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Doença Cardiovascular em Pacientes com Doença Renal

Última revisão: 05/12/2016

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Espectro clínico

O espectro clínico de DCV em pacientes com DRC é variável e pode ser dividido em quatro grandes categorias: doença arterial, doença miocárdica, distúrbios no ritmo cardíaco e doença valvular. De maneira geral, os pacientes apresentam, de forma simultânea, vários distúrbios relacionados à DCV. Neste artigo, são explorados detalhes relacionados à epidemiologia, à fisiopatologia, ao diagnóstico e ao gerenciamento dos distúrbios da DCV encontrados com mais frequência em pacientes com DRC.

 

Doença arterial

Doenças arteriais relacionadas à DCV em casos de DRC incluem DAC, doença cerebrovascular e DAP. O Quadro 1, a seguir, apresenta, de forma esquemática, os tipos de DCVs associadas à DRC.

 

Quadro 1

TIPOS DE DOENÇAS CARDIOVASCULARES ASSOCIADAS À DOENÇA RENAL CRÔNICA

Doenças arteriais

Doença arterial coronariana (DAC)

Doença arterial periférica (DAP)

Doença cerebrovascular

Calcificação vascular

Rigidez arterial

Arteriosclerose

Doenças miocárdicas

Hipertrofia do ventrículo esquerdo

Dilatação do ventrículo esquerdo

Cardiomiopatia

Síndrome de insuficiência cardíaca congestiva (ICC)

Doenças nas válvulas cardíacas

Calcificação na válvula mitral

Calcificação na válvula aórtica

Endocardite infecciosa

Mau funcionamento das válvulas cardíacas

Perturbações no ritmo cardíaco

Taquicardia ventricular

Fibrilação ventricular

Taquicardia supraventricular

Fibrilação atrial

Bloqueio cardíaco

Morte cardíaca súbita

 

Doença arterial coronariana

Epidemiologia e fisiopatologia

Tanto a incidência, quanto a gravidade da DAC obstrutiva aumentam à medida que ocorre um declínio na TFG.11,12 A DAC obstrutiva nos casos de DRC se caracteriza pelo envolvimento difuso de múltiplos vasos e pela calcificação da artéria coronária,11,13 com uma incidência superior a 50% em pacientes com DRET, de acordo com estudo já realizado.14,15 Embora a incidência absoluta e a mortalidade causada por IAM sejam elevadas nos casos de DRC,9 o grau em que esta doença está associada, de forma independente, ao IAM ainda não é claro o suficiente.

As Figuras 1 e 2, a seguir, mostram, respectivamente, as taxas relacionadas a morte por qualquer idade, eventos cardiovasculares e hospitalização e as estimativas de Kaplan-Meier.

 

TFGe: taxa de filtração glomerular estimada.

 

Figura 1 – Taxas padronizadas relativas à idade em morte por qualquer causa, a eventos cardiovasculares e à hospitalização, de acordo com a TFGe entre 1.120.295 adultos atendidos no ambiente ambulatorial.9

 

DÍSTICOS DA FIGURA 1

Age-standardized event rate

(per 100 person-yr)

=

Taxa padronizada de eventos por idade

(por 100 pessoas/ano)

 

eGRF (mLmin/1,73m2)

 

=

TFGe (mLmin/1,73m2)

 

Death from any cause

=

Morte por qualquer causa

 

Cardiovascular event

=

Evento cardiovascular

 

Hospitalization

=

Hospitalização

 

 

 

TFGe: taxa de filtração glomerular estimada.

 

Figura 2 – Estimativas de Kaplan-Meier de taxas de morte de 3 anos por qualquer caus

a (a) e do desfecho composto cardiovascular (b), de acordo com a TFGe na linha de base.36

 

 

DÍSTICOS DA FIGURA 2

Probability of death from any cause

=

Probabilidade de morte por qualquer causa

 

Probability of endpoint composite

=

Probabilidade de desfecho composto

 

Months

=

Meses

 

GRF <45,0mL/min/1,73m2

 

=

TFG <45,0mL/min/1,73m2

 

GRF 45,0-59,9mL/min/1,73m2

 

=

TFG 45,0-59,9mL/min/1,73m2

 

GRF 60,0-74,9mL/min/1,73m2

 

=

TFG 60,0-74,9mL/min/1,73m2

 

GRF =74,9mL/min/1,73m2

 

=

TFG =74,9mL/min/1,73m2

 

GRF <45,0mL/min/1,73m2

 

=

TFG <45,0mL/min/1,73m2

 

GRF 45,0-59,9mL/min/1,73m2

 

=

TFG 45,0-59,9mL/min/1,73m2

 

GRF 60,0-74,9mL/min/1,73m2

 

=

TFG 60,0-74,9mL/min/1,73m2

 

GRF =74,9mL/min/1,73m2

=

TFG =74,9mL/min/1,73m2

 

Ainda não se tem clareza quanto aos mecanismos subjacentes que associam DRC a um risco mais elevado de DAC e, consequentemente, predispõem os pacientes para esse tipo de condição. Os fatores de risco cardiovasculares tradicionais são comuns nos casos de DRC, embora não expliquem o aumento na incidência de eventos cardiovasculares ou nas taxas de mortalidade.16-19

Outros fatores de risco relacionados a DRC (por exemplo, proteinúria, anemia por deficiência de eritropoetina [EPO] e distúrbios no metabolismo mineral ósseo) foram associados ao risco de DAC em casos de DRC.20 Além disso, outros mecanismos, tais como inflamação, estresse oxidativo e excesso mineralocorticoide, todos mais comuns nos casos de DRC, também tiveram alguma implicação na incidência de DAC.21,22

O Quadro 2 apresenta os fatores de risco de DCV em pacientes com DRC e DRET.

 

Quadro 2

FATORES DE RISCO DE DOENÇA CARDIOVASCULAR EM PACIENTES COM DOENÇA RENAL CRÔNICA E DOENÇA RENAL EM ESTÁGIO TERMINAL

Fatores de risco tradicionais

Pontuação de risco de Framingham

         Idade avançada

         Sexo masculino

         Obesidade

         Sedentarismo

         Histórico familiar de DCV

         Histórico de tabagismo

         Nível elevado de colesterol LDL

         Nível baixo de colesterol HDL

         Coagulabilidade intensificada

         Menopausa

         Estresse psicossocial

         Predisposição genética

Distúrbios concomitantes

         Hipertensão

         Diabetes

         HVE

Fatores de risco específicos

 

         Sobrecarga volumétrica

         Anemia crônica

         Albuminúria

         Hiper-homocisteinemia

         Hiperfosfatemia

         Hipercalcemia

         Aumento na produção de cálcio-fósforo

         Níveis elevados de PTH e FGF-23

         Terapia com vitamina D

         Calcificação cardiovascular e rigidez arterial

         Inflamação crônica

         Nível elevado de CRP

         Estresse oxidativo

         Malnutrição

         Equilíbrio alterado entre óxido nítrico e endotelina

         Uso pouco frequente de AAS, bloqueadores-ß e agentes que abaixam o nível de lipídeos

         Procedimento de diálise

AAS: ácido acetilsalicílico; CRP (C-reactive protein): proteína C-reativa; DCV: doença cardiovascular; DRC: doença renal crônica; DRET: doença renal em estágio terminal; FGF (fibroblast growth factor): fator de crescimento de fibroblastos; HDL (high-density lipoprotein): lipoproteína de alta densidade; HVE: hipertrofia do ventrículo esquerdo; LDL (low-density lipoprotein): lipoproteína de baixa densidade; PTH (parathyroid hormone): paratormônio.

 

Diagnóstico

Ainda que a detecção imediata de alguma placa coronariana seja primordial para a intervenção adequada, bem como propicia modificações no fator de risco, o uso e a interpretação de testes não invasivos na população de DRC são bastante complicados. A falta de especificidade na resposta do segmento ST (STEMI [em inglês, ST-segment elevation myocardial infarction]), assim como a incapacidade de muitos pacientes com DRC de fazer exercícios no grau necessário limita a utilidade do ecocardiograma (ECO) sob estresse.23

A hipertrofia do ventrículo esquerdo (HVE) poderá confundir a interpretação dos resultados do ECO sob estresse e das imagens de perfusão por radionuclídeos.24,25 A toxicidade das cargas de contraste limita a aplicação de técnicas mais modernas, incluindo imagens por ressonância nuclear magnética (RNM) por perfusão e angiografia coronariana por tomografia computadorizada (TC). Além disso, a alta prevalência de calcificação da artéria coronária entre pacientes portadores de DRC compromete ainda mais a interpretação dos resultados da angiografia coronariana por TC.26

Embora os pacientes com DRC sejam sub-representados nos estudos de coortes que avaliam o desempenho típico dos testes não invasivos, a inexistência de dados conclusivos sugere que as sensibilidades e especificidades dos testes de esforço e das imagens miocárdicas farmacológicas por perfusão sejam inferiores a 80%,27-29 ao passo que a sensibilidade e a especificidade do ECO farmacológico sob estresse variam de 69 a 95% e de 76 a 94%, respectivamente, em pacientes com DRC.30,31

Ademais, em decorrência da alta prevalência de DAC entre pacientes com DRC, o valor preditivo negativo desses testes de rastreamento é, em geral, baixo, o que limita sua capacidade para excluir a presença de DAC. Por outro lado, os resultados dos estudos não invasivos têm, pelo menos, algum valor prognóstico, sendo que os testes negativos sugerem melhores prognósticos que os resultados positivos, mesmo que a capacidade de excluir a presença de DAC seja limitada.

Para finalizar, pode-se dizer que, embora a avaliação invasiva por meio da angiografia coronariana seja preferível sob o ponto de vista diagnóstico, o risco da carga de contraste nas funções renais a curto e longo prazos levou à subutilização dessa técnica, que deu origem à noção de “renalismo”: subutilização de tratamentos entre pacientes com DRC ou sua baixa representatividade em testes randomizados controlados.32

O diagnóstico de síndrome coronariana aguda (SCA) também poderá se tornar muito difícil em pacientes com DRC. Infarto miocárdico com elevação do segmento ST como apresentação clínica é menos comum nos casos de DRET,33 na medida em que as alterações no segmento ST podem ser acentuadas nos casos de HVE, cuja presença é muito frequente nessa população de pacientes.

Além disso, a apresentação clássica, marcada por sintomas isquêmicos, níveis elevados de biomarcadores cardíacos e alterações eletrocardiográficas, sempre se caracteriza por uma forma alterada em pacientes com DRC,33,34 os quais têm maior probabilidade de terem sintomas de insuficiência cardíaca ou de síncope.34 Em contrapartida, os níveis da isoforma MB da creatina quinase e das troponinas podem ser elevados na ausência de necrose miocárdica aguda autêntica, possivelmente devido a fatores como apoptose miocárdica, doença de pequenos vasos ou redução na eliminação desses marcadores no quadro de DRC.35

Esse contexto amplia a importância dessas tendências ao longo do tempo, enquanto se diminui o valor dos testes únicos, em especial nas situações em que se utilizam ensaios altamente sensíveis envolvendo a próxima geração de troponinas. Finalmente, à luz dessas limitações, e levando-se em consideração os prognósticos extremamente fracos de IAM em pacientes com DRC observados por Anavekar e colaboradores,36 torna-se necessário um índice elevado de suspeitas para não deixar passar despercebido o diagnóstico de SCA no quadro de DRC.

 

Gerenciamento

Tratamento agudo

O gerenciamento médico de infarto agudo do miocárdio, incluindo o uso de ácido acetilsalicílico (AAS), clopidogrel, bloqueadores-ß e inibidores da enzima conversora de angiotensina (IECAs)/bloqueadores dos receptores de angiotensina (BRAs), costuma ser semelhante em pacientes com DRC, tendo em vista a escassez de dados na população de indivíduos com essa doença. Entretanto, entre os pacientes com DRET, os dados observacionais sugerem que os benefícios da administração de AAS, do bloqueador-ß e da IECA logo após um IAM são semelhantes em comparação com pacientes sem DRET.37

Pode ser necessário, todavia, ajustar as doses ao se administrarem determinados tipos de agentes antiplaquetários e anticoagulantes cuja metabolização ocorre nos rins38 e, nessas circunstâncias, os benefícios dos IECAs e dos BRAs devem ser comparados com o risco de progressão da DRC em indivíduos que ainda não estiverem fazendo diálise. Cabe observar, também, que o medicamento ticagrelor, um agente antiplaquetário mais recente, pode ser mais eficaz que o clopidogrel em pacientes com DRC de estágio 3 ou de estágio mais elevado e SCA.39

Não existem testes randomizados sobre terapia de reperfusão imediata em pacientes com DRC e infarto miocárdico com elevação do segmento ST, embora uma análise recente tenha sugerido que a intervenção coronária percutânea (ICP) é o tratamento de escolha independentemente do status da DRC.40 Em pacientes com SCA sem elevação do segmento ST (angina instável e sem STEMI), as opções incluem angiografia imediata versus a abordagem mais conservadora para maximizar o gerenciamento médico.

Na população em geral, as evidências indicam que a aplicação de estratégias invasivas imediatas diminui a morbidade e a mortalidade pós-SCA em 20 a 30%;41 portanto, recomenda-se a angiografia imediata, sobretudo em pacientes de alto risco.42 Com base em metanálise recente, o mesmo parece ocorrer em pacientes com DRC de estágios 3 e 4, embora aqueles com DRC de estágio 4 tenham sido sub-representados nos estudos incluídos na análise.43 Em contrapartida, no caso de pacientes de diálise, um estudo retrospectivo recente de indivíduos com IAM, realizado na Suécia, chegou à conclusão de que a estratégia invasiva imediata apresenta resultados danosos em portadores de DRC de estágio 5.44

Existem poucos dados sobre o papel da revascularização em pacientes com DRC e angina estável. Normalmente, o peso das evidências favorece a cirurgia de revascularização do miocárdio (CRM) em indivíduos com lesões de risco elevado, como doença em múltiplos vasos ou doença no vaso principal esquerdo, enquanto que se recomenda a ICP para indivíduos de baixo risco.45,46 Todavia, não há nenhum teste randomizado controlado comparando as estratégias de revascularização coronariana entre si ou com gerenciamento médico em casos avançados de DRC.

Em uma análise post-hoc de subgrupos de pacientes com TFGe inferior a 60mL/min/1,73m2 (DRC de estágios 3 e 4) e doença em múltiplos vasos com risco predominantemente baixo, de acordo com o teste Clinical Outcomes Utilizing Revascularization and Agressive Drug Evaluation (Courage), Sedlis e colaboradores não encontraram nenhuma diferença na mortalidade ou em infartos miocárdicos subsequentes entre os pacientes que haviam sido tratados com ICP em complementação ao gerenciamento médico ideal, assim como na população geral do estudo.47

Da mesma forma, o Arterial Revascularization Therapies Studies (ARTS-1) não encontrou nenhuma diferença significativa no desfecho primário (morte, IAM, AVC) entre 290 pacientes com eliminação de creatinina inferior a 60mL/min divididos aleatoriamente entre ICP e CRM.48 Entretanto, a necessidade de revascularizações repetidas foi menor entre aqueles que haviam feito CRM. As evidências fornecidas por alguns estudos que fizeram a comparação entre stents farmacológicos e CRM são conflitantes no que diz respeito aos benefícios relativos em pacientes com DRC.49,50

De outro modo, tanto a ICP, quanto a CRM têm um risco considerável de resultados adversos. Os dados observacionais revelam, de forma consistente, que há um aumento no risco perioperatório em indivíduos com DRC, estimando-se uma incidência de morte operatória após a CRM de 9 a 12,2% em pacientes de diálise e de três a sete vezes mais elevado em pacientes com DRC de estágios 4 a 5, em comparação com pacientes sem DRC,51-54 conforme ilustra a Figura 3.

 

DRC: doença renal crônica; TFG = taxa de filtração glomerular.

Figura 3 – Mortalidade operatória observada por estágio de DRC.51

 

DÍSTICOS DA FIGURA 3

Operative mortality (%)

=

Mortalidade operatória (%)

 

>15 or dialysis

=

>15 ou diálise

 

GFR mL/min/1,73m2

=

TFG mL/min/1,73m2

 

 

No que diz respeito à ICP, o gerenciamento da DAC em casos de DRC é complicado pela toxicidade renal potencial do corante usado nas cateterizações diagnósticas e nas intervenções percutâneas, sendo que as intervenções percutâneas exigem cargas muito maiores de corantes que aumentam o risco de nefropatia por contraste. Sobretudo nos pacientes com DRC em estado mais avançado, porém que não fazem diálise, o risco de precipitar a necessidade de diálise é particularmente agudo.

Todavia, alguns estudos sugerem que a ICP seja subutilizada em pacientes com DRC; há uma grande preocupação de que o fato de precipitar a diálise não supere de forma adequada os benefícios potenciais de estratégias mais invasivas. Inúmeros estudos exploraram abordagens preventivas com resultados variados. Para prevenção de nefropatia induzida por contraste, em geral não se recomenda a administração de líquidos intravenosos (solução salina normal ou bicarbonato isotônico), com ou sem N-acetilcisteína, cuja utilidade não é muito clara, para assegurar um mínimo de estado euvolêmico.55-58

Ainda não se sabe como equilibrar os riscos de ICP versus CRM, mesmo entre pacientes de hemodiálise, nos quais não se aplicam os riscos de nefropatia induzida por contraste. Entre os que fazem diálise e se submetem à primeira revascularização, a mortalidade hospitalar foi menor com ICP (4,1% versus 8,6%). Entretanto, a sobrevida de 2 anos foi melhor com CRM (56,4% versus 48,4%). Da mesma forma, um estudo retrospectivo mais recente demonstrou que, nos casos de DRET, a CRM foi associada a uma redução de 71% no risco de morte em comparação com a ICP.60

Cabe observar que esses estudos podem estar sujeitos a revezes seletivas devido às diferenças nas taxas de encaminhamento para ICP ou CRM com base no estado geral de saúde e visando à adequabilidade para cirurgias mais importantes. Em consequência disso, os dados disponíveis não fornecem evidências suficientes sobre os benefícios gerais da ICP versus CRM que permitam fazer recomendações firmes. Portanto, no caso de pacientes que fazem diálise, é extremamente importante individualizar a decisão sobre ICP e CRM, ponderando-se os riscos e benefícios a curto e longo prazos e os prognósticos gerais e renais.

 

Prevenções primária e secundária

Muitos dentre os tradicionais fatores de Framingham para DAC são predominantes entre pacientes com DRC. A hipertensão é disseminada entre pacientes com DRC, e o diabetes melito continua sendo a causa mais comum de DRC nos EUA. No entanto, outros fatores de risco tradicionais, como o tabagismo, são menos comuns entre indivíduos com DRET em comparação com a população em geral.17

Ainda que as estratégias de prevenção primária e secundária para DAC tenham como foco o tratamento de fatores de risco, os padrões de tratamento existentes para prevenção dessa doença foram selecionados em estudos que haviam excluído pacientes com DRC em estado avançado. Ademais, os tipos diferentes de lesões encontrados em pacientes com DRC, assim como o papel dos fatores de risco não tradicionais no desenvolvimento de DAC em indivíduos com DRC, levantam a questão da relevância das orientações atuais na população com DRC.

A seguir, será explanada a natureza da prática recomendada, atualmente, com base em evidências subjacentes para vários fatores de risco tradicionais e não tradicionais para DAC em pacientes com DRC.

 

Fatores de risco e intervenções tradicionais

Pressão arterial

Aproximadamente, 80% dos indivíduos com DRC têm hipertensão, observando-se um aumento na prevalência à medida que ocorre declínio na TFGe.61 A manutenção de uma pressão arterial (PA) alvo inferior a 130/80mmHg em pacientes proteinúricos diminui, aparentemente, a progressão da DRC, ao passo que, em indivíduos não proteinúricos, o tratamento com embasamento em níveis pressóricos abaixo de 140/90mmHg apresenta efeitos preventivos semelhantes na progressão da DRC.62

Essa abordagem parece razoável à luz da associação conhecida entre TFGe baixa e resultados cardiovasculares adversos e na ausência de dados definitivos sobre as metas de PA para prevenção de DCV em pacientes com DRC. No que diz respeito a agentes específicos, além do uso de bloqueadores-ß, se forem indicados sob a perspectiva de DCV, deve-se levar em consideração a terapia com IECAs ou com BRAs, tanto sob a perspectiva de DCV (remodelagem, em especial com uma fração de ejeção deprimida pós-IAM), quanto sob a perspectiva de DRC (antiproteinúrica e lentificação da progressão).

Embora, na maior parte das vezes, sejam as escolhas de primeira linha para tratamento de hipertensão em pacientes com DRC em estado mais avançado (TFGe <30mL/min/1,73m2), os diuréticos de tiazida são, em geral, ineficazes para indução de diurese e redução na PA. Nesses casos, a substituição de um diurético de alça, como a furosemida, pode melhorar os resultados, sobretudo nas situações em que o controle volumétrico no contexto de fração de ejeção deprimida é preocupante.

Nos casos em que o gerenciamento de volume não for a maior preocupação, a combinação de IECA com um bloqueador do canal de cálcio diminui a incidência de eventos cardiovasculares em indivíduos com risco elevado para esses eventos, inclusive alguns pacientes com DRC.63 Ao contrário da DRC leve ou moderada, PAs baixas foram associadas a taxas de mortalidade mais altas em pacientes de diálise.64

A natureza lábil da PA na população de indivíduos de diálise, assim como a falta de testes randomizados controlados para orientar o gerenciamento da PA impedem a apresentação de recomendações definitivas sobre o controle da PA no contexto de prevenção de DAC na população de indivíduos de diálise.64,65 Entretanto, à luz de estudos que mostram benefícios prováveis de IECAs e BRAs na mortalidade em pacientes de diálise com ICC,66 o uso desses agentes deveria ser considerado no tratamento de hipertensão na população dialítica.

 

Agentes antiplaquetários

Tendo em vista o risco elevado de hemorragia nos casos de DRC em estado avançado, o uso de agentes antiplaquetários na prevenção de eventos coronarianos tem sido avaliado com bastante cautela. No que diz respeito à prevenção primária, os dados sobre eficácia e segurança sobre o uso de AAS profilático nos casos de DRC são esparsos.

Análises de subgrupos de testes randomizados controlados, assim como a análise de dados retrospectivos, sugerem que há algum benefício com o uso da terapia com AAS sem aumento significativo no risco de hemorragia entre os pacientes com DRC que não dependem de diálise e que corram um grande risco de eventos cardiovasculares.67-69 O risco de hemorragia pode ser maior entre pacientes de diálise, ainda que, aparentemente, esses riscos sejam superados pelos benefícios.

Os fatores que contribuem para a disfunção plaquetária e o aumento no risco de hemorragia nos casos de DRC e DRET são elencados no Quadro 3.

 

Quadro 3

 

FATORES QUE CONTRIBUEM PARA A DISFUNÇÃO PLAQUETÁRIA E O AUMENTO NO RISCO DE HEMORRAGIA NOS CASOS DE DOENÇA RENAL CRÔNICA/DOENÇA RENAL EM ESTÁGIO TERMINAL

Disfunção plaquetária intrínseca

         Expressão anormal de glicoproteínas plaquetárias

         Redução na liberação de ADP e de serotonina pelos grânulos plaquetários

         Disfunção da glicoproteína IIb/IIIa

         Níveis elevados de cAMP

         Síntese reduzida de tromboxano A2

         Atividade anormal da cicloxigenase

         Metabolismo anormal do ácido araquidônico

         Agrupamento plaquetário citoesquelético anormal

Disfunção plaquetária extrínseca

         Toxinas urêmicas

         Anemia

         Uso de medicações

Medicações

         AAS

         Aines

         Clopidogrel

Interação alterada entre plaquetas e endotélio

         Liberação e atividade alteradas do fator de von Willebrand

         Síntese elevada de ON

AAS: ácido acetilsalicílico; ADP (adenosine diphosphate): difosfato de adenosina; Aine: anti-inflamatório não esteroide; cAMP (cyclic adenosine monophosphate): adenosina monofosfato cíclica; ON: óxido nítrico.

Aparentemente, as análises post hoc feitas pelos testes Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events Trial (Cure) e Clopidogrel for the Reduction of Events During Observation (Credo) sugerem que há um benefício do clopidogrel em pacientes com DRC e DCV sem um aumento significativo no risco de hemorragia.

O ticagrelor pode ser mais eficaz que o clopidogrel nos quadros de doença aguda, embora os dados não sejam suficientes para recomendar terapia de longo prazo com o ticagrelor no lugar de outros agentes antiplaquetários na população de pacientes com DRC.

 

Controle glicêmico

Estudos recentes questionaram os benefícios do controle glicêmico estrito em indivíduos com DAC e diabetes melito.70,71 Da mesma forma, outros estudos, também recentes, mostraram que o controle glicêmico estrito pode não produzir nenhum benefício em pacientes de diálise.72,73 Portanto, entre indivíduos com DRC e DAC, o gerenciamento dos níveis de glicose no sangue, pelo menos sob o ponto de vista de DAC, deverá ser determinado em bases individuais.

Hiperlipidemia e uso de estatinas

Ainda que a incidência de hiperlipidemia e níveis elevados de lipoproteína de baixa densidade (em inglês, low-density lipoprotein [LDL]) sejam comuns entre pacientes com DRC, encontra-se em curso um debate sobre sua contribuição relativa para o risco de DAC e, consequentemente, sobre o papel do uso de estatinas na população com DRC.

Embora as análises de subgrupos de testes randomizados controlados tenham sugerido que as estatinas são eficazes em casos moderados de DRC,74 a associação entre LDL e mortalidade por DCV se altera nos casos de DRC em estado avançado e de DRET, em que a taxa de mortalidade é mais elevada em indivíduos com LDL baixo.75,76

Em conformidade com esses fatos, o Deutsche Diabetes Dialyse Studie (4D)77 ou o teste A Study to Evaluate the Use of Rosuvastatin in Subjects on Regular Hemodialysis: An Assessment of Survival and Cardiovascular Events (Aurora)78 não chegaram à conclusão de que há algum benefício com o uso de estatinas entre pacientes que fazem diálise.78

No entanto, mais recentemente, o Study of Heart and Renal Protection (Sharp) detectou uma redução de 17% em eventos cardiovasculares compostos entre pacientes com DRC e em pacientes de diálise que foram randomizados para a combinação de sinvastatina e ezetimiba, mesmo que as descobertas não tenham atingido significância estatística para os resultados específicos de doença cardíaca coronariana (DCC) fatal e infarto miocárdico não fatal.79

Uma análise post hoc recente de subgrupos do estudo 4D mostrou que houve benefícios com o uso de estatinas em indivíduos com LDL acima de 145mg/dL na linha de base.80 No entanto, dados recentes sugerem que o tratamento à base de estatinas, tanto na prevenção primária, quanto na prevenção secundária de DCV, é benéfico em pacientes com DRC. Em particular, embora ainda não tenha sido demonstrado que há um efeito definitivo sobre a mortalidade em casos de DRC, as estatinas podem ser indicadas para pacientes com DRC, sobretudo em indivíduos com LDL elevado, com embasamento na redução de AVC não hemorrágico e nas taxas de revascularização observadas no teste Sharp.

Mudança no estilo de vida

A influência de algumas mudanças de hábito como parar de fumar, intensificar os exercícios físicos, perder peso e observar a restrição dietética de sódio na saúde de indivíduos com DRC ainda não foi estudada de forma ampla. Demonstrou-se, entretanto, que houve melhoras na sobrevida com a prática de exercícios de 2-5x/semana em pacientes de diálise.81

A epidemiologia reversa observada nos casos de obesidade em indivíduos com DRET torna ainda menos claro o papel da redução de peso. Todavia, com base em evidências na população em geral e em outros benefícios potenciais dessas intervenções, as mudanças no estilo de vida são medidas de cautela, sendo, em geral, recomendadas para pacientes com DRC.

 

Fatores de risco não tradicionais ou fatores de risco específicos de DRC

Doença óssea mineral

O metabolismo mineral desordenado, que se caracteriza pela deficiência de vitamina D, secundária ao hiperparatireoidismo, e níveis séricos elevados de fosfato, assim como perturbações no equilíbrio de cálcio que poderão resultar do tratamento desses distúrbios, estão associados ao aumento na calcificação da artéria coronária e, em pacientes de diálise, a resultados cardíacos adversos.82

Estudos epidemiológicos realizados na população de pacientes com DRC demonstraram que há uma associação entre níveis séricos elevados de fosfato e mortalidade cardiovascular ou mortalidade por outras causas.83 Mesmo que o efeito do tratamento do metabolismo mineral desordenado nos casos de DCV ainda não tenha sido definido de forma adequada, o gerenciamento de doença óssea mineral relacionada à DRC pode desempenhar papel importante na prevenção do risco de DCV.

 

Anemia

De maneira geral, em casos de DRC, a anemia é atribuída à deficiência de EPO. Entre pacientes com DRC de estágio 3 ou 4, a anemia foi associada ao risco de AVC e de IAM. Entretanto, testes recentes descobriram que agentes estimuladores da eritropoiese (AEEs), assim como doses elevadas desses agentes, podem estar associados a resultados cardiovasculares adversos.84,85 Portanto, cabe alertar que o tratamento de anemia, nos casos de DRC, deve ter como foco a modificação no risco cardiovascular.

Hiper-homocisteinemia

Níveis elevados de homocisteína podem predispor para a formação de coágulos; esses níveis são bastante elevados entre pacientes com DRC.86 Todavia, nenhum teste randomizado conseguiu demonstrar que a redução nos níveis de homocisteína, usando-se suplementação de folato, diminui os resultados cardiovasculares adversos entre pacientes que fazem diálise.87

É provável que esse fato esteja relacionado à associação entre níveis baixos de homocisteína e baixo estado nutricional entre pacientes de diálise, confundindo a associação existente entre homocisteína e melhores resultados em pacientes dialíticos.

Estresse oxidativo e inflamação

O estresse oxidativo, causado pela alta geração de radicais livres ou pela baixa atividade antioxidante, poderá resultar em níveis elevados de produtos derivados da peroxidação lipídica, que, por sua vez, pode desempenhar um papel importante na formação de placas ateromatosas. Da mesma forma que o estresse oxidativo, acredita-se que a inflamação seja um fator determinante na formação de placas ateroscleróticas.

Marcadores e promotores de estresse oxidativo, como o malondialdeído e a dimetilarginina assimétrica (em inglês, asymmetrical dimethylarginina [ADMA]), um inibidor endógeno da síntese do óxido nítrico endotelial, são elevados em pacientes com DRC.88 Além do que, a produção de espécies de oxigênio reativo pode ser promovida por infusões intravenosas de ferro, assim como pelo uso de membranas de diálise ou dialisado com componentes biocompatíveis ou com baixos níveis de endotoxina, enquanto que os antioxidantes que podem diminuir o estresse oxidativo, como a vitamina E, podem ser removidos durante a diálise, aumentando ainda mais o estresse oxidativo nessa população de pacientes.

Os níveis de marcadores inflamatórios, como a proteína C-reativa (em inglês, C-reactive protein [CRP]), são altos em pacientes com DRC, sendo que níveis mais elevados foram associados a resultados cardiovasculares piores entre pacientes de diálise.89,90 As estratégias para diminuir o estresse oxidativo nos casos de doença renal, incluindo administração de N-acetilcisteína91 e vitamina E (a-tocoferol),92,93 baixam os níveis de possíveis produtos intermediários, como a ADMA ou a interleucina-6, em determinadas populações de pacientes com DRC, podendo, inclusive, melhorar os resultados cardiovasculares.

Os testes disponíveis, entretanto, eram muito pequenos e se basearam em resultados compostos ou substitutos; além disso, não chegaram a demonstrar os benefícios sobre a mortalidade. Por conseguinte, os benefícios do uso de antioxidantes para redução do risco cardiovascular ainda são incertos.

 

Albuminúria

A microalbuminúria é definida como excreção urinária de albumina de 30 a 300mg/dia ou uma razão entre albumina urinária (mg/dL) e creatinina (mg/dL) igual ou superior a 0,03 e inferior a 0,3. Já a albuminúria é a excreção urinária de proteína superior a 300mg/dia. A microalbuminúria é um marcador útil para a estratificação de risco cardiovascular.

Análises post hoc de testes clínicos de longo prazo forneceram fortes evidências da existência de uma associação entre microalbuminúria e a prevalência de DCV, assim como as evidências de estudos de coorte mais recentes. Por exemplo, em pacientes com histórico de DCV ou diabetes melito que participaram do teste Heart Outcomes Prevention Evaluation (Hope), a microalbuminúria foi associada a um aumento no risco de eventos cardiovasculares graves, à mortalidade por todas as causas e à hospitalização para tratamento de ICC em pacientes com e sem diabetes melito.94

Cabe ressaltar que essas associações foram observadas em níveis de excreção urinária de albumina abaixo dos limiares atualmente aceitos para o diagnóstico de microalbuminúria. Uma metanálise recente incluindo cerca de 100 mil pacientes que participaram de diversas coortes confirmou que a albuminúria é um fator de risco independente de mortalidade por DCV95.

Entretanto, embora não se saiba, com certeza, se a redução na microalbuminúria torna a progressão da DRC mais lenta, ainda não está claro se essa redução é um fator de risco modificável para DCV ou se apenas se trata de um marcador de DCV subjacente. Além disso, dados recentes geraram alguma dúvida sobre a possibilidade de o tratamento de albuminúria melhorar os resultados em indivíduos com preservação da TGFe.96-98

Tendo em vista a associação entre TFGe baixa e resultados cardiovasculares, intervenções que lentificam a queda na TFGe, como o uso de IECAs ou BRAs para diminuir a albuminúria, devem ser consideradas em pacientes com TFGe reduzida e DCV.

A Figura 4 apresenta os dados do estudo sobre a albuminúria.

 

ACR: relação albumina/creatinina; DCV: doença cardiovascular; IC: intervalo de confiança; PAS: pressão arterial sistólica; TFGe: taxa de filtração glomerular estimada.

 

Figura 4 – Taxas de risco e 95% de IC para mortalidade por todas as causas (a, b) e mortalidade cardiovascular (c, d) de acordo com a curva da TFGe e a ACR. Taxas de risco e 95% de IC de acordo com a TFGe (c, d) e ACR (b, d) foram ajustadas para cada uma delas – por idade, sexo, origem étnica, histórico de DCV, PAS, diabetes melito, tabagismo e colesterol total. A referência (barra de cor cinza) foi de uma TFGe de 95mL/min/1,73m2 e ACR de 5mg/g (0,6mg/mmol), respectivamente.95 Apenas as barras de cor azul são significativas sob o ponto de vista estatístico.

 

DÍSTICOS DA FIGURA 4

eGFR (mL/min/1,73m2)

=

TFGe (mL/min/1,73m2)

 

ACR (mg/g)

=-

ACR (mg/g)

 

Hazard ratio

=

Taxa de risco

 

 

Doença cerebrovascular

Epidemiologia e fisiopatologia

A doença cerebrovascular se manifesta como AVC isquêmico ou hemorrágico. A DRC de estágios 3 e 4 é fator de risco para ambos os AVC, e diversos estudos demonstram que há um aumento de risco de 40% em pacientes portadores dessa doença.99 Além disso, entre indivíduos com DRET, o risco relativo de AVC foi estimado em cinco a dez vezes o risco na população em geral com a mesma idade,100 com uma taxa de 4%/ano.101

O AVC isquêmico apresenta várias arteriopatias subjacentes distintas, ainda que poucos estudos tenham avaliado os subtipos etiológicos em pacientes com DRC. O Choices for Healthy Outcomes in Caring for ESRD (Choice), envolvendo 1.041 pacientes norte-americanos de diálise (quase três quartos deles estavam fazendo hemodiálise), chegou à conclusão de que 87% dos AVCs eram isquêmicos, com distribuição de subtipos etiológicos semelhantes à verificada nos registros de pacientes sem DRET.101

Aproximadamente um terço dos AVCs foi associado, temporariamente, ao tratamento com hemodiálise.101 Chamou a atenção o fato de que a taxa de mortalidade por AVC foi quase três vezes mais elevada (35%) que a de pacientes sem DRET,101 sendo essa descoberta consistente com os resultados de outros testes randomizados controlados que haviam registrado as mesmas taxas elevadas para AVC fatal.77,78,92

É provável que a alta taxa de fatalidade tenha sido consequência da interrupção da diálise após a ocorrência de AVCs debilitantes ou, então, tenha sido reflexo da subdetecção de AVCs menores em pacientes com DRET. Todavia, a associação entre diálise e AVC fatal possivelmente esteja relacionada, pelo menos em parte, à DRC subjacente, tendo em vista que a DRC de estágio 4 também pode ser um fator de risco independente para AVC fatal.102

 

Gerenciamento

A prevenção de AVC isquêmico não cardioembólico inclui modificação dos fatores de risco, incluindo controle da PA e terapia à base de estatinas, assim como o uso de agentes antiplaquetários e, em determinados casos, colocação de stents percutâneos ou endarterectomia da carótida.

O uso de IECAs para baixar a PA reduz a incidência de AVCs primário e secundário em 32% e 28%, respectivamente,103 sendo que o AVC secundário foi confirmado em análises de subgrupos de pacientes com DRC de estágio 3 ou 4, e independentemente do fato de os pacientes serem hipertensos na linha de base.104 Por outro lado, ainda não foi definido o gerenciamento ideal da PA de pacientes de diálise.

Apesar de reduções marcantes no colesterol LDL, dois testes separados descobriram que a terapia com estatinas não reduziu a taxa de incidência de AVC entre pacientes de hemodiálise.77,78 O relatório do teste Sharp mais recente, entretanto, observou que houve uma redução no risco de AVC não hemorrágico em pacientes com DRC que haviam sido tratados com sinvastatina e ezetimiba.79

A despeito das preocupações com o aumento no risco de hemorragias, a terapia com baixas doses de AAS para prevenção primária de AVC em pacientes hipertensos com DRC de estágio 3 ou 4 é segura e eficaz.68 Da mesma forma, a terapia antiplaquetária para prevenção de eventos vasculares graves reduz as taxas de incidência de AVC entre pacientes de hemodiálise que fazem cirurgia para colocação de acesso vascular.67 O uso de agentes antiplaquetários para prevenção secundária de AVC em indivíduos com DRC também pode ser apropriado, embora não haja dados de testes randomizados controlados.

Caso seja administrada logo no início da doença, a trombólise intravenosa com ativador de plasminogênio tecidual (em inglês, tissue plasminogen activator [t-PA]) é benéfica para o tratamento agudo de AVC isquêmico, sendo a hemorragia intracraniana a complicação potencial mais grave. Ainda não foi comprovado que a administração de t-PA aumenta o risco de hemorragia intracraniana em pacientes com DRC de estágio 3 ou 4,105,106 embora a presença de DRC seja um preditor de maus resultados neurológicos.105

Em contrapartida, a segurança da trombólise intravenosa em pacientes de diálise ainda não chegou a ser estudada de forma adequada, sobretudo levando-se em conta que o uso recente de heparina, em geral administrada durante a diálise, é uma contraindicação para trombólise intravenosa. Portanto, as orientações de 2005 da NKF Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (KDOQI) recomendam considerar caso a caso a hipótese de aplicação de trombólise intravenosa em pacientes de diálise.107

Com frequência, a endarterectomia carotídea é preferível à terapia médica na presença de estenose sintomática, ipsilateral e de alto grau (70 a 99%) da carótida. Uma reanálise do North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial (Nascet) demonstrou benefícios absolutos da endarterectomia carotídea em pacientes com DRC de estágio 3 com estenose carotídea ipsilateral sintomática de alto grau.108

Estudos que fizeram a comparação entre colocação de stents e endarterectomia na população em geral não encontraram nenhuma diferença nas taxas de incidência de AVC no longo prazo, embora as complicações iniciais diferissem entre os dois grupos.109,110 Considerando que os pacientes com DRC, em especial DRET, apresentam calcificação vascular, há uma grande possibilidade de aumentar as complicações decorrentes da colocação de stents na carótida. Tanto a colocação de stents, como a endarterectomia requerem arteriografia pré-procedural ou periprocedural, que, por sua vez, exige administração de contraste iodado com possível alteração na análise de riscos e benefícios em pacientes com DRC na fase pré-diálise.

Por outro lado, o risco de complicações perioperatórias causadas pela endarterectomia carotídea também parece ser bastante elevado em pacientes com DRC.111,112 Nenhum dos dois procedimentos foi comparado com terapia médica em pacientes que fazem hemodiálise.

Por fim, em um quadro de dados limitados e de queda nos benefícios da endarterectomia em indivíduos com anatomia tecnicamente desafiadora, a decisão de executar qualquer um desses procedimentos provavelmente se limite aos casos de estenose carotídea sintomática e aos casos de DRC em estado avançado.

 

Doença arterial periférica

Epidemiologia e fisiopatologia

A DAP é comum em pacientes com DRC, com uma prevalência estimada de 24% em adultos com 40 anos de idade – a idade se fundamenta nos dados da Nhanes.113 O estudo Chronic Renal Insufficiency Cohort (CRIC) relatou uma prevalência de DAP de 7% em pacientes adultos com DRC,114 enquanto que a prevalência em pacientes de diálise variou entre 17 e 48%.115,116 A DRC é também um fator de risco para eventos de DAP.117

É provável que as taxas elevadas de incidência de DAP entre pacientes com DRC e DRET, como DAC, tenham origem no aumento da prevalência de fatores de risco tradicionais e de fatores de risco relacionados à DRC. Uma análise transversal feita pelo United States Renal Data System (USRDS) mostrou que, entre pacientes que fazem diálise, os fatores de risco tradicionais (idade, sexo masculino, diabetes melito e tabagismo), assim como os fatores de risco relacionados à DRC (diálise inadequada [Kt/v baixo, curta duração], malnutrição [hipoalbuminemia], marcadores de metabolismo mineral desordenado e calcificação vascular resultante), estão associados à DAP.118

 

Diagnóstico

O rastreamento para verificar a presença de DAC, incluindo exame físico com avaliação do pulso arterial e da integridade da pele, é recomendado para adultos na população em geral e deve se fundamentar na idade e no número de fatores de risco.119 Levando em conta a importância da manutenção de acesso vascular adequado de acordo com as exigências individuais existentes ou prováveis de diálise, a identificação imediata da DAC é essencial.

À luz do aumento no risco de DAC entre os pacientes com DRC, as orientações de 2005 do KDOQI recomendam fazer o rastreamento em pacientes com DRET, pelo menos, no início da diálise.107 Entretanto, além do exame físico, os testes diagnósticos apropriados, assim como o gerenciamento subsequente da DAP identificada, são menos claros nos casos de pacientes com DRC/DRET.

O índice tornozelo-braquial (ITB) é a ferramenta diagnóstica padrão, com um corte de menos de 0,9 DAPs significativas sob o ponto de vista clínico. Entretanto, a calcificação vascular poderá elevar artificialmente o ITB, limitando, em consequência disso, sua utilidade nos casos de DRC e DRET. O índice hálux-braquial (em inglês, toe-brachial index [TBI]) é a principal alternativa para o ITB, sendo que valores inferiores a 0,6 sugerem a presença de DAP. De fato, o TBI é um preditor de amputação nos casos de DRC de estágio 5.120

Os pacientes com rastreamento positivo devem ser encaminhados para avaliação adicional por especialistas vasculares. Além disso, tendo em vista as limitações dos rastreamentos não invasivos, pode ser necessário obter imagens vasculares nos casos em que os testes não invasivos forem normais. Nos casos em que forem indicados, testes diagnósticos adicionais deverão ser coordenados com a equipe de nefrologia para minimizar a possibilidade de consequências adversas causadas pelos meios de contraste – contraste iodado para varreduras por TC ou gadolínio para as varreduras por RNM.

 

Gerenciamento

Há poucas evidências que permitam orientar o gerenciamento médico de DAP nos casos de DRC e DRET. Mudanças no estilo de vida, como intensificar as atividades físicas e deixar de fumar, devem ser fortemente incentivadas, embora as evidências em pacientes com DRC sejam mínimas. Agentes antiplaquetários como o ASS poderão ter algum benefício na prevenção de eventos cardiovasculares em pacientes com DAP, considerando a associação entre DAP e aterosclerose em outros territórios vasculares, embora esses agentes tenham um grande risco hemorrágico em pacientes com DRC.

O clopidogrel ainda não foi estudado em pacientes com DRC e DAP, ainda que o cilostazol, um inibidor da fosfodiestérase de monofosfato de adenosina cíclica, que age como vasodilatador e inibe a agregação plaquetária, tenha sido associado a um aumento na sobrevida de 5 anos sem nenhum evento em pacientes de hemodiálise com DAP que haviam feito angioplastia transluminal percutânea.121 No entanto, o cilostazol faz ligação com lipídios e proteínas, e sua eliminação pode ser reduzida em pacientes com DRC em estado avançado que não dependem de diálise.

De maneira geral, é necessário fazer amputações de membros em pacientes com DAP grave ou com isquemia crítica, definida por dor nas extremidades inferiores no estado de repouso ou lesões cutâneas isquêmicas como úlceras ou gangrenas. Até o presente momento, não há estudos randomizados comparando revascularização percutânea versus revascularização cirúrgica em pacientes com DRC e DAP.

Assim como em outras manifestações de DCV em pacientes com DRC, a opção de colocação de stents poderá ter algumas limitações por causa da calcificação vascular. Em contrapartida, as taxas de complicações da revascularização cirúrgica são mais elevadas em pacientes com DRC e DRET.122-124 Levando-se em consideração a alta incidência de morbidade cirúrgica nos casos de DRET, talvez se justifique a realização de um teste inicial de revascularização percutânea nas situações em que for tecnicamente viável.

A amputação apresenta taxas de complicação e de mortalidade semelhantes às da revascularização, e poderá causar danos funcionais substanciais. Considerando-se a alta morbidade e mortalidade da DAP, bem como a falta de opções para um tratamento ideal, as estratégias preventivas são essenciais para diminuir a morbidade e mortalidade associadas à DAP. Em particular, tendo em vista que o diabetes melito é a causa mais comum de DRC e DRET nos EUA,10 deve-se dar ênfase total aos pés em todos os pacientes diabéticos e em todos os pacientes com DRET.

 

Doença miocárdica

As doenças miocárdicas nos casos de DRC incluem HVE e síndrome da ICC.

 

Hipertrofia do ventrículo esquerdo

Epidemiologia

A HVE é uma apresentação comum de doença cardíaca em pacientes com DRC, sendo que, no início, cerca de 70% dos pacientes de diálise têm HVE.125,126 Quando a HVE se apresenta na grande maioria de pacientes que iniciam a diálise, o crescimento do ventrículo esquerdo inicia antes de começar a diálise, sendo que sua prevalência se relaciona inversamente com o nível da função renal.126 Agravamento da anemia, hipertensão descontrolada e diabetes melito, que são prevalentes em pacientes com DRC, também são fatores de risco para o crescimento progressivo do ventrículo esquerdo.

 

Fisiopatologia

A HVE é um processo adaptativo que se desenvolve como resultado de um aumento sustentado no trabalho miocárdico resultante de pressão excessiva prolongada ou de sobrecarga volumétrica. A hipertrofia pode ser fisiológica, excêntrica ou concêntrica. A hipertrofia fisiológica, que se desenvolve em atletas, está associada a aumentos proporcionais no comprimento e na largura de miócitos cardíacos.127

Na hipertrofia excêntrica, a sobrecarga volumétrica leva a uma fuga de miócitos e a um aumento relativo no comprimento de miócitos individuais; como adaptação à sobrecarga, ocorre também um aumento na massa e no volume do ventrículo esquerdo. Por outro lado, na hipertrofia concêntrica, ocorre um aumento relativo na largura de miócitos individuais e também na massa ventricular esquerda, porém o volume ventricular esquerdo permanece normal.127 Normalmente, os indivíduos com HVE apresentam hipertrofia excêntrica e concêntrica.128,129

A prevalência de hipertrofia excêntrica e concêntrica é equivalente em pacientes de diálise. Tipicamente, a hipertrofia concêntrica é o resultado de hipertensão e de pós-carga elevada; ela é exacerbada por condições como anemia, hiperparatireoidismo e concentrações elevadas de angiotensina II.

 

Gerenciamento

O gerenciamento de HVE se assemelha ao da ICC, que será discutida mais adiante.

 

Insuficiência cardíaca congestiva

Epidemiologia e fisiopatologia

A ICC é uma condição comum em pacientes de diálise, sobretudo em indivíduos com diabetes melito. Além disso, a ICC é comum em pacientes com DRC que não fazem diálise, mesmo nos estágios iniciais, e é um indicador de maus prognósticos.94,130

Os fatores que mais predispõem para ICC em casos de DRC são os seguintes: DAC, anemia, hipertensão e sobrecarga volumétrica –, sendo que todos eles contribuem para o aumento na incidência de cardiomiopatia. Além dos fatores hemodinâmicos, desempenham papel importante a inflamação, o estresse oxidativo e a ativação excessiva do sistema renina-angiotensina, assim como a estimulação de fatores profibróticos (em especial, o fator de crescimento transformador-ß e o fator de crescimento de fibroblastos-23).131

Logo após o estabelecimento da cardiomiopatia, a sobrecarga volumétrica secundária aos danos na função renal poderá produzir insuficiência cardíaca a partir da disfunção sistólica ou diastólica. A associação entre DRC e DCV poderá provocar cardiomiopatia isquêmica e resultar em disfunção sistólica ventricular esquerda, especialmente em combinação com sobrecarga volumétrica causada por danos na função renal.

Condições como hipertensão e sobrecarga volumétrica em pacientes com DRC podem induzir sobrecarga pressórica que, consequentemente, poderá causar fibrose miocárdica e HVE, além de contribuir para alteração no relaxamento, no enchimento anormal e na disfunção diastólica.132

A disfunção diastólica resulta em uma elevação aguda na pressão diastólica ventricular esquerda com incrementos modestos no volume do ventrículo esquerdo; como resultado, os pacientes com DRC em estado avançado apresentam limiar mais baixo para o desenvolvimento de edema pulmonar nas situações em que as alterações no volume de líquidos extracelulares forem relativamente modestas.

Por outro lado, os pacientes que fazem ultrafiltração na diálise podem ter uma queda aguda na pressão diastólica ventricular esquerda (desde que a ultrafiltração resulte em uma modesta redução no volume ventricular). Essa situação coloca os pacientes em risco de hipotensão súbita e de instabilidade hemodinâmica, resultando em condições como isquemia miocárdica subsequente, disfunção sistólica ventricular esquerda prolongada (“imobilização do miocárdio”) e resultados adversos.133

A Figura 5 mostra a fisiopatologia da síndrome cardiorrenal.

ADH (antidiuretic hormone): hormônio antidiurético; ANP (atrial natriuretic peptide): peptídeo natriurético atrial; BNP (B-type natriuretic peptide): peptídeo natriurético do tipo B; DRC: doença renal crônica; EPO: eritropoetina; IL-1: interleucina-1; VE: ventrículo esquerdo; SNS: sistema nervoso simpático; SRA: sistema renina-angiotensina; TNF-a (tumor necrosis factor alpha): fator de necrose tumoral a.

 

Figura 5 – Fisiopatologia da síndrome cardiorrenal.23

 

 

DÍSTICOS DA FIGURA 6

Acute or chronic cardiac disease

=

Doença cardíaca aguda ou crônica

 

LV failure machanisms:

         Pressure oveload

         Volume overload

         CKD-related nonhemodinamic factors

=

Mecanismos de insuficiência VE:

         Sobrecarga pressórica

         Sobrecarga volumétrica

         Fatores hemodinâmicos relacionados à DRC

 

IL-1

TNF-a

=

IL-1

TNF-a

 

Humoral signaling

=

Sinalização humoral

 

Decreased perfusion

=

Perfusão reduzida

 

ANP/BNP

=

ANP/BNP

 

Precipitators:

         Diuretics

         Vasodilators

         Procedures

=

Precipitadores:

         Diuréticos

         Vasodilatadores

         Procedimentos

 

Monocyte activation

=

Ativação de monócitos

 

?Adhesion molecules

?Enzymatic activation

?Oxidative stress

=

?Moléculas de adesão

?Ativação enzimática

? Estresse oxidativo

 

Anemia/relative

?EPO/Fe

Transport blocked

=

Em relação à anemia

?EPO/Fe

Transporte bloqueado

 

Natriuretic pepides

=

Peptídeos natriuréticos

 

Acute neuro-hormonal activation

SNS + RAS + aldosterone + ADH + renal vasconstriction (Adenosine) + prostaglandine dysregulation

=

Ativação neuro-hormonal aguda

SNS + SRA + aldosterona + ADH + vasoconstrição renal (Adenosina) + desregulação da prostaglandina.

 

Altered intracelular renal hemodymics

=

Hemodinâmica intracelular renal alterada

 

Endothelyal dysfunction

=

Disfunção endotelial

 

Blocked natriurese

=

Bloqueio da natriurese

 

Toxicity

Vasoconstriction

=

Vasoconstrição por toxicidade

 

Increased venous pressure

=

Pressão venosa elevada

 

Cytokine secretion

=

Secreção de citocinas

 

?tubulo-glomerular function

=

?Função túbulo-glomerular

 

Renal congestion

=

Congestão renal

 

Acute or chronic kidney injury

=

Lesão renal aguda ou crônica

 

 

Diagnóstico

Edema pulmonar é a apresentação mais comum de ICC em pacientes com DRC; no entanto, a ICC poderá se apresentar também como edema periférico, intolerância aos exercícios ou hipotensão intradialítica repentina. Morte súbita cardíaca (MSC), que será discutida mais adiante, é outra consequência possível de ICC em pacientes com DRC.

Cabe ressaltar que, de um modo geral, é muito difícil fazer a distinção entre sobrecargas volumétricas isoladas causadas por DRC subjacente e síndrome de ICC em pacientes com DRC. O ECO é um instrumento muito útil para o diagnóstico de HVE, assim como para o diagnóstico de disfunção sistólica e/ou diastólica. As orientações mais recentes recomendam o uso de ECO em todos os pacientes com DRET dentro de um período de 3 meses após a terapia de reposição renal.

Recomenda-se fazer exames de acompanhamento diante de qualquer sinal sugerindo alteração nos sintomas ou em intervalos mínimos de 3 anos, embora essas recomendações devam ser consideradas à luz da escassez de dados sobre como tratar alterações na função ventricular nos casos de DRC em estado avançado.107

A utilidade das medições do peptídeo natriurético do tipo B (em inglês, B-type natriuretic peptide [BNP]) e do NT pro-BNP (N-terminal do pro-BNP) para o diagnóstico e o gerenciamento de ICC não é muito clara, considerando que os níveis desses peptídeos podem ser elevados nos casos de DRC devido à eliminação renal reduzida.134,135

As troponinas cardíacas T e I também podem ser ligeiramente elevadas nos casos de ICC. Embora a significância clínica não seja muito clara nesse contexto, as medições dessas troponinas podem ajudar na estratificação de risco, tendo em vista que são preditoras de mortalidade por todas as causas em pacientes com DRET.136.137

 

Gerenciamento

Os pacientes com DRC não são representados de forma adequada nos testes randomizados controlados de terapias nos casos de ICC. Os pilares do gerenciamento, sobretudo com fundamento na opinião e no consenso de especialistas, incluem controle da PA e de volume, restrição ao sódio dietético e modificações nos fatores de risco usuais para lentificar a progressão da doença e impedir o desenvolvimento de cardiomiopatia isquêmica concomitante.138

A terapia diurética para controle volumétrico em pacientes com DRC exige o uso de diuréticos de alça, geralmente em doses mais elevadas, dependendo da função renal. O uso prolongado de diuréticos de alça em pacientes com DRC poderá criar problemas para atingir a diurese devido à reabsorção distal compensatória de sódio. Nesses casos, se os níveis potássicos permitirem o uso de algum diurético distal como a tiazida ou de um antagonista da aldosterona, pode-se adicionar um antagonista da aldosterona ao regime.

A impossibilidade de controlar o volume com o uso de fármacos pode levar o médico a considerar a hipótese de iniciar a hemodiálise em pacientes com DRC em estado avançado. O uso de IECAs e de BRAs é uma opção em pacientes com DRC e ICC para lentificar a remodelagem cardíaca e a progressão da DRC, embora seja necessário monitorar os pacientes com muito cuidado para assegurar que não ocorra hipercaliemia ou um agravamento acentuado na função renal.

Cabe observar que os IECAs e os BRAs diminuem a mortalidade e as hospitalizações para tratamento de ICC quando usados em combinação em pacientes de diálise com ICC e nos casos de fração de ejeção deprimida (<40%).66 O uso de digoxina em casos de DRET deve ser evitado, pois foi associado a um aumento na mortalidade.139

Alguns estudos dão suporte ao uso de determinados bloqueadores ß, incluindo o bisoprolol140 e o carvedilol,141 em pacientes com DRC e em pacientes de diálise com cardiomiopatia dilatada, respectivamente. Outras estratégias de gerenciamento incluem tratamento de anemia para melhorar a capacidade de transporte de oxigênio e diminuir sua demanda, assim como de doença mineral óssea para diminuir a calcificação vascular.

A correção da anemia para níveis de hemoglobina acima de 10g/dL pode reduzir a incidência de HVE em pacientes com DRC.142 Entretanto, recomenda-se cautela à luz de evidências recentes das complicações da terapia com agente estimulador da eritropoiese em indivíduos com DRC que fazem diálise naqueles que não dependem de diálise.84,85

No que diz respeito à doença mineral óssea, a minimização da carga de cálcio, assim como o tratamento adequado de hiperparatireoidismo secundário podem ser determinantes para diminuir a calcificação vascular e suas consequências, embora as evidências não sejam suficientes para dar suporte a estratégias específicas de gerenciamento de doença mineral óssea para melhorar os resultados cardiovasculares nos casos de DRC.

O gerenciamento de ICC em pacientes que fazem diálise crônica exige, nas situações em que for indicada, ultrafiltração adequada com cargas volumétricas agressivas, assim como restrição dietética de sódio e, possivelmente, o uso de concentrações mais baixas de sódio dialisado para minimizar o ganho de peso interdialítico.143

Sessões de diálise com tempo mais longo de duração ou mais frequentes (diurna ou noturna), com ultrafiltração isolada para remoção de líquidos-alvo, podem ser necessárias para melhorar o controle de volume e de sintomas em casos selecionados. Recomenda-se atenção especial à função de acesso da diálise, tendo em vista que fístulas ou enxertos de alto fluxo também podem resultar em falhas no alto rendimento.144

O gerenciamento de ICC aguda em casos de DRC levanta o espectro da síndrome cardiorrenal, que está fora do escopo deste artigo. Embora as evidências sejam limitadas, os pilares da terapia de casos de DRC em fase de pré-diálise incluem diurese e inotrópicos, em especial quando a queda no débito cardíaco estiver causando um declínio na função renal.

O uso de ultrafiltração é uma indicação em casos de congestão refratária em pacientes com DRC na fase de pré-diálise.145 A partir do momento em que o paciente passa a depender de diálise, as exacerbações agudas de ICC são gerenciadas com a remoção do volume máximo usando-se a modalidade de diálise escolhida, entre outras medidas.

 

Distúrbios no ritmo cardíaco

Os distúrbios no ritmo cardíaco encontrados com mais frequência nos casos de DRC incluem fibrilação atrial, disritmias ventriculares e MSC.

 

Fibrilação atrial

Epidemiologia e fisiopatologia

Fibrilação atrial é o distúrbio mais comum de ritmo cardíaco entre pacientes com DRC. Dados recentes da coorte CRIC sugerem que há uma prevalência de 18% entre pacientes com DRC de estágio 3 ou de estágio superior.146 É interessante observar que fatores de risco usuais como hipertensão e diabetes melito não foram associados de forma significativa à fibrilação atrial predominante nessa coorte, embora este fato possivelmente reflita uma homogeneidade relativa da coorte em relação a esses fatores.

Entre os pacientes de diálise, a prevalência registrada de fibrilação atrial variou de 13 a 27%.147-149 Além disso, a fibrilação atrial é a arritmia sustentada mais comum durante a diálise e ocorre em até 88% de pacientes e em até 20% dos tratamentos.150

 

Gerenciamento

A fibrilação atrial está associada a um aumento na incidência de AVC, em geral causado pela embolização de um trombo no apêndice atrial esquerdo. Alguns estudos mostraram que o risco de AVC aumenta com o declínio da função renal.147 Inúmeros testes randomizados controlados que compararam anticoagulação com varfarina e um antagonista da vitamina K com placebo ou AAS mostraram que houve uma redução significativa na incidência de AVC com a varfarina.151

Os pacientes com fibrilação atrial valvular correm risco mais elevado de AVC e poderão receber mais benefícios com a anticoagulação. Foram desenvolvidas várias pontuações de risco para identificar indivíduos com fibrilação atrial não valvular que correm risco mais elevado de AVC e que poderão se beneficiar com a anticoagulação. A CHADS2,152 o sistema de pontuação de risco mais comum, atribui 1 ponto para cada fator como ICC, hipertensão, idade acima de 75 anos e diabetes melito, e 2 pontos para histórico anterior de AVC.

Indivíduos com fibrilação atrial não valvular e pontuação CHADS2 acima de 1 são considerados alto risco suficiente para justificar a aplicação de anticoagulação com varfarina com o objetivo de atingir uma razão normalizada internacional de 2 a 3. Entretanto, os pacientes com DRC e DRET foram excluídos ou estavam ausentes em ambos os estudos de anticoagulação com varfarina que deram origem à pontuação CHADS2.

A forma como a pontuação CHADS2 faz a distinção entre indivíduos com DRET de alto e baixo risco não é muito clara, sendo que há algum conflito nos resultados nas situações em que esse tipo de pontuação subestima ou superestima o risco de AVC em pacientes com DRET.149

Por outro lado, os pacientes com DRC e DRET têm risco maior de complicações hemorrágicas, e esse fato poderá alterar a análise da relação risco-benefício nas aplicações de anticoagulação para tratamento de fibrilação atrial. Além disso, a eficácia da varfarina para prevenção de AVC chegou a ser questionada por dados do Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study (Dopps), que demonstrou um aumento nas taxas de risco de AVC em pacientes tratados com varfarina,149 descoberta que havia sido confirmada por outros estudos semelhantes envolvendo pacientes de hemodiálise tratados para fibrilação atrial.

Todavia, a varfarina pode ser apropriada para uso em indivíduos com uma TFGe leve ou moderadamente reduzida para prevenção primária e secundária de AVC em casos de fibrilação atrial não valvular. Entretanto, até que novos dados sejam disponibilizados, permanecem muitas incertezas nas análises da relação risco-benefício, que ainda não permitem recomendar anticoagulação com varfarina como prevenção primária de AVC em pacientes de hemodiálise com fibrilação atrial não valvular, ainda que a varfarina seja apropriada para prevenção secundária em pacientes de diálise.

As alternativas para a terapia à base de varfarina para prevenção de AVC, nos casos de fibrilação atrial, incluem AAS e dabigatran, um novo inibidor oral direto da trombina. O AAS não chegou a ser estudado na prevenção de AVC entre indivíduos com DRC com fibrilação atrial em particular, embora, em outros estudos, tenha sido considerado seguro e eficaz para prevenção de AVC em pacientes com DRC.42

Alguns testes clínicos com dabigatran incluíram pacientes com DRC de estágio 3 e descobriram que houve uma redução na taxa de incidência de AVC nos indivíduos que haviam recebido dabigatran, em comparação com a varfarina (taxa anual de 2,8% de AVC versus 1,5%; p <0,01).154 Entretanto, o dabigatran é eliminado sem alteração pelos rins, e os níveis poderão ser elevados nos quadros de DRC em estado avançado.

Cabe observar que a Food and Dreug Administration aprovou o uso de doses reduzidas de dabigatran (75mg, 2x/dia) em pacientes com DRC de estágio 4 com embasamento em extrapolações de estudos farmacocinéticos e farmacodinâmicos, apesar de não existirem experiências clínicas suficientes sobre esse regime que permitam fazer comentários sobre a segurança e a eficácia em pacientes com DRC de estágio 4 ou em pacientes de diálise.155

 

Disritmias ventriculares

Disritmias ventriculares, como as arritmias ectópicas, são muito comuns nos casos de hemodiálise e ocorrem em até 50% de pacientes, sobretudo durante as sessões de hemodiálise. Felizmente, esses eventos, em geral, são sintomáticos e desaparecem após o tratamento.156

 

Morte súbita cardíaca

Epidemiologia e fisiopatologia

Os dados epidemiológicos sugerem que a MSC é responsável por 22 a 26% de mortalidade por todas as causas em pacientes de diálise, com uma taxa anual de 5,5%.10,77,157-161 O prognóstico é desalentador nos pacientes de diálise que sobrevivem à MSC; a taxa de sobrevida em 1 ano varia de 3 a 15%.162-166 Mesmo em pacientes com DRC que não dependem de diálise, há um grande risco de MSC na medida em que diminui a TFG.167-169

Dentre os fatores que mais contribuem para a ocorrência de MSC nas populações de DRC e de diálise, estão os seguintes:

         anormalidades na microcirculação coronariana;

         danos na reserva coronariana;

         complacência aórtica reduzida;

         intensificação na atividade do sistema nervoso simpático (SNS);

         elevação na concentração plasmática de angiotensina II;

         alterações súbitas nas concentrações de potássio, cálcio, magnésio e nos íons de hidrogênio, que geralmente ocorrem durante a hemodiálise.

A MSC em pacientes de hemodiálise ocorre em uma distribuição bimodal: o aumento no risco de morte coincide com o período de 12 horas que começa no início do procedimento de diálise; outro pico ocorre no período de 12 horas antes de o paciente retomar a hemodiálise, no final do fim de semana sem diálise170.

Essas descobertas sugerem que a troca de líquido e de eletrólitos durante a diálise pode ser fundamental em termos de MSC em pacientes com DRET. O risco de MSC nesses períodos de tempo é particularmente elevado para pacientes com ICC e DAC, assim como em pacientes que tenham apresentado níveis séricos de potássio inferiores a 4mEq/L durante o mês precedente. Com base nisso, o procedimento de hemodiálise propriamente dito é um estressor importante que poderá aumentar a incidência de morte súbita.170

A natureza exata da arritmia terminal nos casos de MSC em pacientes com DRC ainda não foi definida. Embora a taquicardia ventricular e a fibrilação ventricular sustentadas possam ser responsáveis pela metade dos casos de MSC na população em geral,171 uma faixa mais ampla de arritmias ventriculares foi registrada em pacientes com DRET e MSC.163,170-172

A realização de estudos adicionais sobre os tipos de arritmias terminais em pacientes com DRC e DRET é extremamente importante para o desenvolvimento de abordagens preventivas bem-sucedidas.

 

Prevenção

As estratégias preventivas para MSC em pacientes de diálise se baseiam em evidências limitadas, porém podem incluir ajustes na prescrição de diálise, uso de bloqueadores ß, gerenciamento da apneia obstrutiva do sono (AOS) e colocação de desfibriladores cardíacos implantáveis. A Figura 6, a seguir, mostra a proporção entre o número real e o esperado de MSCs em intervalos de 12 horas do início da hemodiálise.

 

Figura 6 – Proporção entre o número real e o esperado de ocorrências de morte súbita em intervalos de 12 horas, começando do início da hemodiálise.170

 

 

DÍSTICOS DA FIGURA 6

Hours from start of dialysis

=

Horas a partir do início da diálise

 

Ratio of expected deaths

=

Proporção de mortes esperadas

 

 

Em face das associações temporais entre MSC e o procedimento de diálise propriamente dito, modificações nas prescrições de diálise, tais como evitar trocas rápidas de líquido e de eletrólitos e dialisado com baixo nível de potássio, poderão produzir muitos benefícios.159,163,173 Em termos de gerenciamento médico, o uso de bloqueadores ß adrenérgicos como o carvedilol pode diminuir o risco de MSC em pacientes de diálise com cardiomiopatia dilatada.141

Em contrapartida, não há evidências que deem suporte ao uso de terapia antiarrítmica para evitar a ocorrência de MSC em pacientes de diálise. A AOS é comum entre em pacientes com DRC e DRET e, na população em geral, foi associada a disritmias cardíacas.174 Embora o gerenciamento de AOS seja aconselhável, não existem evidências da existência de alguma relação direta entre MSC em casos de DRET e AOS ou de benefícios da intervenção.

De maneira geral, recomenda-se o uso de cardioversores desfibriladores implantáveis (CDIs) em indivíduos com ICC e fração de ejeção de 35% ou menos, tendo em vista que esses pacientes correm grande risco de disritmias ventriculares. Entretanto, embora nos EUA um número substancial de implantes de DCIs seja feito em pacientes de diálise, não há nenhum teste prospectivo que tenha avaliado sua utilidade específica em pacientes com DRET.

Dados retrospectivos recentes de uma coorte de pacientes de diálise revelaram uma taxa de mortalidade 14% mais baixa em indivíduos que haviam recebido CDIs para prevenção secundária, embora com poucas vantagens para prevenção primária, sugerindo que os benefícios da terapia com CDI sejam limitados em termos de duração.175

O risco da colocação de CDIs, incluindo taxas de infecção, foram considerados elevados. Aparentemente, com embasamento em evidências disponíveis, o uso de CDIs para prevenção secundária é razoável nos casos de arritmias tratáveis, embora sejam necessários mais dados antes de se recomendar esse método para prevenção primária.

 

Doença valvular

As manifestações de doença cardíaca valvular, encontradas nos casos de DRC, incluem calcificação valvular e insuficiência valvular, assim como endocardite infecciosa (EI).

 

Calcificação valvular

O metabolismo mineral desordenado em casos de DRC produz calcificação valvular, que poderá envolver também as válvulas cardíacas. Calcificação anular mitral (CAM) e calcificação da válvula aórtica (CVA) são eventos comuns em pacientes com DRET, embora a associação entre calcificação valvular e os estágios iniciais da DRC seja mais limitada.176-179 Condições como CAM e CVA poderão produzir estenose e regurgitação valvular que, por sua vez, resultam em morbidade e mortalidade. Os fatores de risco para calcificação valvular incluem hipercalcemia, hiperfosfatemia e hiperparatireoidismo.180

No que diz respeito ao gerenciamento, tendo em vista o papel presumido do metabolismo mineral desordenado na promoção da calcificação valvular, a escolha do ligante de fosfato – sobretudo para limitar a ação dos ligantes contendo cálcio – pode ser uma decisão acertada.

Algumas evidências mostram que o uso de sevelâmer, um ligante de fosfato que não contém cálcio, pode lentificar a taxa de calcificação aórtica e mesmo a calcificação mitral na população de diálise.181,182 Acredita-se que as estatinas também inibam a calcificação nas válvulas cardíacas, embora não existam evidências suficientes que justifiquem seu o uso nesse caso.

 

Estenose, regurgitação e insuficiência valvular

A estenose aórtica afeta 15% de pacientes de diálise,183 sendo a estenose mitral a segunda condição mais comum. A taxa de progressão da estenose aórtica é acelerada na população de diálise (0,23cm2/ano versus 0,05 a 0,1cm2/ano, na população em geral).183 As regurgitações aórtica e mitral também são eventos comuns em pacientes de diálise, e a presença de disfunção valvular pode ser altamente dependente do grau de carga volumétrica e do controle da PA.

A presença desses distúrbios valvulares poderá complicar a terapia dialítica através da limitação da remoção de líquidos, alterando a hemodinâmica. Nos casos em que for indicada, a reposição valvular é um procedimento altamente mórbido em pacientes de hemodiálise; o risco de mortalidade hospitalar associado à reposição da válvula aórtica e/ou da válvula mitral é de, aproximadamente, 20%, ao passo que a mortalidade de 2 anos é de 60%.59

No passado, as preocupações em relação às taxas futuras de válvulas bioprotéticas em pacientes de hemodiálise levaram os médicos a optarem pela reposição com válvulas cardíacas mecânicas. No entanto, dados epidemiológicos recentes sugerem que as válvulas bioprotéticas podem ser usadas com sucesso em pacientes com DRET.184-186

Além disso, considerando o risco hemorrágico mais elevado e a alta incidência de bacteremia nos casos de DRET, o uso de válvulas mecânicas pode ser menos desejável, tendo em vista que exigem procedimentos anticoagulatórios e que elas são mais propensas a infecções. Recomenda-se que a decisão sobre o tipo de válvula seja individual e leve em conta os riscos e os benefícios de cada um.

 

Endocardite infecciosa

Os pacientes de hemodiálise carregam um risco elevado de infecção na corrente sanguínea e, em consequência disso, de EI. As taxas de incidência de EI em pacientes de hemodiálise variam de 3 a 9%, sendo que os números mais elevados são observados nos quadros de infecção de acesso.187 Embora o uso de cateteres de tunelização seja um forte fator de risco para EI, os pacientes que fazem diálise através de fístulas arteriovenosas (FAVs) ou de enxertos arteriovenosos (EAV) carregam um alto risco de incidência de endocardite infecciosa.188,189

A presença de calcificação anular mitral aumenta o risco de EI,190 e alguns profissionais podem recomendar profilaxia procedural antibiótica para esses pacientes. Todas as válvulas poderão ser envolvidas, ainda que o envolvimento das infecções aórticas e mitrais seja mais comum. A mortalidade por EI é elevada entre pacientes de diálise, sendo que as taxas de mortalidade hospitalar atingem quase 25%, e os prognósticos no longo prazo não são bons.191

Os esforços preventivos devem ter como foco a minimização no uso de cateteres de tunelização, em favor do acesso permanente aos vasos nativos (FAV) ou EAV em caso de necessidade, de técnicas de peridiálise apropriadas e minimização de procedimentos ou de hábitos que possam introduzir infecções na corrente sanguínea.

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