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Dabigatran versus varfarina no tromboembolismo venoso

Autor:

Lucas Santos Zambon

Doutorado pela Disciplina de Emergências Clínicas Faculdade de Medicina da USP; Médico e Especialista em Clínica Médica pelo HC-FMUSP; Diretor Científico do Instituto Brasileiro para Segurança do Paciente (IBSP); Membro da Academia Brasileira de Medicina Hospitalar (ABMH); Assessor da Diretoria Médica do Hospital Samaritano de São Paulo.

Última revisão: 14/12/2009

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Uma alternativa para a Varfarina no Tromboembolismo Venoso?

 

Dabigatran versus Varfarina no Tratamento do Tromboembolismo Venoso (RE-COVER Study)1 [Link para Abstract].


Fator de Impacto da Revista (New England Journal of Medicine): 50,017


Contexto Clínico

            O tromboembolismo venoso (TEV) acomete 1 a 2 adultos em cada 1000 por ano, e é a terceira causa de mortalidade de origem vascular, perdendo apenas para IAM e AVE. O tratamento padrão (segundo a 8ª edição do American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines) é anticoagulação parenteral por 5 dias seguida de pelo menos 3 meses de anticoagulação oral com antagonistas da vitamina K (varfarina).

            O uso dos antagonistas de vitamina K para anticoagulação é sempre um desafio, pois há necessidade de se atingir um nível de anticoagulação balisado pelo controle do Tempo de Protrombina, que mesmo após o acerto da dose, deve ser verificado periodicamente tendo em vista a possível necessidade de correção de dosagem. Além disso, essas medicações têm uma série de interações, seja com outras medicações ou até mesmo com alimentos, o que dificulta o acerto da dose, além da problemática do paciente que está fora do INR alvo, seja porque pode estar não tratado, seja porque pode haver risco de sangramento.

            Medicamentos alternativos para os antagonistas de vitamina K vêm sendo buscados. Um deles, o Dabigatran, é um inibidor direto da trombina com formulação oral. É administrado em doses fixas sem necessidade de monitorização, é rapidamente convertido na sua forma ativa no organismo, é excretado pelos rins e tem meia vida em torno de 12 a 17 horas. Não é aprovado pelo FDA nos EUA (equivalente à ANVISA no Brasil), mas já vem sendo usado em países da Europa e no Canadá para profilaxia de TEV após artroplastia total de joelho e quadril com base em estudos já publicados (comparação de Dabigatran com Enoxaparina). Há também um estudo promissor publicado em relação à prevenção de fenômenos tromboembólicos em pacientes com fibrilação atrial (comparação de Dabigatran com Varfarina) (veja comentário no MedicinaNet - Novos anticoagulantes na fibrilação atrial). Este estudo avaliou o Dabigatran no tratamento do TEV em comparação com o tratamento padrão com varfarina.

 

O Estudo

            Esse é um estudo randomizado, duplo-cego, multicêntrico (228 clínicas de 29 países) de não-inferioridade e patrocinado pela indústria (Boehringer Ingelheim), realizado entre abril de 2006 e novembro de 2008. Participaram do estudo cerca de 2500 pacientes, sendo que 69% dos casos tinham trombose venosa profunda, 21% tinham tromboembolismo pulmonar e 10% tinham ambos os diagnósticos. Estes pacientes receberam anticoagulação parenteral em uma mediana de 9 dias, e então foram randomizados a receber varfarina (dose ajustada para atingir INR entre 2,0 e 3,0) ou dabigatran (dose fixa de 150mg de 12/12h) por 6 meses. Os desfechos primários avaliados foram recorrência de TEV sintomático e confirmado e/ou morte. Os desfechos de segurança foram: ocorrência de eventos hemorrágicos, síndromes coronarianas agudas, outros eventos adversos e testes de função hepática (outro inibidor de trombina oral, o Ximelagatran, já havia provado sua eficiência frente à varfarina, porém não foi aprovado pelo FDA devido às taxas de hepatotoxicidade associadas ao seu uso). Foram excluídos do estudo pacientes com mais de 14 dias de sintomas, pacientes com indicação de trombólise, outra indicação para uso de varfarina, doença cardiovascular instável, alto risco de sangramento, doença hepática com transaminases aumentadas em pelo menos 2 vezes, clearance de creatinina < 30mL/min, expectativa de vida < 6 meses, presença de contra-indicação para heparina ou contraste iodado, gestantes ou potenciais gestantes, necessidade de uso prolongado de inibição plaquetária (> 100mg/dia de AAS).

 

Resultados

            Após 6 meses de estudo, não houve diferença significativa na recorrência de tromboembolismo entre o dabigatran e a varfarina (respectivamente 2,4% e 2,1%), sendo o hazard ratio (medida para avaliar o risco do evento) do dabigatran de 1,10 (IC95% 0,65 a 1,84), mostrando que ele é tão bom quanto a varfarina no tratamento.

            Episódios de sangramento maior ocorreram em 1,6% dos pacientes recebendo dabigatran e em 1,9% dos pacientes recebendo varfarina, sendo o hazard ratio do dabigatran de 0,82 (IC95% 0,45 a 1,48). Quanto a todos os sangramentos, ocorreram em 16,1% dos pacientes usando dabigatran e em 21,9% dos pacientes recebendo varfarina, sendo o hazard ratio do dabigatran de 0,71 (IC95% 0,59 a 0,85), mostrando que ele é tão ou mais seguro que a varfarina quanto a sangramentos.

            Comparando o dabigatran com a varfarina, o número de mortes, síndromes coronarianas agudas e alterações hepáticas tiveram baixa incidência e foram semelhantes entre os grupos.

 

Aplicações para a Prática Clínica

            O Dabigatran parece ser tão eficiente e seguro quanto à varfarina para pacientes com tromboembolismo venoso. A grande vantagem é a facilidade de uso, sem precisar de monitorização ou mudanças de dosagem, além de ter menos interações. Outra vantagem é que a medicação não apresentou alterações hepáticas como outras predecessoras de classe.  

Pontos em aberto: este estudo não avaliou um aspecto que seria interessante - se há alguma vantagem do ponto de vista de economia, pesando número de exames, visitas ao médico para ajuste de dose, custos com efeitos adversos, etc, uma vez que o custo do dabigatran é muito mais elevado que o da varfarina (cerca de 385,00 reais/mês para o dabigatran contra 7,00 reais/mês para a varfarina genérica). Ainda não há dados suficientes para permitir o uso de dabigatran como monoterapia, ou seja, usá-lo como anticoagulante único (já que seu início de ação é rápido) sem anticoagulação parenteral com heparinas. Não há dados de uso acima de 6 meses, sendo assim, para pacientes com necessidade de estender a anticoagulação por mais tempo, não há dados que permitam o uso de dabigatran (há outro estudo duplo-cego chamado RE-MEDY em andamento para analisar este assunto). O estudo não fez nenhuma análise separando pacientes com trombofilias congênitas daqueles com risco de trombose secundários. Pode ser que haja diferenças entre esses dois grupos de pacientes.

           

Bibliografia

1.     Schulman S et al. Dabigatran versus Warfarin in the Treatment of Acute Venous Thromboembolism. N Engl J Med 2009; 361(24):2342-2352.

2.     Kearon C ET AL. Antithrombotic Therapy for Venous Thromboembolic Disease. American College of Chest Physicians Evidence- Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest 2008;133;454S-545S.

3.     Baetz BE, Spinler SA. Dabigatran etexilate: an oral direct thrombin inhibitor for prophylaxis and treatment of thromboembolic diseases. Pharmacotherapy 2008;28: 1354-73.

4.     Eriksson BI, Dahl OE, Rosencher N, ET al. Oral dabigatran etexilate vs. Subcutaneous enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total knee replacement: the RE-MODEL randomized trial. J Thromb Haemost 2007;5:2178-85.

5.     Eriksson BI, Dahl OE, Rosencher N, ET al. Dabigatran etexilate versus enoxaparin for prevention of venous thromboembolism after total hip replacement: a randomised, double-blind, non-inferiority trial. Lancet 2007;370:949-56.

6.     Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009;361:1139-51.

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