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Complicações neurológicas do câncer

Última revisão: 22/10/2015

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Soma Sengupta, MD, PhD, Eudocia Q. Lee, MD, MPH e Patrick Y. Wen, MD

 

 

Artigo original: Sengupta S, MD, PhD. Lee EQ, MD, MPH. Wen PY, MD. Neurologic complications of cancer. ACP Medicine. 2012.

[The original English language work has been published by DECKER INTELLECTUAL PROPERTIES INC. Hamilton, Ontario, Canada. Copyright © 2015 Decker Intellectual Properties Inc. All Rights Reserved.]

Tradução: Paulo Henrique Machado        

Revisão técnica: Dr. Lucas Santos Zambon

 

 

As informações financeiras estão no final deste capítulo antes das referências.

 

As complicações neurológicas do câncer se subdividem em complicações diretas e metastáticas (metástases cerebrais, compressão da medula epidural, doença leptomeníngea, metástases para os nervos ou músculos periféricos) ou complicações indiretas e não metastáticas (infecções; efeitos iatrogênicos, metabólicos, vasculares ou nutricionais; síndromes paraneoplásicas). Este capítulo focaliza o tratamento médico de tumores cerebrais, incluindo convulsões, edema peritumoral, tromboembolismo venoso, fadiga e sintomas cognitivos, assim como metástases cerebrais, doença leptomeníngea, compressão metastática da medula espinhal epidural (CMMEE), síndromes paraneoplásicas e complicações neurológicas das terapias contra o câncer [ver na ACP Medicine informações sobre tumores cerebrais primários].

 

Tratamento médico de tumores cerebrais

Nesta seção faremos uma revisão de temas como convulsões, edema peritumoral, gerenciamento tromboembólico, disfunção cognitiva e fadiga. A ênfase maior será nos três primeiros tópicos e as discussões sobre gerenciamento irão abranger as outras duas áreas.

 

Convulsões

Definição

As convulsões são definidas como atividades neuronais anormais excessivas ou sincronizadas que ocorrem no cérebro.1 As convulsões são comuns na população com tumores no cérebro e pode ser uma fonte significativa de morbidade.2 Tipicamente, as convulsões causadas por tumores cerebrais se relacionam com  localização, tipo de tumor, ambiente peritumoral e  suscetibilidade genética dos pacientes. As convulsões causadas por tumores cerebrais tendem a ser relativamente refratárias ao tratamento como resultado da expressão por diversos tumores de proteínas de resistência a múltiplas drogas,3 de interações medicamentosas potenciais entre agentes antiepilépticos e quimioterapia e da exacerbação de efeitos colaterais de agentes antiepilépticos, diminuindo a tolerabilidade. Observa-se uma grande variedade de semiologias das convulsões em pacientes com tumor cerebral, incluindo convulsões simples e convulsões parciais complexas com ou sem generalização secundária. A ocorrência de eventos subsequentes é altamente provável em pacientes com tumor cerebral.

 

Epidemiologia

A frequência de convulsões é mais alta em pacientes com gliomas de baixo grau. Depois dos tumores cerebrais, a frequência de convulsões é a seguinte: tumores neuroepiteliais disembrioplásicos (DNETs) (100%), astrocitomas e oligodendrogliomas (60 a 85%), glioblastoma (GBM) (30 a 50%), meningioma (25%) e metástases cerebrais (10 a 30%).2 As convulsões são refratárias em 20% de pacientes com tumor no cérebro, e convulsões generalizadas, e em 35% de pacientes com epilepsia parcial.4

 

Patogênese

O mecanismo da epileptogênese em pacientes com tumores cerebrais é uma área que ainda está em fase de investigação, sendo que foram propostos vários mecanismos. Entretanto, provavelmente a epileptogênese dos tumores seja multifatorial. O equilíbrio entre mecanismos intracorticais inibitórios e excitatórios poderá pender para o lado da excitação.4 Além disso, provavelmente o foco da convulsão esteja no córtex adjacente ao tumor, tendo em vista que, de maneira geral, os tumores propriamente ditos são eletricamente inertes.5,6

O tipo de tumor determina a atividade ictal. Por exemplo, conforme indicamos acima, a frequência de convulsões nos DNETs é de 100%. Usualmente esses tumores estão associados à  displasia cortical, fato que torna esses tumores altamente epileptogênicos. Na maior parte dos casos, esses tumores têm ninhos de células bem diferenciadas que liberam neurotransmissores moduladores da epileptogênese.6 Acredita-se que os tumores que crescem mais rapidamente, como os glioblastomas e as metástases cerebrais, induzem epileptogênese por hipóxia tecidual, necrose e deposição de hemosiderina.7 Da mesma forma, o microambiente peritumoral determina a quantidade disponível de neurotransmissores. Por exemplo, nos gliomas o ácido y-aminobutírico (GABA) é infrarregulado, ao passo que o glutamato, que é altamente excitatório, é suprarregulado,8 sendo que esse desequilíbrio leva à epileptogênese. Possivelmente os genótipos dos tumores também contribuam para a epileptogênese, embora esta área ainda esteja em fase de investigação.9 Em aproximadamente um terço de pacientes com tumores cerebrais, o foco da convulsão não corresponde à localização e, embora a patogênese deste fenômeno não seja totalmente compreendida, aparentemente ele ocorre com maior frequência em pacientes com tumores no lobo temporal.10

Há os casos de pacientes sem tumores cerebrais que fizeram radioterapia que tenha resultado em radionecrose, que também pode ser epileptogênica. Alguns medicamentos quimioterápicos, antidepressivos, antibióticos e neurolépticos podem baixar o limiar convulsivo. Para finalizar, aproximadamente 4% dos pacientes cancerosos sem qualquer tipo de lesão estrutural no cérebro podem ter convulsões causadas por distúrbios metabólicos.2

 

Diagnóstico

Usualmente o diagnóstico de convulsão em pacientes com tumor no cérebro é estabelecido pelo histórico clínico. Mesmo no caso de algum paciente com tumor cerebral que já tenha sido submetido a estudos recentes de neuroimagens, uma nova semiologia de convulsões ou um novo início de convulsões justifica a realização de estudos de imagens do cérebro por ressonância magnética (IRM), intensificadas por contraste. Embora facilite a confirmação da presença de focos convulsivos, a eletroencefalografia geralmente não altera o gerenciamento. Os eletroencefalogramas são muito úteis para excluir a hipótese de estado epiléptico não convulsivo em pacientes com tumor no cérebro que se apresentam com encefalopatia de etiologia obscura.

 

Diagnóstico diferencial

Acidentes vasculares encefálicos, eventos neurolépticos, encefalopatia e síncope vasovagal são condições que poderão ser confundidas com convulsões. Entretanto, o índice de suspeição de convulsões deve ser elevado para pacientes com tumor no cérebro.

 

Tratamento

As causas de convulsões em pacientes com malignidades incluem o tumor subjacente (tumor primário, metástases cerebrais, doença leptomeníngea), encefalite paraneoplásica, distúrbios metabólicos tóxicos e efeitos iatrogênicos de medicamentos quimioterápicos.11 Alguns medicamentos antiepilépticos podem também expressar propriedades tumorais inibitórias como, por exemplo, o ácido valproico, que poderiam ser mais interessantes para uso em pacientes com convulsões causadas por tumores cerebrais primários ou secundários.11 Os medicamentos antiepilépticos indutores do citocromo P-450 (p.ex., fenitoina, carbamazepina, oxicarbazepina, fenobarbital e primidona) induzem o metabolismo de muitos outros medicamentos, reduzindo sua expressão. Eles diminuem a eficácia dos corticosteroides e de inúmeros agentes quimioterápicos, incluindo a nitorosoureia, placlitaxel, ciclofosfamida, etoposida, topotecano, irinotecano, tiotepa, doxorrubicina e metotrexato.12 Recomenda-se o uso de agentes indutores não enzimáticos que não tenham interações significativas com a quimioterapia, tais como  levetiracetam, topiramato, lamotrigina, pregabalina e gabapentina, entre outros.

O ácido valproico não é um indutor do citocromo P-450, porém é um inibidor enzimático fraco. Por causa dos efeitos inibidores de enzimas, o ácido valproico poderá produzir níveis tóxicos de agentes quimioterápicos como a nitrosoureia administrada isoladamente ou em combinação com cisplatina ou etoposida.13 Uma análise retrospectiva recente de dados do teste clínico classe III que estabeleceu a radiação e a temozolomida como tratamento padrão para diagnósticos recentes de glioblastoma multiforme demonstrou que há um aumento na sobrevida de pacientes tratados com ácido valproico na profilaxia de convulsões.14 Entretanto, observou-se também que o subgrupo que havia sido tratado com ácido valproico apresentou mais efeitos colaterais hematológicos como trombocitopenia e leucopenia.

Ainda existem muitas controvérsias em torno do papel dos medicamentos antiepilépticos profiláticos em pacientes com tumor no cérebro. Atualmente não há evidências que dão suporte ao uso desse tipo de medicamento, embora grande parte dos estudos que abordaram esse tema não tenham tido força suficiente.15 Os parâmetros práticos da American Academy of Neurology (AAN) recomendam que os pacientes com diagnóstico recente de tumores cerebrais devem ser colocados rotineiramente em profilaxia de convulsões e que a administração de medicamentos antiepilépticos seja retirada gradualmente, uma semana após a cirurgia, em pacientes com tumores no cérebro que nunca sofreram convulsões.15

 

Tratamento de edema peritumoral

Os edemas vasogênicos que circundam os tumores cerebrais são causas importantes de morbidade. Os pacientes com edema agudo significativo e efeito de massa provavelmente devam ser tratados com manitol e até hiperventilação. Entretanto, na maior parte dos pacientes, os edemas peritumorais são tratados com corticosteroides, principalmente a dexametasona. Um entre os poucos testes randomizados que abordaram a dosagem terapêutica ideal de dexametasona descobriu um grau semelhante de redução de edemas vasogênicos com 4, 8 ou 16 mg/dia de esteroides.16 Um fato que chama a atenção é que o mecanismo através do qual os corticosteroides reduzem os edemas é muito pouco conhecido.17 Além disso, os esteroides aliviam os sintomas de náusea e vômito.

Os efeitos iatrogênicos dos esteroides serão discutidos detalhadamente na seção sobre complicações neurológicas dos esteroides  no final deste capítulo. Mais recentemente, descobriu-se que as terapias do fator de crescimento do endotélio antivascular (VEGF), assim como o uso de bevacizumab, também diminuem os edemas peritumorais.18,19

 

Tratamento de tromboembolismo venoso

Tromboembolismo venoso é um problema comum em adultos com tumor cerebral,17 principalmente no período pós-cirúrgico.20 Os pacientes com glioma de grau elevado, com idade acima de 60 anos, com um tumor de grandes dimensões, ou com um membro parético, correm um grande risco de desenvolver complicações tromboembólicas.21 Nos casos de pacientes com GBM, o risco ao longo da vida é de aproximadamente 30%.17 O tratamento de tromboembolismo venoso inclui anticoagulação com heparina de baixo peso molecular; raramente se utiliza a varfarina por causa da preocupação com anticoagulação e risco hemorrágico.21 Os filtros da veia cava podem ser utilizados em pacientes com trombose venosa profunda nas extremidades inferiores que não podem ser anticoagulados, embora este procedimento esteja associado a uma alta taxa de risco de complicações.22 Pacientes selecionados com glioma de alto grau e que estejam fazendo terapia com bevacizumab podem ser anticoagulados com segurança.23,24

Menos ainda se sabe sobre o papel da anticoagulação como tratamento preventivo para a incidência de doença tromboembólica em casos de glioma de alto grau. O estudo PRODIGE tentou analisar o valor da dalteparina profilática nessa população de pacientes.25 Infelizmente, o estudo foi encerrado prematuramente. Havia uma tendência de redução na incidência de doença tromboembólica no grupo de pacientes que recebeu dalteparina em comparação com os que receberam placebo, embora houvesse um grande risco de hemorragia intracraniana naquele grupo. Como resultado, o valor da anticoagulação profilática ainda é uma grande incógnita.

 

Tratamento de fadiga e de sintomas cognitivos

Muitos pacientes com tumor cerebral sentem fadiga, depressão, ansiedade e problemas cognitivos, seja como consequência do tumor, dos tratamentos (i.e., radioterapia, quimioterapia, medicações) ou de comorbidades médicas. A alteração na função executiva é um achado importante em pacientes com tumores cerebrais, mesmo antes do tratamento.26 Fadiga é um efeito colateral comum da radioterapia e da quimioterapia.27 A insuficiência adrenal causada pela retirada dos corticosteroides e o hipotireoidismo produzido por terapias moleculares focadas também contribuem para a fadiga e sintomas psiquiátricos.21

Existem várias opções de tratamento para esses sintomas, embora seu benefício ainda não tenha sido demonstrado com clareza. Um estudo de fase II envolvendo o uso de donezepil em pacientes que se submeteram a radiação em tumores cerebrais demonstrou que houve melhoras na função executiva, no humor e na memória verbal, embora não houvesse nenhum grupo de controle e, além do mais, a população estudada era muito heterogênea.28 O uso do metilfenidato possivelmente seja útil para aliviar a fadiga e a disfunção cognitiva em pacientes com tumor no cérebro.29 Os resultados preliminares de um estudo de fase II do armodafinil em pacientes com glioma de alto grau que estavam fazendo radioterapia são promessas sugestivas para aliviar a fadiga.30 Os programas de reabilitação cognitiva ainda não geraram uma quantidade suficiente de dados que garantam seu sucesso, tendo em vista que não há nenhuma padronização.21

 

Metástases cerebrais

Definição

Metástase cerebral é um tumor que surge a partir de um câncer sistêmico que se disseminou no cérebro. As metástases podem ser simples ou múltiplas.

 

Epidemiologia

Os tumores cerebrais metastáticos são os neoplasmas intracranianos que ocorrem com maior frequência em adultos [ver a Figura 1].31 A incidência anual de tumores cerebrais metastáticos nos Estados Unidos é de aproximadamente 200.000 casos.32 Estima-se que entre 8 a 10% de adultos portadores de câncer sistêmico desenvolvem metástases cerebrais sintomáticas.33,34 As causas mais comuns de metástases cerebrais são câncer no pulmão (40 a 50%), câncer de mama (15 a 25%) e melanoma (5 a 20%). A incidência de tumores cerebrais metastáticos provavelmente esteja aumentando, em parte devido às modalidades de imagens mais avançadas e como resultado do aprimoramento das terapias sistêmicas, resultando em uma sobrevida mais longa. Alguns dos agentes utilizados com mais frequência, como o trastuzumab, em casos de câncer HER2 positivo não atravessam a barreira hematoencefálica, transformando o cérebro em uma espécie de santuário para doenças recorrentes.31

 

 

Figura 1: Metástases cerebrais. Uma mulher de 48 anos  com histórico de estágio negativo do receptor de estrogênio IIa/receptor de progesterona, câncer de mama HER2 positivo que se apresentou com um histórico de aproximadamente três semanas de cefaleia, confusão e desequilíbrio. (a) A sequência axial T1 após a aplicação de contraste com gadolínio mostra metástases cerebrais múltiplas. (b) A fluordesoxiglicose (FDG) usada na varredura tomográfica por emissão de pósitrons mostra um aumento na absorção da FDG indicada pela seta vermelha.

 

Patogênese

A cascata metastática inicia quando as células cancerosas se espalham a partir do sítio primário e invadem as áreas adjacentes (i.e., tecidos, vasos sanguíneos ou vasos linfáticos).31 Em seguida, essas células inoculam em um sítio secundário onde ocorre sua proliferação.35 Alguns tipos de tumor preferem um padrão de disseminação em órgãos específicos; por exemplo, o câncer de próstata tende a se espalhar para o osso, ao passo que, usualmente, o melanoma se espalha para o pulmão, o fígado e o cérebro.36,37 Paget foi o primeiro especialista a admitir a hipótese de que a propensão de disseminação de células cancerosas para sítios específicos depende de dois fatores principais: da “semente” ou célula cancerosa e do “solo” ou ambiente do órgão receptor.38 Uma das hipóteses alternativas era que os padrões circulatórios entre o tumor primário e os órgãos secundários específicos eram suficientes para explicar a trajetória da disseminação metastática.39 Uma hipótese mais recente sugere que as células cancerosas podem trazer consigo seu próprio solo (componentes estromais provenientes do sítio primário, incluindo fibroblastos ativados) para os sítios secundários.40

 

Diagnóstico

Os pacientes com tumor sistêmico primário conhecido devem se submeter a estudos de neuroimagens nos casos em que se apresentarem com sintomas e sinais neurológicos. As varreduras do cérebro através de imagens por ressonância magnética (IRM), com ou sem contraste com gadolínio, são o padrão de ouro para obtenção de imagens das metástases cerebrais porque são mais sensíveis e específicas que todas as outras modalidades. A IRM detecta aproximadamente três vezes mais metástases do que a tomografia computadorizada (TC) da cabeça com dose dupla de contraste retardado, principalmente se essas lesões tiverem diâmetro acima de 5 mm.41 Em torno de 15% dos pacientes se apresentam com metástases cerebrais de uma malignidade primária oculta,42 sendo que nessas circunstâncias, uma das opções é usar a tomografia computadorizada por emissão de pósitrons (PET) do corpo para localizar o câncer primário. Punções lombares para avaliar a citologia cerebroespinhal também são alternativas bastante úteis  no contexto de disseminação leptomeníngea (ver a seção metástases leptomeníngeas [LM] mais adiante neste mesmo capítulo).

 

Diagnóstico diferencial

Geralmente é muito difícil fazer a distinção entre glioblastomas e metástase cerebral simples. As metástases cerebrais provenientes de melanoma, carcinoma de células renais, câncer na tireoide e coriocarcinoma têm uma grande propensão para produzir hemorragias. Portanto, após a resolução dos produtos sanguíneos, os pacientes que se apresentarem com hemorragia intracerebral devem se submeter a novos estudos de imagem para excluir a hipótese de metástases subjacentes. A esclerose múltipla tumefativa pode imitar doença metastática no cérebro. A necrose por radiação e determinadas doenças neuroinfecciosas, como os abscessos intracerebrais múltiplos ou a cisticercose, também podem produzir lesões com realce anular nos estudos por imagens que se assemelham a metástases cerebrais.43,44

 

Tratamento

O tratamento de metástases cerebrais se divide em estratégias sintomáticas e terapêuticas.45 Com frequência, as terapias sintomáticas incluem a administração de corticosteroides para reduzir a incidência de edemas peritumorais, de anticonvulsivantes para evitar a recorrência de convulsões e metilfenidato e donepezil para melhorar a cognição, o humor e a qualidade de vida nessa população de pacientes. As terapias sintomáticas foram revistas acima na seção sobre tratamento médico de tumores cerebrais primários.

As abordagens terapêuticas das metástases cerebrais incluem cirurgia, radiografia cerebral total (WBRT), radiocirurgia estereotáxica (RCE) e quimioterapia.45 Muitos pacientes são tratados com uma combinação dessas modalidades terapêuticas, sendo que as decisões de tratamento levam em consideração os seguintes fatores: idade do paciente, estado de desempenho de Karnofsky (KPS), tipo de tumor primário, extensão da doença craniana, terapias anteriores e número de metástases intracranianas.

A cirurgia é uma opção em pacientes com estado funcional excelente e tumores ressecáveis nas situações em que houver apenas uma metástase simples no cérebro.46 Entretanto, a radiocirurgia estereotáxica poderá substituir a intervenção cirúrgica se a lesão se localizar em uma área eloquente.42 A adição de WBRT, depois de cirurgia ou RCE, melhora o controle local e à distância, porém não prolonga a sobrevida.42,47,48 Todavia, a radiografia cerebral total é a modalidade de escolha em pacientes com metástases múltiplas, com estado funcional precário e/ou com doença sistêmica generalizada. Os programas típicos de WBRT incluem 30 Cy em 10 frações.

Nos casos de pacientes com até três metástases cerebrais, com KPS de 70 ou mais e com câncer sistêmico controlado, a cirurgia é uma das opções se as lesões forem tratáveis por esta modalidade, ou a radiocirurgia estereotáxica seria outra alternativa.42 A WBRT é a modalidade de escolha no caso de pacientes com mais de três metástases. No caso de pacientes com KPS inadequado ou de pacientes confinados no leito deve-se considerar a aplicação de opções paliativas.

A quimioterapia é utilizada nos casos de tumores sistêmicos quimiossensíveis. Os tumores mais quimiossensíveis são câncer pulmonar de células, tumores de células germinativas, linfomas e câncer de mama. Entretanto, os passos limitantes de velocidade da quimioterapia são a capacidade do medicamento para atravessar a barreira hematoencefálica e o fato de que algumas das causas mais comuns de metástases cerebrais, como câncer pulmonar de células não pequenas e melanoma, têm poucas opções quimioterápicas relativamente eficazes. Atualmente, agentes novos como radiossensibilizadores, agentes com alvo específico (p.ex., doses elevadas de inibidores do receptor do fator de crescimento epidérmico como o erlotinibe e o gefitinibe, inibidores B-Raf para melanoma) e imunotrapias (p.ex., ipilimumabe para melanoma) estão sendo investigados para uso no tratamento de tumores cerebrais metastáticos.31

 

Prognóstico

O esquema de classificação da análise de particionamento recursivo (RPA) desenvolvido por Gaspar e colaboradores tem sido usado tradicionalmente para determinar o prognóstico em pacientes com metástases cerebrais.49,50 A melhor classe prognóstica é a RPA de classe I, que inclui pacientes com idade abaixo de 65 anos, com um KPS igual ou superior a 70 e apenas metástases intracranianas. Esses pacientes têm uma sobrevida mediana de 7,1 meses. Os pacientes de classe II formam um grupo intermediário consistindo de indivíduos com KPS igual ou superior a 70, controle precário de câncer sistêmico, com mais de 65 anos de idade e metástases múltiplas (cerebral e extracraniana) com sobrevida mediana de 4,2 meses. A classe III é a pior classe prognóstica com uma sobrevida mediana de 2,3 meses, incluindo pacientes com KPS igual ou superior a 70. Um índice mais recente de Avaliação Prognóstica Classificatória tem como foco principal algumas variáveis prognósticas importantes, incluindo idade, KPS, controle do câncer sistêmico primário, presença de metástases extracranianas e o subtipo histológico do tumor e, além disso, é uma ferramenta diagnóstica fácil e específica para estimar a sobrevida.51

 

Doença leptomeníngea

Definição

Meningite leptomeníngea ou neoplásica é a inoculação multifocal de leptomeninges por células malignas. Este processo de doença é conhecido também por carcinomatose leptomeníngea ou meningite leptomeníngea, se o tumor primário for sólido, ou meningite leucêmica se o tumor primário for uma malignidade hematológica.

 

Epidemiologia

A LM é diagnosticada em 1 a 5% de pacientes com tumores sólidos, 5 a 15% de pacientes com malignidades hematológicas e 1 a 2% de pacientes com tumores cerebrais primários.52 Os tipos mais comuns de câncer primário que se espalham nas leptomeninges são câncer de mama, câncer no pulmão e melanoma.52 Aproximadamente 70% de pacientes com LM também têm câncer sistêmico com disseminação generalizada. A LM pode ocorrer com menos frequência após um intervalo sem nenhuma enfermidade (20%) ou como a primeira manifestação de câncer (5 a 10%).

 

Patogênese

A disseminação leptomeníngea de células cancerosas pode ocorrer de inúmeras formas, incluindo disseminação hematogênica através do plexo venoso de Batson ou por disseminação arterial, extensão direta a partir de depósitos tumorais contíguos, e migração centrípeta de tumores sistêmicos ao longo dos espaços perineurais ou perivasculares.52 A base do crânio, a superfície dorsal da medula espinhal e a cauda equina são os sítios mais comuns para LMS. Após a penetração no espaço subaracnoide, as células cancerosas são transportadas pelo líquido cerebroespinhal (LCE) para as leptomeninges [ver a Figura 2]; A obstrução no fluxo do LCE pode causar hidrocefalia.

 

Diagnóstico

A suspeita da presença de LM deve recair sobre qualquer paciente de câncer com sintomas neurológicos, principalmente nos casos em que houver envolvimento multifocal do neuroeixo.53-55 As características clínicas incluem cefaleia, confusão, convulsões, hidrocefalia, sintomas semelhantes aos de acidente vascular encefálico, envolvimento do nervo craniano (em especial III, IV e VI dando origem a diplopia e oftalmoplegia) e envolvimento das raízes nervosas espinhais, principalmente a cauda equina, resultando em dor radicular, fraqueza, dormência, dificuldades na marcha disfunção na bexiga e nos intestinos.

 

 

Figura 2: Metástases leptomeníngeas. Uma mulher de 62 anos de idade com câncer ovariano metastático se apresentou com crescimento deficiente, fraqueza e dormência nas extremidades inferiores e perda transitória do campo visual no lado esquerdo. (a) A imagem por ressonância magnética (IRM) do cérebro com contraste mostrou intensificação ao longo das folhas cerebelares. (b) A IRM da coluna com contraste revela a presença de deposições nodulares ao longo da superfície da medula espinhal. Essas descobertas são consistentes com doença leptomeníngea. As setas indicam nódulos leptomeníngeos na superfície da medula espinhal.

 

Nos casos de LM o líquido cerebroespinhal quase sempre é anormal. As descobertas incluem aumento na pressão de abertura, nível proteico elevado (80%), pleocitose linfocítica (60%) e nível reduzido de glicose (30%). A presença de células malignas no LCE é diagnóstica. Entre os pacientes com citologia positiva do LCE, até 45% são citologicamente negativos no exame inicial.56 O rendimento aumenta em 80% com uma segunda punção lombar.57 A IRM, com ou sem contraste com gadolínio, é uma ferramenta diagnóstica importante nos casos de LM, embora seja importante obter as imagens antes da punção lombar. Caso contrário, as anormalidades de sinal, incluindo intensificação dural difusa, podem ser consequência da baixa pressão do LCE após a punção lombar. Estudos sobre o fluxo do LCE com ventriculografia por radionuclídeos podem ser usados para avaliar o bloqueio no fluxo de LCE.

 

Diagnóstico diferencial

No momento da apresentação, a LM deve ser diferenciada de intensificação meníngea, de hipotensão intracraniana e de meningite crônica resultante de tuberculose, infecção fúngica, angeíte ou sarcoidose.52

 

Tratamento

O tratamento paliativo é o curso mais apropriado de ação no caso de pacientes com doenças sistêmica incontrolável e mau desempenho. De maneira geral, a terapia ativa é reservada para pacientes com doença sistêmica limitada e em estado de bom desempenho.55,58 A radioterapia (30 a 36 Gy em 10 frações) deve ser administrada nos sítios de doença sintomática ou volumosa, possivelmente acompanhada de quimioterapia intratecal.59 O tratamento com radiação poderá também ser usado para aliviar qualquer obstrução no fluxo de líquido cerebroespinhal.

A quimioterapia intratecal é uma das opções para o tratamento de LM embora seus benefícios ainda não tenham sido determinados em testes randomizados controlados.60 As quimioterapias, que podem ser administradas por via intratecal, incluem metotrexato, citarabina, citarabina lipossômica e tiotepa.61 Usualmente, esses agentes são escolhidos com base na histologia tumoral, na penetração do medicamento no LCE e nas exposições medicamentosas anteriores do paciente. A administração desses agentes através de um reservatório intraventricular (p.ex., reservatório de Ommaya ou de Rickham) melhora a distribuição dos medicamentos através do compartimento do líquido cerebroespinhal. AS LMs também podem causar hidrocefalia obstrutiva e, ocasionalmente, poderá exigir a colocação de uma derivação ventriculoperitoneal nos casos em que não responderem ao tratamento com corticosteroides e acetazolamida.62

 

Prognóstico

O tempo mediano de sobrevida de pacientes com LM sem tratamento é de 4-6 semanas, sendo que a morte é causada por disfunção neurológica progressiva.57 O objetivo principal do tratamento é melhorar ou estabilizar o estado neurológico, manter a qualidade de vida neurológica e prolongar a sobrevida, embora raramente ocorra alguma melhora nos déficits neurológicos. Mesmo com a terapia, a sobrevida mediana é de somente de 3-4 meses, embora algumas pacientes com câncer de mama e linfoma apresentem resultados melhores. É geralmente aceitável que pacientes com mau desempenho, déficits neurológicos múltiplos e fixos, doença volumosa no sistema nervoso central (SNC), encefalopatia carcinomatosa coexistente e anormalidade no fluxo do líquido cerebroespinhal não tenham sucesso no caso de doença leptomeníngea.52

 

Compressão metastática da medula espinhal epidural

Definição

A compressão metastática da medula espinhal epidural (CMMEE) ocorre nas situações em que o câncer se espalha para a espinha óssea ou para o espaço epidural comprimindo a medula espinhal.63 Trata-se de uma emergência neuro-oncológica que exige rapidez no diagnóstico e no tratamento.64 A CMMEE pode provocar dor e perda potencialmente irreversível (se não for tratada) da função neurológica, incluindo fraqueza, alterações sensoriais, problemas de deambulação, paralisia, incontinência e impotência.

 

Epidemiologia

A CMMEE é uma complicação neurológica comum do câncer que fica em segundo lugar, depois das metástases cerebrais, como causa direta de disfunção neurológica em pacientes cancerosos.63 Um estudo realizado em 2003 com base na população descobriu que a frequência de compressão na medula espinhal em pacientes de câncer hospitalizados é de aproximadamente 2 a 3%.65 Em um estudo mais recente de pacientes hospitalizados com câncer, a incidência anual de compressão maligna da medula espinhal foi estimada em 3,4%.66 O nível de incidência depende também do tipo de câncer sistêmico, sendo que o câncer da próstata, o câncer de mama e o câncer no pulmão são responsáveis por 15 a 20% de todos os casos de CMMEE.

 

Patogênese

Os tumores que afetam a medula espinhal se classificam em extradurais, extramedulares-intradurais ou intramedulares,67 porém esta seção irá focar somente os tumores metastáticos extradurais. Os dois caminhos principais pelos quais os tumores produzem CMMEE são os seguintes: (1) através da disseminação hematogênica para o corpo vertebral adjacente que, ao final, poderá se estender até o espaço epidural, resultando em compressão na medula espinhal, ou pode provocar o colapso do corpo vertebral com deslocamento de fragmentos ósseos no interior do espaço epidural; e (2) o caminho menos comum é através do crescimento direto no interior do canal espinhal por meio do forame intervertebral.63

Usualmente, as metástases epidurais para as vértebras são provenientes de câncer no pulmão, câncer de mama e câncer na próstata; mieloma; linfoma; câncer nas células renais; e melanoma. Os pacientes podem se apresentar com compressão medular aguda, dor lombar e sensibilidade, embora, com frequência, o histórico possa ser rastreado por alguns dias ou mesmo algumas semanas. Às vezes a doença maligna se dissemina pelo espaço epidural “arrancando” raízes e comprimindo a medula em vários níveis, sem envolver as vértebras. Este processo se aplica principalmente aos linfomas. O resultado possivelmente seja uma mistura confusa de sinais neuronais motores superiores e inferiores, imitando até uma doença neuronal motora.

 

Diagnóstico

Os sintomas de compressão medular incluem dor lombar grave, redução na sensibilidade e paralisia nos membros que se localizam abaixo do nível da compressão, incapacidade para andar e disfunção da bexiga e dos intestinos. Dor lombar é o primeiro sintoma em 83 a 95% de pacientes com CMMEE, que se apresentam como dor localizada na região da metástase, dor radicular como consequência do envolvimento das raízes nervosas espinhais ou mesmo dor lombar mecânica inespecífica.63 O padrão de fraqueza depende da localização da compressão medular espinhal, embora possa envolver também os neurônios motores superiores e inferiores. De modo geral, os déficits sensoriais se apresentam após a dor e a fraqueza e, na maior parte dos casos, a disfunção da bexiga ou dos intestinos é uma descoberta tardia.

As imagens por ressonância magnética (IRM) com contraste de toda a coluna são os padrões de ouro para o diagnóstico de compressão medular espinhal. A mielografia por TC é uma alternativa nos casos de pacientes incapazes de se submeter a uma IRM, embora não seja tão sensível ou tão específica.

 

Diagnóstico diferencial

Condições como mielopatia cervical ou torácica causada por osteoartrite, síndrome de Guillain-Barré, mielite transversa, LM, mielopatia relacionada ao HIV, neuromielite ótica, esclerose múltipla e uma grande variedade de outros distúrbios que afetam a medula espinhal, podem imitar compressão medular espinhal. No entanto, a aparência das imagens desses outros distúrbios é diferente da aparência da compressão medular espinhal.

 

Tratamento

Os principais objetivos do tratamento de compressão metastática da medula espinhal epidural (CMMEE) são controlar a dor ou melhorar as funções neurológicas. A terapia com dexametasona é o tratamento de primeira linha e acredita-se que consiga reduzir os edemas ao redor da lesão e proteger a medula contra lesões adicionais. Não se conhece a dose ideal; os regimes incluem “altas doses” intravenosas de dexametasona (96 mg) seguidas por 24 mg quatro vezes ao dia durante três dias, sendo que, em seguida, a dose deve ser reduzida gradualmente por cerca de 10 dias ou deve-se administrar “doses moderadas” de dexametasona (10 mg) por via intravenosa, seguidas pela administração de 16 mg por via oral em doses divididas. Uma metanálise feita por Cochrane envolvendo estudos que examinaram a dosagem de dexametasona em casos de CMMEE chegou à conclusão que os dados não eram suficientes para recomendar a administração de doses apropriadas.68 A radioterapia emergencial com raios externos é o grande sustentáculo do tratamento na grande maioria de pacientes com CMMEE e que, possivelmente, seja eficaz para o controle da dor e de doenças locais. A descompressão cirúrgica pode ser benéfica em um subgrupo de pacientes com doença localizada, com uma quantidade menor de tumores radiossensíveis e com coluna instável, embora ainda haja muitas controvérsias sobre este tema.69,70 Recomenda-se o uso pós-operatório de radiação (30 Gy em 10 frações) dentro de 2- 3 semanas após a descompressão cirúrgica mesmo no caso de pacientes que se submeteram a procedimentos cirúrgicos. As novas técnicas de radiação, como a radioterapia estereotáxica, talvez tenham um papel importante, porém ainda se encontram em fase de avaliação para aplicação nos casos de CMMEE. De maneira geral, a aplicação de quimioterapia não é recomendável, tendo em vista que as respostas poderão ser lentas e imprevisíveis.63

 

Prognóstico

O fator prognóstico mais importante para recuperar a deambulação é o estado neurológico dos pacientes na fase de pré-tratamento. A recuperação é altamente improvável se a presença de paralisia total ocorrer por mais de 24 horas antes do início do tratamento. Os resultados funcionais após a terapia com radiação podem ser melhores em pacientes cujos tumores forem radiossensíveis (p.ex., mieloma múltiplo, tumor de células germinativas, linfoma, carcinoma de células pequenas).63

Considerando que, na maior parte das vezes, a CMMEE é diagnosticada no quadro de câncer disseminado, os estudos retrospectivos sugerem um tempo mediano de sobrevida para pacientes com CMMEE de 3-6 meses.63 Os fatores prognósticos que sugerem resultados neurológicos favoráveis incluem estado satisfatório e deambulação, histologia de tumor radiossensível, nenhuma metástase visceral ou cerebral e um sítio único de compressão medular.

 

Síndromes paraneoplásicas

Definição

As síndromes paraneoplásicas são definidas como um grupo raro de distúrbios que não se relacionam com a invasão tumoral direta no sistema nervoso ou com os resultados dos efeitos indiretos do câncer e de suas terapias, tais como infecções, coagulopatia, perturbações metabólicas ou outros efeitos colaterais dos tratamentos de câncer.53 Esses distúrbios possivelmente sejam desencadeados por alterações no sistema imune em resposta a um câncer conhecido ou oculto. Auchè (1890) descreveu a primeira síndrome paraneoplásica quando relatou o envolvimento do sistema nervoso periférico em pacientes cancerosos.71 Entretanto, o termo paraneoplásico foi cunhado por Guichard e Vignon (1949).72

 

Tabela 1: Tipos de Síndromes Paraneoplásicas que Afetam Vários Sistemas

 

Anatomia

Síndrome Paraneoplásica, Anticorpo e Câncer Associado

 

Cérebro

Degeneração cerebelar (câncer ginecológico e câncer de mama- anti-Yo/PCA-1; doença de Hodgkin anti-Tr; canais de cálcio P/Q controlados por voltagem; câncer no pulmão).

 

 

Encefalite límbica ou no tronco encefálico (anti-Ma2 – testicular; não-SCLC; CASPR2 e glioma desativado 1 rico em leucina [LG11] – SCLC, timoma, câncer de mama e câncer na próstata).

 

 

Encefalomielite (anti-Hu/ANNA-1 – anti-CRMP5, anti-Zic-SCLC).

 

 

Psicose e convulsões (receptor de NMDA – teratoma ovariano)

 

 

Convulsões e discinesias orolinguais (receptor do GABAB – SCLC, neoplasia neuroendócrina).

 

Oftálmica

Opsoclonia-mioclonia (neuroblastoma – anticorpo desconhecido)

 

 

Neurite óptica (anti-CRMP5 – SCLC, usualmente em associação com uma síndrome cerebelar).

 

 

Retinopatia associada ao câncer (anti-recoverina – SCLC, câncer de mama e câncer de células renais).

 

 

Retinopatia associada a melanoma (anticorpo para os neurônios retinais bipolares).

 

Medula espinhal

Síndrome da pessoa rígida (ampifisina IgG – câncer de mama e SCLC; GAD-65 – timoma).

 

 

Mielite (NMO-IgG – relato de casos de tumores sólidos aleatórios).

 

 

Mielopatia necrosante (descrita em inúmeros casos de câncer, incluindo linfoma, anticorpo desconhecido).

 

 

Síndromes dos neurônios motores (PCA-1 – câncer de mama)

Junção neuromuscular

 

Síndrome miastênica de Lambert-Eaton (PCA-2 – SCLC)

 

Miastenia gravis (anticorpo do receptor da acetilcolina – timoma)

 

  

 

Tabela 1: Tipos de Síndromes Paraneoplásicas que Afetam Vários Sistemas

 

Anatomia

Síndrome Paraneoplásica, Anticorpo e Câncer Associado

 

Nervos periféricos (incluindo os nervos autonômicos)

Neuropatia sensorial (anti-Hu, anti-CRMP5 – SCLC).

 

Pseudo-obstrução intestinal (anti-Hu – SCLC; ganglioneuroblastoma carcinoide brônquico)

 

 

Neuropatia sensorimotora ± vasculite (anti-Hu, anti-CRMP5 – SCLC).

 

 

Neuropatia e paraproteinemia (anticorpo desconhecido, associada com paraproteinas para IgM ou IgG – linfoma não Hodgkin, leucemia).

 

 

Mielopatia (ampifisina IgG – câncer de mama e SCLC; CRPM5 – SCLC).

 

Músculos

Polimiosite e dermatomiosite (o anticorpo anti-Jo1 é mais comum em casos de polimiosite – ovariana, não SCLC, pancreática, estomacal, colorretal, linfoma de Hodgkin)

 

 

Neuromiotonia adquirida / síndrome de Isaacs (VGKC – tiimona, câncer no pulmão, linfoma de Hodgkin)

 

 

Neuropatias autonômicas (PCA-2, anti-Hu, CRPM5 – SCLC)

 

 

Mielopatia necrosante aguda (a associação de anticorpos é desconhecida – p.ex., mama, pâncreas)

 

ANNA = autoanticorpo nuclear antineuronal; CASPR2 = proteína 2 associada à contactina; CRMP5 = proteína 5 mediadora da resposta da colapsina; GABAB= gama aminobutírico tipo B; GAD = descarboxilase do ácido glutâmico; NMDAR = receptor do N-metil-D-aspartato; NMO = neuromielite óptica; PCA = autoanticorpos da células de Purkinje; SCLC = câncer de células pequenas do pulmão; VGKC = canal de potássio controlado por voltagem.

 

Epidemiologia

As síndromes paraneoplásicas se subdividem em quatro grandes categorias: síndromes paraneoplásicas neurológicas, endócrinas, mucocutâneas e hematológicas. Nesta seção  focaremos as síndromes paraneoplásicas neurológicas. As síndromes paraneoplásicas como um todo são raras e talvez afetem 0,01% dos pacientes cancerosos em geral.73 No entanto, a incidência de síndromes paraneoplásicas específicas é elevada em alguns tipos de câncer. A síndrome miastênica de Lambert-Eaton (SMLE) afeta aproximadamente 3% dos pacientes de câncer pulmonar de células pequenas; a miastenia gravis (MG) afeta em torno de 15% dos pacientes com timoma; e neuropatia periférica desmielinizante afeta aproximadamente 50% dos pacientes com a forma rara de plasmacitoma (as síndromes de polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, proteína M e alterações cutâneas [POEMS]).54,54,73

 

Patogênese

De maneira geral, as síndromes paraneoplásicas são consideradas distúrbios imunomediados73 e possivelmente estejam associadas a antígenos intracelulares (p.ex., anti-Hu ou anti-Yo) ou a antígenos celulares superficiais (p.ex., anti-N-metil-D-aspartato [NMDA]).74 As síndromes paraneoplásicas podem ocorrer no contexto de uma malignidade conhecida ou antes da manifestação do câncer primário.75 A Tabela 1 apresenta uma lista de síndromes características, os respectivos sinais clínicos e as referências relevantes. Os testes séricos (e às vezes os testes do líquido cerebroespinhal) estão disponíveis para aplicação na maior parte dos distúrbios paraneoplásicos conhecidos.

A expressão ectópica dos antígenos tumorais poderá resultar na produção de anticorpos que entram em reação cruzada com o sistema nervoso, produzindo sinais e sintomas neurológicos. Nos casos de miastenia gravis, os anticorpos do receptor da acetilcolina desempenham um papel patogênico direto.76 Por outro lado, outros distúrbios podem ser mediados pela célula T. A presença de células T citotóxicas específicas de antígenos foi claramente documentada em um paciente com degeneração cerebelar paraneoplásica aguda com anticorpos anti-Yo; as células T ativadas encontradas no sangue do paciente foram capazes de fazer a lise nas células-alvo que apresentavam o antígeno Yo (também conhecido por cdr2) in vitro.77 Estudos subsequentes realizados por Albert e colaboradores em pacientes com degeneração cerebelar paraneoplásica utilizaram células dendríticas para reativar as respostas ao antígeno cdr2 em células T citotóxicas, sendo que essas respostas foram robustas em todos os pacientes com degeneração cerebelar paraneoplásica cujas células T haviam sido testadas para esse tipo de fenômeno.78 Esses estudos foram complementados pelos relatórios de Voltz e colaboradores sobre o repertório de células T de uma cadeia limitada Vß em pacientes com a síndrome Hu.79

 

Diagnóstico

Existem critérios diagnósticos estabelecidos para as síndromes paraneoplásicas.80 A obtenção do diagnóstico é direta em pacientes com a síndrome paraneoplásica clássica, com soro positivo para os anticorpos correspondentes e com malignidade conhecida. A determinação do diagnóstico é mais difícil em pacientes sem histórico de câncer e em pacientes com casos atípicos. É preciso um índice elevado de suspeitas clínicas. Os testes para anticorpos correspondentes à síndrome paraneoplásica devem ser enviados do soro [ver a Tabela 1]. A punção lombar ajuda a excluir outras causas ou para fazer testes do líquido cerebrosepinhal (LCE) para anticorpos paraneoplásicos, embora, na maior parte dos casos, os anticorpos séricos sejam suficientes. No contexto da síndrome paraneoplásica, os estudos do LCE podem mostrar também a presença de inflamação nos casos de pleocitose linfocítica moderada, índice elevado de IgG e bandas oligoclonais com ou sem concentração proteica elevada. Os estudos sobre a condução nervosa e a eletromiografia são opções úteis para aplicação em pacientes com envolvimento neuromuscular ou dos nervos periféricos. A eletroencefalografia pode revelar a presença de atividades epileptiformes em pacientes com encefalite límbica. Os estudos de imagens do cérebro e/ou da coluna devem ser considerados para avaliar outras causas de envolvimento do sistema nervoso. Em pacientes com suspeita de síndromes paraneoplásicas, porém sem nenhum histórico de câncer, é muito importante fazer varreduras para verificar a eventual presença de câncer subjacente, incluindo, caso seja necessário, as varreduras por PET/TC.

 

Diagnóstico diferencial

O diagnóstico diferencial pode variar dependendo do tipo de síndrome paraneoplásica. Por exemplo, alguns casos de encefalite límbica poderiam ser confundidos com distúrbio psicótico, demência frontotemporal, encefalite por herpes simples ou algum transtorno convulsivo. A síndrome da pessoa rígida pode ser confundida com parkinsonismo.

 

Tratamento

Duas abordagens principais foram utilizadas para o tratamento de síndromes paraneoplásicas: remoção da fonte do anticorpo e imunossupressão. Caso seja viável, a remoção ou tratamento do tumor é uma tentativa válida; por exemplo, na maioria das vezes, a encefalopatia pelo receptor do N-metil-D-aspartato (NMDAR) associada a um teratoma ovariano melhora com a remoção do tumor.81,82 A imunossupressão através de imunoglobulina intravenosa, troca plasmática, doses elevadas de corticosteroides, ciclofosfamida e/ou rituximab são opções que já foram utilizadas com níveis variados de sucesso. Um fato que chama atenção é que a taxa de resposta ao tratamento é melhor em pacientes com síndromes paraneoplásicas associadas aos anticorpos de antígenos de superfícies celulares em comparação com as síndromes associadas a antígenos intracelulares.82,83 Recomenda-se o uso de medicações antiepilépticas para o controle de convulsões nos casos em que elas fizerem parte da síndrome.

 

Prognóstico

O prognóstico depende da síndrome paraneoplásica. De maneira geral, distúrbios como miastenia gravis (MG) e síndrome miastênica de Lambert-Eaton (SMLE) respondem bem ao tratamento tumoral e à imunossupressão. Os distúrbios que envolvem antígenos intracelulares contra o SNC, como a degeneração cerebelar anti-Yo, não respondem bem aos tratamentos. De maneira geral, o estágio do câncer no momento do diagnóstico determina o resultado. Embora a presença de uma síndrome paraneoplásica geralmente esteja associada a maus prognósticos, alguns pacientes se dão bem, sugerindo um possível efeito imunológico antitumoral.

 

Exemplos das síndromes paraneoplásicas mais comuns

Degeneração cerebelar paraneoplásica

A degeneração cerebelar paraneoplásica (DCP) é uma síndrome com uma descrição bem precisa observada principalmente em associação com anti-Yo, anti-Hu ou anti-Tr. Os tipos de câncer envolvidos com mais frequência são câncer pulmonar de células pequenas, câncer ginecológico, câncer de mama e linfoma de Hodgkin.82 A presença dessa síndrome é insidiosa e ocorre juntamente com alguma enfermidade não específica caracterizada por tontura, náusea e vômito, porém, nas semanas seguintes, os pacientes desenvolvem achados cerebelares como ataxia, diplopia, disartria e disfagia. Geralmente a IRM é normal na fase inicial da doença, embora haja descrições de aumento cerebelar difuso transitório ou intensificação. Com o passar do tempo, os pacientes desenvolvem atrofia cerebelar visível na IRM. Sob a ótica patológica, a DCP se caracteriza pela perda de células de Purkinje no cerebelo. Infelizmente, o tratamento deste tipo de síndrome é extremamente difícil. A imunossupressão com corticosteroides, a imunoglobulina intravenosa, a plasmaferese, a ciclofosfamida e o tacrolimo geralmente não causam impactos significativos nos resultados, embora haja relatos de casos na literatura sugerindo que esse tipo de tratamento produz alguns benefícios.82

 

Encefalite límbica paraneoplásica

A encefalite límbica afeta o sistema límbico resultando em transtorno afetivo, transtornos do sono, convulsões no lobo temporal, alucinações e perda de memória no curto prazo. O início dos sintomas é rápido e ocorre no período de alguns dias a algumas semanas. A IRM mostra hiperintensidade de T2/recuperação de inversão com atenuação do líquido (FLAIR) envolvendo os lobos temporais mediais em 70 a 80% dos pacientes.82,84 Esta doença foi descrita em associação com determinados tipos de câncer (câncer pulmonar de células pequenas, neoplasias de células germinativas testiculares, timoma, teratoma, linfoma de Hodgkin) e anticorpos paraneoplásicos (anti-Hu, proteína 5 mediadora da resposta da anti-colapsina [anti-CRMP5], anti-Ma2, anti-canal de postássio controlado por voltagem [anti-VGKC], anti-NMDA), embora também existam formas não paraneoplásicas de encefalite límbica. Pacientes com anticorpos anti-Hu têm tendência para desenvolver um tipo de encefalomielite mais extensiva ou multifocal. O câncer associado ao anti-Hu com mais frequência é o câncer de pulmão de células pequenas. A encefalite límbica causada por anticorpos anti-NMDA está associada a um tumor subjacente (tipicamente um teratoma ovariano) em aproximadamente 65% de pacientes. De modo geral, as mulheres jovens se apresentam com condições como cefaleia, febre ou enfermidade semelhante à doença viral que progridem para sintomas psiquiátricos graves e, com frequência, hipoventilação que exige ventilação. Com frequência, os pacientes com encefalite límbica causada por anti-NMDA respondem bem à imunossupressão e à remoção do tumor subjacente.85

 

Neuropatia periférica paraneoplásica

Existem muitas formas diferentes de apresentação do envolvimento dos nervos periféricos em pacientes cancerosos. A neuropatia periférica pode apresentar uma etiologia paraneoplásica embora ocorra com mais frequência como efeito colateral da quimioterapia. Neuropatia sensorial subaguda é a neuropatia periférica paraneoplásica clássica que geralmente está associada ao anti-Hu.84  Os pacientes se apresentam com dor assimétrica e parestesias, afetando mais acentuadamente os braços, sendo que esta condição poderá evoluir para ataxia sensorial. Os anticorpos Hu afetam também outras partes do sistema nervoso central produzindo encefalomielite ou encefalite límbica. A fisiopatologia subjacente é a destruição dos gânglios das raízes sensoriais dorsais. O tratamento de neuropatia sensorial subaguda é muito difícil e responde mal à imunossupressão.

 

Opsoclonia-mioclonia

Define-se opsoclonia como a presença de sacadas espontâneas, arrítmicas, conjugadas e de grande amplitude que ocorrem em todas as direções da fixação ocular, sem intervalos sacádicos. Usualmente, a opsoclonia está associada à mioclonia dos membros e do tronco e, às vezes, a encefalopatia. Observa-se a presença de opsoclonia-mioclonia paraneoplásica em três contextos clínicos: pacientes pediátricos com neuroblastoma86,87, pacientes adultos do sexo feminino com câncer de mama com tendência de serem anti-Ri-Ab positivo88,89 e pacientes adultos com câncer de pulmão de células pequenas e sem anticorpos paraneoplásicos detectáveis.90,91 O prognóstico é relativamente bom para pacientes com opsoclonia-mioclonia paraneoplásica associada a um neuroblastoma se o neoplasma for tratado, porém é ruim para outros pacientes.

 

Síndrome da pessoa rígida

Em 1956, Moersch e Woltman cunharam o termo síndrome do homem rígido para um grupo de pacientes com rigidez, que era mais proeminente nos músculos axiais proximais, com contração dos grupos musculares agonistas e antagonistas e espasmos dolorosos precipitados por estímulos sensoriais.92 Subsequentemente, esta síndrome passou a chamar-se síndrome da pessoa rígida. A eletromiografia revela a existência de atividade contínua da unidade motora dos músculos afetados no estado de repouso. A detecção de anticorpos da isoforma 65 da descarboxilase do ácido glutâmico (GAD-65) em quase 70% de pacientes sugere a presença de um mecanismo autoimune. Uma variante paraneoplásica da síndrome da pessoa rígida foi descrita em associação com câncer de mama em mulheres que abrigava anticorpos antianfifisina.93,94 Nesses pacientes, o início da rigidez nos membros superiores sugere etiologia paraneoplásica. Existem também relatos da síndrome da pessoa rígida em associação com câncer no cólon e no pulmão, doença de Hodgkin e timoma maligno.95

 

Miastenia gravis

Miastenia gravis (MG) foi a primeira doença neurológica a ser identificada como sendo mediada por anticorpos. Os anticorpos do receptor da acetilcolina são as associações mais comuns, embora aproximadamente 15% de pacientes com MG sejam soronegativos para anticorpos do receptor da acetilcolina e, ao contrário, possam ser soropositivos para algum anticorpo do receptor da tirosina quinase músculo-específica (MuSK).96 Sob a ótica clínica, os pacientes com MG podem apresentar diplopia, fala analasada, disfagia, cabeça caída e outros sinais de fraqueza proximal. Os sintomas agravam com fadiga e, tipicamente, são mais perceptíveis no final do dia. Alguns pacientes apresentam a forma branda da doença, apenas com envolvimento ocular. Os músculos respiratórios podem ser afetados nos casos graves, conhecidos como crise miastênica. O diagnóstico pode ser determinado à beira do leito com o teste de Tensilon. A eletromiogafia de fibra única apresenta uma espécie de “tremulação” em pacientes com miastenia gravis.

A presença de tumores tímicos ocorre em aproximadamente 10% de pacientes com miastenia gravis.96 Além da timectomia, a terapia imunossupressiva (esteroides e azatioprina) é uma excelente opção para o tratamento de miastenia gravis. Nos casos em que o paciente se apresentar com uma crise miastênica aguda, as opções mais utilizadas são plasmaferese ou administração intravenosa de imunoglobulina.96

 

 

Síndrome miastênica de Lambert-Eaton

A síndrome miastênica de Lambert-Eaton (SMLE) é um distúrbio autoimune na junção neuromuscular que se caracteriza por fraqueza muscular e disfunção autonômica. Sob o ponto de vista clínico, a apresentação pode se assemelhar a miastenia gravis, porém com menos envolvimento orofaríngeo ou respiratório, e o exame clínico poderá revelar a ausência de reflexos tendíneos profundos. A característica clássica apresentada na eletromiografia é um potencial baixo de ação muscular composta após a estimulação nervosa, com uma queda na estimulação de baixa frequência (3 Hz) de mais de 10%. Entretanto, durante a contração voluntária máxima observa-se um incremento de mais de 100% após a estimulação de alta frequência (20 Hz).97,98

Aproximadamente 60% de pacientes com SMLE têm um câncer subjacente, geralmente câncer pulmonar de células pequenas. Em determinadas situações não há concorrência do câncer com a SMLE que, geralmente, é detectado no período de dois anos após  do diagnóstico da síndrome miastênica de Lambert-Eaton.97,98 Os anticorpos do canal de cálcio controlado por voltagem (VGCC) estão presentes em quase todos os pacientes com SMLE, sendo que esses anticorpos não são diferentes nas formas paraneoplásicas e não paraneoplásicas desta síndrome. Em casos raros, os pacientes com SMLE paraneoplásica desenvolvem também degeneração cerebelar.99 Para aliviar os sintomas, as alternativas mais comuns são administração de 3,4-diaminopiridina e imunossupressão.

 

Complicações neurológicas das terapias contra o câncer

Uma grande quantidade de agentes é utilizada no tratamento de câncer, sendo que muitos desses tratamentos podem produzir complicações neurológicas. O foco desta seção são as complicações neurológicas relacionadas à quimioterapia, à radioterapia, à imunoterapia, aos esteroides e aos transplantes de células-tronco.

 

Complicações neurológicas da quimioterapia

As complicações neurológicas da quimioterapia se relacionam ao aumento na frequência em pacientes cancerosos como resultado de terapias antineoplásicas mais agressivas que utilizam agentes neurotóxicos e da sobrevida mais prolongada dos pacientes. A neurotoxicidade é uma complicação comum da quimioterapia e tem grande potencial para colocar a vida dos pacientes em risco, resultando na limitação de doses dos agentes quimioterápicos potenciais.

 

 

Tabela 2: Complicações de Agentes Quimioterápicos e Biológicos

 

Classe de Medicamento

Medicamento

Sistema Nervoso Central

Sistema Nervoso Periférico

 

Antimetabólitos

L-Asparaginase

 

Alteração no estado mental, trombose venosa no cérebro.

 

 

Metotrexato

Leucoencefalopatia, encefalopatia focal aguda.

Caso a administração seja feita pela via intratecal pode causar: meningite ascéptica, mielopatia, PRES.

Caso a administração seja feita pela via intratecal pode causar polirradiculopatia lombossacral.

 

5-Fluorouracil (5-FU)

Síndrome cerebelar, leucoencefalopatia multifocal.

Casos raros de polineuropatia.

 

Capecitabina (pró-fármaco do 5-FU)

 

Leucoencefalopatia multifocal.

Raramente polineuropatia.

 

Citarabina

Síndrome cerebelar subaguda, encefalopatia aguda, meningite ascéptica, mielopatia.

 

Raramente polineuropatia.

Caso a administração seja feita pela via intratecal pode causar polirradiculopatia lombossacral.

 

Fludarabina

Leucoencefalopatia.

 

 

Inibidores microtubulares

Vincristina

Encefalopatia focal, raramente convulsões.

 

Polineuropatia de fibras grandes.

Docetaxel

Encefalopatia aguda (altas doses).

Polineuropatia.

 

Paclitaxel

Convulsões, encefalopatia aguda.

 

Principalmente polineuropatia sensorial.

 

Epotilonas

 

Polineuropatia

 

Agentes alquilantes

Busulfan

Convulsões (altas doses).

 

 

Carmustina

Leucoencefalopatia.

 

 

Clorambucil

Convulsões

 

 

Ifosfamida

Encefalopatia aguda, convulsões.

 

 

 

Tabela 2: Complicações de Agentes Quimioterápicos e Biológicos

Classe de Medicamento

Medicamento

Sistema Nervoso Central

Sistema Nervoso Periférico

Agentes à base de platina

Carboplatina

 

Raramente polineuropatia.

 

Cisplatina

Encefalopatia aguda (rara), acidente vascular encefálico isquêmico (raro).

 

Polineuropatia sensorial.

 

Oxaliplatina

Disestesias agudas, principalmente polineuropatia sensorial.

 

 

Inibidor da topoisomerase

Etoposida

Encefalopatia aguda (doses altas).

Polineuropatia (doses altas).

 

Inibidor do proteasome

Bortezomib

 

Principalmente polineuropatia sensorial de fibras pequenas, que está relacionada a doses altas.141

 

Agentes antiangiogênicos

Bevacizumab

Acidente vascular encefálico isquêmico, hemorragia cerebral, RPLS.

 

 

Talidomida (também anti-TNF-alfa)

 

 

 

Inibidores da tirosina quinase

Imatinib

 

Mialgia, raramente rabdomiólise.

Raramente hemorragia intracraniana.

 

Imunomoduladores

Rituximab (desativação da célula B pelo bloqueio de CD20).

 

PML

 

Interferon alfa

Síndrome neuropsiquiátrica crônica.

 

 

Interleucina 2

Delirium agudo, leucoencefalopatia focal aguda.

 

 

Mecanismo obscuro de ação

Procarbazina

Alteração no estado mental.

 

PML = leucoencefalopatia multifocal progressiva; RPLS = síndrome da leucoencefalopatia posterior reversível; TNF = fator de necrose tumoral.

 

Essas complicações neurológicas possivelmente sejam resultado dos efeitos tóxicos diretos do medicamento sobre o sistema nervoso, ou indiretamente através de distúrbios metabólicos, distúrbios cerebrovasculares ou de outras condições induzidas por esse tipo de medicamento. O reconhecimento dessas complicações é muito importante tendo em vista que podem ser confundidas com doença metastática ou com doença recorrente e porque a descontinuação no uso do medicamento pode prevenir lesões irreversíveis. A Tabela 2 e a Tabela 3100-102 apresentam um resumo das complicações neurológicas dos agentes quimioterápicos e dos agentes moleculares com alvos específicos usados com mais frequência e que foram abordadas em inúmeras revisões.

Cefaleias e convulsões são complicações relativamente comuns da quimioterapia e podem ocorrer na forma aguda. Outras complicações agudas incluem a síndrome da secreção inapropriada de hormônio antidiurético (SIADH) com encefalopatia após a administração de vincristina; síndrome cerebelar aguda depois da aplicação de doses elevadas de citarabina e fluorouracil105; trombose venosa sinusal em pacientes com leucemia tratados com L-asparaginase106; hemorragia intracerebral e acidentes vasculares encefálicos em associação com terapias anti-VEGF107 e síndrome da leucoencefalopatia posterior reversível (RPLS) em associação com inúmeros agentes quimioterápicos. Usualmente, a RPLS é reversível dentro de duas semanas após a descontinuação do uso do medicamento e dos cuidados de suporte, incluindo o tratamento de hipertensão. As descobertas clássicas da IRM incluem sinal hiperintenso simétrico de T2 envolvendo os lobos occipital lateral e parietal em uma distribuição subcortical.108 Condições como meningite ascéptica e mielite transversa podem ocorrer na forma aguda com a administração intratecal de medicamentos quimioterápicos como o metatrexato e a citarabina lipossômica.109 Usualmente, é possível prevenir a incidência de meningite asséptica através da pré-medicação com corticosteroides.

A ocorrência de disfunção cognitiva é o resultado de métodos terapêuticos como radioterapia, quimioterapia ou do próprio tumor, sendo que incidência efetiva é desconhecida. Função executiva, memória de curto prazo, atribuição de nomes, nível de atenção e velocidade psicomotora são as atividades alteradas com mais frequência, sendo que, raramente, se faz uma avaliação rotineira do impacto na qualidade de vida dos pacientes.110 Existem evidências crescentes de que a quimioterapia pode ter um grande impacto sobre a função das células-tronco neurais, contribuindo potencialmente para a ocorrências de danos cognitivos.104,111,112

 

Tabela 3: Toxicidade da Quimioterapia no Sistema Nervoso Central e no Sistema Nervoso Periférico

Toxicidade no sistema nervoso central

 

Encefalopatia difusa aguda

Comum: ifofosamida

Rara: busulfan, clorambucil, paclitaxel

Rara (somente doses elevadas): citarabina, docetaxel, etoposida, 5-fluorouracil, IL-2, procarbazina

 

Encefalopatia difusa crônica

Comum: interferon alfa

Muitas quimioterapias podem produzir esta entidade em situações raras.

 

Leucoencefalopatia

Comum: doses elevadas de metotrexato ou aplicação pela via intratecal

Rara: 5-fluorouracil, capecitabina, fludarabina

PML: rituximab

 

Acidente vascular encefálico ou síndrome focal aguda

Trombose venosa no cérebro: L-asparaginase

Acidente vascular encefálico isquêmico: bevacizumab, cisplatina, alguns relatos raros de IL-2

Hemorragia intracerebral: bevacizumab

Toxicidade focal aguda: doses elevadas de metotrexato ou aplicação pela via intratecal

RPLS: muitos agentes

 

Síndrome cerebelar

5-fluorouracil

Doses elevadas de citarabina

 

Toxicidade no sistema nervoso periférico

 

Bortezomib

Tóxico para a raiz dorsal produzindo neuropatia axonal sensorial

 

Tabela 3: Toxicidade da Quimioterapia no Sistema Nervoso Central e no Sistema Nervoso Periférico

Toxicidade no sistema nervoso periférico (cont.)

 

Cisplatina

Lesões nos neurônios dos gânglios da raiz dorsal causando um tipo de neuropatia predominantemente sensorial.

 

Epotilonas

Rompimento de microtúbulos causando neuropatia axonal sensorimotora.

 

Oxaliplatina

Rompimento dos canais axonais iônicos de sódio provocando hiperexcitabilidade que poderá produzir disestesias agudas; além disso, lesões nos neurônios dos gânglios da raiz dorsal causando neuropatia sensorial crônica.

 

Taxanos (paclitaxel, docetaxel)

Alteração na função do microtúbulo axonal causando neuropatia axonal sensorial; pode também produzir a síndrome da dor aguda por um mecanismo desconhecido.

 

Talidomida

Inibição da rota do fator neurotrófico causando polineuropatia axonal sensorial.

 

Vincristina

Ruptura na formação de microtúbulos e no transporte axonal causando polineuropatia axonal sensorial.

IL = interleucina; RPLS = síndrome da leucoencefalopatia posterior reversível.

 

Complicações neurológicas da radioterapia

A terapia com radiação pode afetar o sistema nervoso através dos seguintes mecanismos: (1) lesões diretas nas estruturas neurais no portal de radiação; ou (2) danos indiretos nos vasos sanguíneos ou nos órgãos endócrinos imprescindíveis para o funcionamento do sistema nervoso ou através da produção de tumores [ver a Tabela 4]. 104,111,112

 

Lesões diretas

As lesões causadas por radiação ocorrem na forma aguda, embora possam ocorrer tardiamente com um retardo de meses ou anos. Existem vários fatores que determinam a ocorrência de lesões por radiação.

 

Tabela 4: Toxicidade da Radioterapia no Sistema Nervoso Central

 

Toxicidade no sistema nervoso central

 

Aguda (horas a dias)

Elevação na pressão intracraniana

 

Subaguda (semanas)

Difusa: síndrome da sonolência

Focal: pode imitar um tumor

 

Crônica (meses a anos)

 

Efeitos diretos

Necrose se a toxicidade focal imitar um tumor; embora com menos frequência, pode produzir demência difusa que, possivelmente, seja causada por destruição difusa glial, de células-tronco e vascular.

 

A leucoencefalopatia pode ser assintomática ou pode estar presente com demência, sendo que esta condição pode ser causada por espongiose na matéria branca, atrofia ou hidrocefalia de pressão normal, porém, na maior parte dos casos, a etiologia é multifatorial.

 

Disfunção hipotalâmico-hipofisária.

 

Nervos cranianos II e VIII e fibrose nos nervos cranianos inferiores (principalmente o nervo XII)

 

Efeitos indiretos

Síndrome SMART: ataques de enxaqueca semelhante a acidente vascular encefálico após a radioterapia.

 

Neuropatias no plexo braquial.

 

Plexopatia lombossacral tardia

 

Tumores como meningiomas, seromas, gliomas e schwanomas.

 

Sequelas vasculares secundárias à radiação, tais como aterosclerose intracraniana prematura, angiomas cavernosos e doença moyamoya.

 

Lesões na medula espinhal

 

Subgudas

Sinal de Lhermite devido à desmielinização.

 

 

Tabela 3: Toxicidade da Radioterapia no Sistema Nervoso Central

 

Lesões na medula espinhal (cont.)

 

Tardias

Necrose na medula espinhal levando a uma mielopatia transversa causada por destruição glial e vascular.

 

Doença nos neurônios motores produzindo amiotrofia ou paraparesia flácida.

 

 

Esses fatores incluem a dose da radiação, tamanho da fração, tempo de duração do tratamento, volume tratado, tempo de sobrevida depois da radioterapia e presença de outras terapias e de doenças sistêmicas. Tipicamente, as complicações da radioterapia se dividem em reações agudas (horas ou dias), de retardo precoce (2 semanas a 4 meses) e de retardo tardio (4 meses a vários anos).104

 

Sequelas da radioterapia no cérebro

Reações agudas. As encefalopatias agudas podem ocorrer nas situações em que grandes frações de radiação (usualmente mais de 300 cGy) são administradas em pacientes com edema cerebral e elevação na pressão intracraniana. Dentro de algumas horas após radioterapia os pacientes desenvolvem evidências de elevação na pressão intracraniana com cefaleia, náusea, vômito e sonolência, juntamente com exacerbação dos sinais e sintomas produzidos pela lesão. De modo geral, esses sintomas respondem à administração de corticosteroides e, quando necessário, à administração de manitol e diuréticos.

 

Reações Tardias. Essas reações se caracterizam pelo desenvolvimento de sintomas neurológicos várias semanas ou meses após a aplicação da radiação. Embora a etiologia não seja muito clara, essas reações podem estar relacionadas a um processo de desmielinização transitória como resultado da lesão causada pela radiação nos oligodendrócitos. A síndrome se caracteriza por sonolência, cefaleia, náusea, vômito, febre e exacerbação dos déficits neurológicos. Cabe observar que a IRM desses pacientes geralmente é normal. Existem relatos que descrevem uma deterioração transitória na função cognitiva envolvendo atenção e memória de curto e longo prazo. Usualmente essas reações se referem à recuperação funcional no período de 6-8 meses.104

 

Reação Tardia Atrasada. As reações tardias atrasadas se desenvolvem dentro de um período de tempo que poderá variar de alguns meses a alguns anos afetando mais a matéria branca do que a matéria cinzenta. Embora a etiologia seja desconhecida, as hipóteses incluem: (1) lesões em vasos pequenos e médios e necrose tecidual causada por isquemia; (2) lesões causadas por radiação nas células gliais, principalmente os oligodendrócitos, produzindo desmielinização; (3) lesões nas células-tronco neurais e (4) danos autoimunes. Várias síndromes foram reconhecidas. Os fatores que determinam o desenvolvimento de uma síndrome específica dependem de uma grande variedade de circunstâncias, incluindo dose, portal de radiação, volume de irradiação tecidual e doença subjacente.113

 

Necrose por Radiação. Os pacientes que recebem radiação convencional de raios externos para tratamento de tumores cerebrais podem sofrer necrose por radiação que, em geral, é irreversível e progressiva [ver a Figura 3].

 

 

Figura 3: Necrose por radiação. Um homem de 63 anos de idade com carcinoma de células escamosas pouco diferenciadas na têmpora direita pós-radiação que havia sido feita há um ano se apresenta com confusão e convulsões. (a) T1 ponderada pós-contraste, e (b) as imagens por ressonância magnética com recuperação de inversão atenuada por líquidos mostram a intensificação geográfica com edema vasogênico causado pela necrose por radiação.

 

Este tipo de complicação afeta menos de 3 a 5% de pacientes que recebem mais de 5.000 cGy.114 A probabilidade aumenta com frações diárias maiores (> 2 Gy/dia) e com a dose total.114 Usualmente, ocorre entre 1-2 anos após a conclusão da radioterapia, embora possa iniciar três meses após o tratamento ou se desenvolver depois de vários anos. Fatores de risco como diabetes, idade avançada e quimioterapia associada aumentam potencialmente o risco de necrose por radiação, assim como a suscetibilidade individual. Este risco tende a aumentar ao longo do tempo. De modo geral, as manifestações clínicas imitam às de tumor cerebral e variam de danos mínimos até a morte. Com frequência, as áreas de necrose são intensificadas com contraste nas imagens por ressonância magnética e não podem ser diferenciadas de tumores. Os estudos realizados com técnicas de imagens funcionais como PET, espectroscopia por ressonância magnética e IRM por perfusão facilitam a distinção entre tumor e necrose por radiação, embora não sejam conclusivas na maior parte das vezes e, eventualmente, a biópsia possa ser uma boa opção. A administração de esteroides e cirurgia são as formas principais de tratamento de necrose por radiação. Há também relatos da obtenção de benefícios com anticoagulação, oxigênio hiperbárico e bevacizumab,115 embora não se conheça nenhum tipo de tratamento que seja eficaz na grande maioria de pacientes.

Um segundo grupo consiste de pacientes em tumores cerebrais cujo cérebro seja incluído no portal de radiação durante a radioterapia para tratamento de tumores na cabeça e no pescoço. Esta situação pode ser uma causa potencial de necrose nos lobos temporais mediais.

 

Leucoencefalopatia Induzida por Radiação. Leucoencefalopatia induzida por radiação é uma complicação cada vez mais importante em pacientes que recebem radiação no crânio. Na medida em que a sobrevida desses pacientes melhora, observa-se a presença de leucoencefalopatia com uma frequência cada vez maior, afetando significativamente a qualidade de vida desses pacientes. Esta condição se caracteriza por aumento no sinal T2/FLAIR na matéria branca na IRM e, com frequência, pela presença de atrofia cerebral. Usualmente, essas alterações começam dentro de um período que pode variar de seis meses a um ano após a radiação, com possibilidade de persistir ou de progredir a partir de então. Embora alguns pacientes sejam assintomáticos, a grande maioria sofre de perda de memória, que pode variar de disfunção leve a demência grave.101,103,104,116 Tipicamente, a demência é do tipo subcortical e se caracteriza por déficits progressivos de memória e atenção, perda da função intelectual, fadiga, alteração na personalidade com uma relativa preservação ou nas funções corticais como linguagem e prática. Ocasionalmente, os pacientes podem apresentar também anormalidades na marcha e sintomas urinários que sugerem a presença de hidrocefalia com pressão normal. A leucoencefalopatia tende a ser progressiva na maior parte dos pacientes, embora, às vezes, possa se estabilizar.111 A gravidade mostra que há uma dependência em relação à dose, sendo que se observa uma quantidade menor de déficits neurocognitivos com doses mais baixas utilizadas na radiação corporal total.

A patogênese é desconhecida. Provavelmente há uma combinação de lesão por radiação nos neurônios, glia (em especial oligodendrócitos), células-tronco neuronais e vasos sanguíneos que dão origem à leucoencefalopatia. Além disso, condições como aracnoidite induzida por radiação ou danos nas granulações aracnoides provavelmente produzam hidrocefalia comunicante.112 A incidência de leucoencefalopatia induzida por radiação aumenta em  pacientes que já receberam radiação corporal total, em idosos (> 60 anos de idade), em pacientes com doenças vasculares como diabetes e em pacientes que estiverem recebendo quimioterapia concomitante, em especial a terapia com metotrexato.116

Não há nenhum tratamento eficaz para leucoencefalopatia, embora alguns medicamentos possam produzir melhoras sintomáticas. Os antidepressivos possivelmente ajudem nos casos de depressão associada frequente; o metilfenidato e o modafinil podem diminuir a desatenção, abulia e fadiga; e os inibidores da colinesterase como o donepezil e a rivastigmina podem produzir melhoras modestas na perda de memória. Ocasionalmente, pacientes com hidrocefalia com pressão normal podem ter algum benefício com a derivação ventriculoperitoneal.

 

Sequelas da radiação na medula espinhal

A medula espinhal pode ser lesionada pela radiação utilizada no tratamento de linfoma envolvendo compressão na medula espinhal e na medula espinhal epidural, ou nas situações em que a medula espinhal ficar entre o campo radioativo para outros tecidos (p.ex., radiação do manto para linfoma de Hodgkin). Os efeitos agudos da radiação na medula espinhal não são muito comuns.

A mielopatia causada por radiação tardia em sua fase inicial ocorre dentro de um período de algumas semanas a seis meses após a aplicação da radiação, usualmente no pescoço. Após a radioterapia no manto para tratamento do linfoma de Hodgkin, a mielopatia causada por radiação tardia na fase inicial, que se caracteriza pelo desenvolvimento do sinal de Lhermite, ocorre em aproximadamente 15% de casos.117 Acredita-se que os sintomas sejam produzidos pela desmielinização transitória das colunas posteriores da medula espinhal. Esses sintomas persistem por várias semanas ou vários meses e, em seguida, desaparecem espontaneamente sem deixar sequelas.

A mielopatia causada por radiação tardia na fase final ocorre de duas formas. A forma mais comum ocorre dentro de um período de tempo de seis meses a 10 anos ou mais após a exposição à radioterapia. Esta condição se caracteriza por uma mielopatia assimétrica que progride ao longo de semanas, meses ou, raramente, durante anos, para paraparesia ou quadriparesia. As estimativas de incidência de mielopatia progressiva crônica variam entre 0,2 a 5% para doses de 45 Gy na medula espinhal.118,119 Uma segunda forma de mielopatia causada por radiação tardia envolve lesões nos neurônios motores inferiores e ocorre principalmente depois de radiação pélvica. Não existe nenhum tratamento eficaz para ambos os tipos de mielopatia por radiação.

 

Sequelas da radiação nos nervos cranianos

As complicações da fase final da radiação tardia podem afetar os nervos cranianos, embora geralmente seja uma ocorrência rara (< 1% de pacientes). A perda visual pode ser uma das consequências da radiação nos olhos ou no cérebro. Trata-se de uma complicação particularmente importante em pacientes com linfoma ocular que recebem radiação nos olhos, embora possa ocorrer, mesmo que raramente, em pacientes que recebem radiação craniana. A perda visual pode ser causada pela “síndrome do olho seco” induzida por radiação, glaucoma, catarata, retinopatia ou neuropatia óptica. Tipicamente, a neuropatia óptica ocorre em um período de meses a anos após a radiação, atingindo o ponto máximo no período de 12-18 meses. De modo geral, os danos nos outros nervos cranianos estão associados a doses elevadas de radiação (6.500 cGy ou mais) e, além disso, são muito raros.

 

Sequelas da radioterapia nos plexos braquial e lombossacral

A radiação pode causar danos no plexo braquial e no plexo lombossacral.

 

Plexopatia braquial. A reação tardia do plexo braquial poderá se desenvolver vários meses após a radiação. Esta situação foi descrita principalmente em pacientes com câncer de mama. A plexopatia braquial se caracteriza por parestesias no antebraço e na mão e, ocasionalmente, pela presença de dor, fraqueza e atrofia nos músculos de C6 a T1. De modo geral, os sintomas melhoram em algumas semanas ou em alguns meses. Os estudos de condução nervosa mostram que há uma lentificação segmentar.120

A plexopatia por radiação tardia envolvendo o plexo braquial ocorre um ano ou mais (mediana de 40 meses) após a radioterapia com doses de 6.000 cGy ou mais. As características clínicas típicas são parestesias, perda da sensação no dedo polegar e no dedo indicador e fraqueza nos músculos dos ombros, bíceps e braquiorradiais. O distúrbio poderá progredir até o ponto de envolver todo o plexo braquial, deixando um braço indolor e inútil. O diagnóstico diferencial mais importante é a presença de um tumor recorrente envolvendo o plexo braquial. As características que sugerem lesão por radiação ao invés de tumor recorrente são ausência relativa de dor, envolvimento do plexo braquial superior (em comparação com plexo inferior com tumor), progressão lenta ou estabilização, descargas mioquímicas (explosões semirritmicas espontâneas e rápidas de potenciais) na eletromiografia, e ausência de massa nos estudos de IRM ou PET do plexo.120

 

Plexopatia lombossacral. Assim como nas plexopatias braquiais, possivelmente ocorra uma plexopatia lombossacral tardia, geralmente transitória, vários meses após a radioterapia e se apresente com parestesias bilaterais distais nos membros inferiores. O exame neurológico geralmente é normal, sendo que ocorrem melhoras dentro de 3-6 meses.

As características clínicas da plexopatia lombossacral tardia se assemelham às da plexopatia braquial. O curso usual da doença é de progressão gradual, embora alguns pacientes se estabilizem depois de alguns meses ou anos.

 

Envolvimento secundário do sistema nervoso pela radiação

Além de produzir lesões diretas no sistema nervoso, a radiação na cabeça e no pescoço pode envolver indiretamente o sistema nervoso produzindo efeitos vasculares, tumores induzidos por radiação e endocrinopatias.104,113

 

Efeitos vasculares. As complicações mais comuns são estenose de vasos intracranianos e extracranianos que poderão ocorrer dentro de alguns meses ou de alguns anos após a radioterapia, resultando em ataques isquêmicos transitórios e acidentes vasculares encefálicos.104,113 Telangiectasia induzida por radiação, cavernomas, malformações angiomatosas, alterações moyamoya e aneurismas são ocorrências raras que causam hemorragia cerebral tardia.

 

Tumores induzidos por radiação. Embora não sejam comuns, esses tumores são complicações reconhecidas da radiação.104 Eles ocorrem com mais frequência em pacientes que já haviam sido expostos à radiação na infância, podendo ocorrer também em pacientes que já haviam sido tratados na vida adulta. Condições como meningiomas, gliomas e tumores na bainha nervosa são os tipos mais comuns de tumor. As características clínicas e o tratamento cirúrgico desses tumores se assemelham aos dos tumores que surgem sem radioterapia prévia, embora alguns tumores sejam extremamente agressivos.113

 

Endocrinopatias. Os distúrbios endócrinos possivelmente sejam consequência da radiação direta em alguma glândula endócrina (p.ex., 50% dos pacientes que desenvolvem hipotireoidismo dentro de 20 anos após a radioterapia para doença de Hodgkin como resultado da radiação na tireoide) ou como resultado da disfunção hipotalâmico-hipofisária secundária a uma radiação no crânio.104,113

 

Complicações neurológicas de imunoterapias

O rituximab, um anticorpo monoclonal quimérico contra a proteína CD20, encontrada principalmente nas superfícies das células B, e outras imunoterapias foram associadas à leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP) em uma grande variedade de distúrbios, incluindo malignidades (linfomas e leucemias), pacientes de transplante e doenças autoimunes. A LMP é consequência da reativação do vírus JC latente e produz desmielinização progressiva que quase invariavelmente é fatal.121,122 Uma complicação pouco comum de infecção por LMP é a síndrome inflamatória da reconstituição imunológica, causada pela elevação na contagem de linfócitos T, que pode produzir edema cerebral. Essas lesões são intensificadas na IRM do cérebro, com e sem contraste, e podem produzir efeito de massa.121

Mais recentemente, as terapias anti-VEGF, como as que utilizam o bevacizumab, um anticorpo monoclonal humanizado, foram usadas no tratamento de glioblastomas [veja mais informações na ACP Medicine].123,124 As complicações neurológicas incluem a síndrome da leucoencefalopatia posterior reversível (SLPR); o risco de hemorragia intracerebral é inferior a 3%, sendo que em 1% dos casos a hemorragia é extremamente grave.124

 

Complicações neurológicas dos esteroides

Os efeitos iatrogênicos dos esteroides são bem definidos e incluem efeitos sistêmicos como ganho de peso, insuficiência adrenal, osteoporose, formação de catarata, psicose, miopatia e hiperglicemia.17 Nas situações em que os esteroides forem utilizados por tempo muito prolongado é necessário monitorar o eixo adrenal, antes da redução gradual na aplicação do medicamento, medindo-se o nível de cortisol no início da manhã.21 Com frequência, é necessário administrar outros tipos de medicação, como um inibidor da bomba de prótons, juntamente com os esteroides para evitar alguns efeitos colaterais e impedir a formação de úlcera péptica; profilaxia do organismo Pneumocystic jirovecii por causa das propriedades imunossupressivas da administração de doses elevadas de corticosteroides e cálcio, vitamina D e bifosfonatos para impedir a ocorrência de osteoporose.

 

Complicações neurológicas do transplante de células-tronco

Inúmeras complicações neurológicas podem ocorrer após o transplante alogênico de células-tronco.125 Complicações iatrogênicas como convulsões, encefalopatia e hemorragia são algumas complicações decorrentes do transplante de células-tronco. A imunossupressão crônica pode predispor os pacientes a complicações sérias como infecções causadas por patógenos oportunistas, infartos cerebrais sépticos, distúrbio linfoproliferativo pós-transplante (DLPT) e malignidades secundárias. Com frequência, o DLPT está relacionado ao vírus Epstein-Barr e inclui um espectro de distúrbios desde hiperplasia linfoide policlonal benigna a linfoma monoclonal maligno.

A doença do enxerto versus hospedeiro (DEVH) poderá ocorrer dentro de alguns meses a alguns anos depois de um transplante alogênico de células-tronco humanas. As manifestações neurológicas de DEVH crônica podem afetar o sistema nervoso central e o sistema nervoso periférico.126,127 No sistema nervoso periférico, a DEVH crônica ocorre em níveis anatômicos diferentes e envolve os nervos periféricos (polineuropatia inflamatória crônica), a junção neuromuscular (miastenia gravis) ou os músculos (miosite e polimiosite). As manifestações da DEVH crônica no SNC são raras e podem se apresentar como vasculite cerebral, desmielinização e encefalite. De acordo com os critérios consensuais do 2005 National Institutes of Health (NIH) para DEVH crônica, condições como miosite e polimiosite são as únicas manifestações neurológicas “peculiares” da doença do enxerto versus hospedeiro crônica, enquanto que as neuropatias periféricas e miastenia gravis são menos bem estabelecidas e, consequentemente, são consideradas “outras características” ou “características associadas” de DEVH crônica.128

 

Outras complicações do câncer

Esta seção apresenta algumas complicações que poderão surgir como decorrência do próprio câncer, tais como acidente vascular encefálico, delirium e sequelas cognitivas, mielopatia e neuropatia. Daremos ênfase especial ao acidente vascular encefálico nesta seção, tendo em vista que é uma complicação relativamente comum em pacientes cancerosos.

 

Acidentes vasculares encefálicos e doença vascular como complicações do câncer

Definição

Acidente vascular encefálico é definido como uma perda aguda da função neurológica causada por uma perfusão anormal dos tecidos cerebrais. Em pacientes portadores de câncer, o acidente vascular encefálico provavelmente seja provocado por coagulação intravascular disseminada (CID), acidentes vasculares encefálicos embólicos causados por endocardite trombótica não bacteriana, linfoma intravascular, trombose no seio venoso, hematoma metastático subdural, hemorragia intracerebral em uma metástase, hemorragia intraparenquimatosa secundária a algum distúrbio da coagulação ou CID, ou aneurisma neoplásico ou micótico (êmbolo tumoral, infecção).129

 

Epidemiologia

Aproximadamente 15% dos pacientes portadores de câncer tiveram evidências patológicas de doença cerebrovascular.130 Além disso, em torno de 50% desses pacientes apresentaram sintomas clínicos de acidente vascular encefálico. Os fatores de risco em pacientes cancerosos têm origem nas malignidades subjacentes, tais como efeitos tumorais diretos, distúrbios da coagulação, infecção, terapia e procedimentos cirúrgicos. Os fatores de risco clássicos de acidente vascular encefálico (AVE) nem sempre pareceram ser as causas dos AVEs relacionados ao câncer.

As hemorragias intracerebrais têm uma forte associação com malignidades hematológicas e ocorrem em 72% dos casos de acidente vascular encefálico em pacientes com leucemia e 36% em pacientes com linfoma. Outras causas de acidentes vasculares encefálicos nessa subpopulação incluem trombos sépticos e coagulação intravascular disseminada.129

 

Patogênese

Como consequência da natureza hipercoagulável da maior parte dos pacientes portadores de câncer, esses indivíduos podem se predispor aos acidentes vasculares encefálicos isquêmicos.131,132 Os acidentes vasculares encefálicos isquêmicos e hemorrágicos causados pelas terapias com bevacizumab e asparaginase, assim como os AVEs pós-cirúrgicos já foram discutidos anteriormente. Algumas metástases têm a propensão de sofrer transformações hemorrágicas, a exemplo do que ocorre nos casos de melanoma metastático e carcinoma de células renais.

Linfoma intravascular é uma condição rara que pode imitar acidentes vasculares encefálicos. Esta condição se caracteriza pela invasão do linfoma na vasculatura e pela preservação dos tecidos ao redor dos vasos. Além disso, uma característica importante é a ausência de células linfáticas neoplásicas nos nodos linfáticos e no sistema reticuloendotelial. O linfoma intravascular foi descrito pela primeira vez por Pfleger e Tappeiner (1959) como “angioendoteliomatose proliferante sistêmica” porque acreditavam que as células endoteliais fossem a origem da doença.133 Nas situações em que afetar o sistema nervoso central, o linfoma intravascular produz uma ampla faixa de déficits neurológicos, incluindo acidentes vasculares encefálicos multifocais progressivos; síndromes vasculares nas raízes nervosas e na medula espinhal; encefalopatia subaguda; e/ou neuropatias periféricas ou cranianas.134

 

Diagnóstico

O diagnóstico é determinado pelo histórico clínico, incluindo revisões detalhadas dos tratamentos, e pelos exames. As imagens ponderadas por difusão, incluindo os coeficientes de difusão aparente, têm alta especificidade em relação aos acidentes vasculares encefálicos agudos. A tomografia computadorizada da cabeça sem contraste é uma ferramenta bastante útil para o diagnóstico de hemorragia intracraniana. A avaliação deve incluir avaliação para coagulopatia e infecção, angiografia por ressonância magnética dos vasos intracranianos e cervicais, ecocardiografia e monitor de Holter.129

 

Diagnóstico diferencial

A paralisia de Todd secundária a uma convulsão, abscessos cerebrais ou infiltração tumoral difusa são condições que podem imitar acidentes vasculares encefálicos. As neuroimagens são opções úteis para fazer a distinção entre etiologias.

 

Tratamento

O tratamento de acidente vascular encefálico em pacientes com câncer é uma atividade extremamente desafiadora. A terapia de anticoagulação geralmente é contraindicada nos casos de hemorragias intracerebrais. Os fatores de coagulação precisam ser renovados nos casos de acidentes vasculares encefálicos causados por coagulação intravascular disseminada. Em um estudo de caso realizado no Memorial Sloan-Kettering Cancer Center envolvendo seis pacientes portadores de câncer que haviam recebido ativador de plasminogênio tecidual recombinante para acidente vascular encefálico tromboembólico de grandes vasos, quatro apresentaram recuperação neurológica imediata.135 Entretanto, ainda é necessário fazer um estudo de grande escala. A terapias à base de heparina de baixo peso molecular são boas opções para tratamento de eventos embólicos causados por fibrilação atrial.136 Medicamentos como aspirina, clopidogrel e aspirina-dipiramidol foram usados no tratamento de acidentes vasculares encefálicos isquêmicos em pacientes portadores de câncer. O papel das estatinas é aparentemente limitado a não ser no contexto de acidente vascular encefálico lacunar relacionado à hipercolesterolemia, tendo em vista que os fatores de risco são diferentes na população oncológica. Os pacientes que tiverem linfoma intravascular precisam ser tratados em relação ao linfoma subjacente.137

 

Prognóstico

Em uma revisão retrospectiva feita em um centro único envolvendo 96 pacientes com acidentes vasculares encefálicos isquêmicos, a sobrevida mediana foi de 4,5 meses a partir do diagnóstico de AVE, sendo que 25% dos pacientes morreram dentro de 30 dias.138 É interessante observar que os autores da revisão descobriram que o tratamento não produziu nenhum impacto nos resultados em termos de sobrevida. Consequentemente, o prognóstico pode ser fraco se o paciente tiver alguma malignidade subjacente e, em seguida, sofrer um acidente vascular encefálico.

 

Delirium e sequelas cognitivas

Infecções, síndromes paraneoplásicas, quimioterapia e deficiências nutricionais como a encefalopatia de Wernicke podem levar ao delirium. O delirium propriamente dito é um indicador prognóstico fraco para pacientes hospitalizados e, usualmente, é multifatorial em pacientes cancerosos.139 No entanto, os pacientes com causas reversíveis de delirium, tais como anormalidades tóxicas ou metabólicas, infecção e deficiências nutricionais apresentam melhores resultados do que os indivíduos com lesão cerebral estrutural. Estados ictais e pós-ictais também podem produzir delirium.

A maior parte das causas agudas de encefalopatia pode se tornar crônica. Por exemplo, como já discutimos anteriormente, os danos radioativos e as lesões causadas pela quimioterapia no cérebro podem levar à demência. As anormalidades cognitivas descritas em sobreviventes de câncer de mama em longo prazo podem ser consideradas como “cérebro quimioterápico”.140 Recomenda-se tomar muita cautela ao diagnosticar pacientes cancerosos com problemas cognitivos, tendo em vista que aproximadamente a metade dos indivíduos com câncer tem depressão concomitante, com grande potencial de se manifestar como pseudodemência. A fadiga é comum em pacientes portadores de câncer, que pode agravar potencialmente quaisquer sintomas cognitivos.

 

Mielopatia e neuropatia como complicações do câncer

Conforme já discutimos anteriormente, as metástases nos ossos vertebrais ou as deposições epidurais podem produzir compressão na medula espinhal, resultando em mielopatia. Condições como doença leptomeníngea, metástases, síndromes paraneoplásicas, infecção, agentes quimioterápicos e radiação podem afetar os nervos cranianos, os nervos periféricos, os plexos, a junção neuromuscular e os músculos em uma miríade de síndromes.139

 

Os autores não mantêm nenhuma relação comercial com os fabricantes dos produtos e os fornecedores dos serviços mencionados neste capítulo.

 

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