEF25-75 =75% do basal*

1

VEF1 = 66-80% do basal

2

VEF1 = 51-65% do basal

3

VEF1 =50% do basal

FEF25-75 =velocidade de fluxo expiratório forçado alcançado entre 25 e 75% do tempo expiratório total; VEF1 = volume expiratório forçado em um segundo.

*O basal é a média das duas maiores medidas obtidas com um intervalo de três semanas.

O declínio de VEF1 é determinado por duas medidas realizadas com um intervalo mínimo de um mês.

 

Infecção Pós-Transplante

A infecção tem sido a principal causa de morbidade e mortalidade no transplante de pulmão. Além da imunossupressão generalizada imposta pelos fármacos antirrejeição, as defesas pulmonares são comprometidas pela diminuição do reflexo da tosse e pelo comprometimento da depuração mucociliar. Muitos receptores são colonizados por organismos resistentes antes do transplante e este achado é particularmente comum em receptores com bronquiectasia. Em adição, o pulmão é facilmente exposto aos patógenos existentes no ar e no trato respiratório superior. Deste modo, o pulmão transplantado é bastante vulnerável à infecção. A gama de infecções inclui organismos oportunistas e não oportunistas.

 

Infecção Bacteriana

A bronquite ou a pneumonia bacteriana podem ocorrer a qualquer momento, mas é muito comum no período pós-operatório. Os patógenos bacterianos pós-operatórios muitas vezes são organismos nosocomiais importados com o órgão doado ou adquiridos pelo receptor após a internação hospitalar. As bactérias endógenas são uma fonte de infecção em receptores de pulmão com bronquiectasia ou sinusite crônica. O tratamento empírico com anticorpos deve ser dirigido para este espectro de patógenos, até a disponibilização dos resultados de uma cultura específica. Episódios tardios de bronquite ou pneumonia não são incomuns, especialmente em receptores que desenvolvem SBO. A ocorrência tardia de bronquite ou pneumonia frequentemente envolve uma gama estendida de patógenos bacterianos, incluindo P. aeruginosa e Staphylococcus aureus resistente à meticilina. Estes organismos devem ser considerados na escolha de regimes antibióticos.

 

Infecção Viral

A infecção por CMV é a infecção viral observada com maior frequência em receptores de transplante pulmonar.111 Esta infecção tipicamente ocorre no primeiro ano de pós-transplante. Episódios tardios de infecção por CMV podem se desenvolver subsequentemente à intensificação da imunossupressão para tratamento da rejeição, ou em associação com outras doenças graves. A profilaxia universal com ganciclovir ou, mais comumente, com valgaciclovir durante os períodos de alto risco é prescrita por alguns centros de transplante.112 A extensão da profilaxia por um período de 12 meses inteiros após o transplante tem diminuído a incidência de infecção por CMV.113 Outros centros de transplante praticam o monitoramento sequencial de infecção usando a antigenemia ou o ensaio de reação em cadeia de polimerase acoplado à terapia preventiva em um limiar definido. Estas duas abordagens têm sido razoavelmente efetivas, mas a doença por CMV continua sendo problemática.

A doença por CMV pode se manifestar como viremia acompanhada de sintomas constitutivos inespecíficos, hepatite, gastrenterite, colite ou pneumonia. O diagnóstico é confirmado por evidência virológica de infecção e verificação histológica de envolvimento tecidual. O tratamento com ganciclovir ou valganciclovir geralmente é bem-sucedido, mas a resistência ao ganciclovir pode emergir com o tratamento repetido ou prolongado. O foscarnet pode ser usado como alternativa ao ganciclovir, e a imunoglobulina anti-CMV pode ser útil como adjuvante em casos difíceis.

Outros vírus respiratórios adquiridos na comunidade (p. ex., influenza, parainfluenza, vírus sincicial respiratório, metapneumovírus e rinovírus) causam infecções significativas. Uma suspeita de infecção por estes vírus respiratórios deve ser comunicada na avaliação clínica de infecções dos tratos respiratórios inferior e superior.

 

Infecção Fúngica

O isolamento de organismos de Cândida ou de Aspergillus a partir de amostras pulmonares após o transplante de pulmão não é incomum. A maioria destes isolados representa colonização simples (i.e., infecção sem doença). A terapia antifúngica profilática ou preventiva deve ser considerada quando surgir a preocupação com o risco de progressão para doença invasiva, especialmente durante os primeiros seis meses subsequentes ao transplante ou durante os períodos de terapia imunossupressora intensiva.

A pneumonia por Cândida é rara, porém  pode infectar o tecido desvitalizado que circunda uma deiscência anastomótica bronquial. Ocasionalmente, Cândida é causa de infecção da incisão cirúrgica. O tratamento com um azol fúngico apropriado ou comequinocardina e, se necessário, desbridamento geralmente é bem-sucedido.

As doenças causadas por Aspergillus incluem bronquite (de tipos ulcerativo e pseudomembranosa), pneumonia e aspergilose disseminada,114 sendo que as espécies de Aspergillus, assim como Cândida, podem causar infecção semi-invasiva nos debris necróticos de uma deiscência anastomótica bronquial. As opções de tratamento incluem mais comumente voriconazol,  equinocandina ou anfotericina.

Outros fungos, incluindo Cryptococcus, e organismos endemicamente restritos ou organismos como Coccidioides e Histoplasma podem causar doença pulmonar ou doença disseminada em receptores de transplante pulmonar. O tratamento destas infecções em receptores de transplante não difere da estratégia usada para tratar estas infecções fúngicas em outros hospedeiros imunocomprometidos.

 

Tabela 8 Complicações do transplante pulmonar e imunossupressão pós-transplante

Sistema orgânico

Complicação

Torácico

Lesão no nervo frênico (disfunção diafragmática), lesão recorrente no nervo laríngeo (disfunção de corda vocal), lesão em gânglios cervicais (síndrome de Horner), quilotórax, pneumotórax, efusão pleural, doença recorrente em aloenxerto (sarcoidose, linfangioleiomiomatose, pneumonite de célula gigante intersticial, panbronquiolite difusa, proteinose alveolar pulmonar, granulomatose de célula de Langerhans)

Cardiovascular

Embolia de ar, pericardite pós-operatória, tromboembolia venosa, disritmias supraventriculares, hipertensão sistêmica

Gastrintestinal

Esofagite (especialmente por espécies de Cândida ou CMV), gastroparesia, refluxo gastresofágico, diarreia por Clostridium difficile, ou colite pseudomembranosa

Hepatobiliar

Hepatite (especialmente por CMV ou fármaco-induzida)

Renal

Nefropatia por inibidor de calcineurina, síndrome hemolítico-urêmica (microangiopatia trombótica)

Neurológico

Tremores, convulsões, leucoencefalopatia posterior reversível, cefaleias

Musculoesquelético

Miopatia por esteroide, rabdomiólise (tratamento com cicloSatOrina+inibidor de HMG-CoA redutase), osteoporose, necrose avascular

Metabólico

Obesidade, diabetes mellitus, hiperlipidemia, hiperamonemia idiopática

Hematológico

Anemia, leucopenia, trombocitopenia, microangiopatia trombótica

Oncológico

Doença linfoproliferativa e linfoma, cânceres de pele, outras malignidades

CMV = citomegalovírus; HMG-CoA = 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A.

 

Outras Infecções

Pneumocystis jiroveci (antigo P. carinii) foi essencialmente eliminado por meio da profilaxia de rotina com trimetoprima-sulfametoxazol ou outro agente alternativo. Entretanto, a infecção por Pneumocystis pode ser observada em pacientes tratados com agentes profiláticos alternativos atribuíveis à intolerância ou à toxicidade da trimetoprima-sulfametoxazol. A trimetoprima-sulfametoxazol também previne a infecção por Nocardia. As infecções por micobactérias, tanto tuberculosas como não tuberculosas, têm sido relatadas em receptores de transplante,115 sendo que os regimes de tratamento padrão geralmente são efetivos.

 

Complicações Extrapulmonares

A hipertensão sistêmica, a nefropatia por inibidor de calcineurina, o diabetes mellitus, a hiperlipidemia e a obesidade são problemas médicos gerais em muitos receptores após cerca de um ano do transplante [ver Tabela 8]. A prevalência destas condições aumenta nos sobreviventes em longo prazo. As diretrizes de prática padrão devem ser seguidas para estas condições, contudo potenciais interações farmacológicas com medicações imunossupressoras e outras sutilezas determinam a colaboração estreita entre os prestadores de assistência médica.

 

O autor não mantém relações comerciais com os fabricantes de produtos ou prestadores de serviços mencionados neste capítulo.

Os imunossupressores não foram aprovados pelo FDA para os usos descritos neste capítulo.

 

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