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Analgésicos e Antipiréticos

Última revisão: 15/09/2015

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Reproduzido de:

Formulário Terapêutico Nacional 2010: Rename 2010 [Link Livre para o Documento Original]

Série B. Textos Básicos de Saúde

MINISTÉRIO DA SAÚDE

Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos

Departamento de Assistência Farmacêutica e Insumos Estratégicos

Brasília / DF – 2010

 

2 Analgésicos, Antipiréticos e Medicamentos para Alívio de Enxaqueca

 

Lenita Wannmacher

 

Analgésicos não-opioides – ácido acetilsalicílico, dipirona, ibuprofeno e paracetamol modificam mecanismos periféricos e centrais envolvidos no desenvolvimento de dor. São indicados por tempo curto, particularmente para dores de tegumento leves e moderadas. Exibem propriedades analgésica e antitérmica. Ácido acetilsalicílico e ibuprofeno compartilham atividade anti-inflamatória. Ácido acetilsalicílico ainda é usado como antitromboembólico. Paracetamol e dipirona são fracos anti-inflamatórios nas doses terapêuticas.

Esses fármacos inibem cicloxigenases (COX-1 e COX-2), enzimas envolvidas na síntese de prostaglandinas, evitando assim sensibilização (hiperalgesia primária) de receptores periféricos de dor e produzindo antialgesia1. Também apresentam ação antinociceptiva central, pois há cicloxigenases na medula espinhal, as quais têm sido implicadas em sensibilização central, com mudança de limiar de excitabilidade de neurônios do corno dorsal da medula espinhal. Nesse fenômeno, a aplicação de estímulo semelhante ao inicial desencadeia resposta amplificada e de duração mais longa2, 3.Sugere-se que paracetamol tenha mecanismo de ação diferente4, inibindo centralmenteCOX-2 e COX-3 (variante de COX-1) e ativando outras vias e receptores envolvidos na produção de dor. Dipirona (metamizol), do grupo das fenazonas, inibe fracamente COX-1 eCOX-2 em tecidos periféricos, atuando provavelmente em cicloxigenases cerebrais e inibindo COX-3 em corno dorsal da medula espinhal5.

COX-1 é constitutivamente expressa na maioria dos tecidos e catalisa a formação de prostaglandinas com funções homeostáticas, como proteção de mucosa gástrica, autorregulação de fluxo sanguíneo renal, ativação de agregação plaquetária e regulação de homeostase vascular. A inibição dessa enzima por analgésicos não-opioides é, em grande parte, responsável por reações adversas gastrintestinais e renais1.

COX-2 é constitutivamente expressa em poucos tecidos, como sistema nervoso central, ossos e certas áreas dos rins. Sua atividade é predominantemente induzida por estados inflamatórios, por meio de citocinas e outros mediadores químicos presentes nas lesões. COX-2 catalisa a formação de prostaglandinas que levam à dor, pela geração de potenciais de ação em neurônios nociceptivos. Atribui-se à sua inibição as propriedades analgésicas, antitérmicas e anti-inflamatórias de analgésicos não-opioides1.

O impedimento de formação de prostaglandinas pode justificar a melhor resposta clínica obtida com tratamento precoce. Tratamento de dor instalada (analgesia) é mais difícil, pois já foram desencadeados outros mediadores envolvidos na sensibilidade dolorosa, intensificando a dor. Assim, devem ser estabelecidos esquemas de doses fixas em vez do regime “se necessário”.

Todos os analgésicos não-opioides têm igual eficácia no tratamento de dores agudas e crônicas de intensidade leve a moderada. Sua escolha tem por base a segurança, conveniência de uso e facilidade de acesso. A segurança decorrente de comparação é critério indispensável para uso desses agentes. Uma vez que nenhum fármaco é inócuo, é considerado risco aceitável aquele que pode ser previsto e, por isso, mais facilmente evitado ou controlado. A análise de comparação da segurança dos analgésicos tem maior importância quando as condições mórbidas às quais se destinam são de pequena complexidade e baixa morbidade, tais como dor dentária, dismenorreia, dor musculoesquelética e enxaqueca, entre outras6.

Nas dores leves, o agente selecionado é prescrito na menor dose terapêutica que pode ser dobrada ou triplicada quando há necessidade de maior efeito analgésico. Nesta eventualidade, deve-se cotejar o benefício daí advindo com o maior risco de reações adversas. Analgésicos não-opioides apresentam efeito teto, ou seja, depois de determinada dose, a eficácia analgésica não aumenta mais, apenas os efeitos indesejáveis1, 7, 8.

No controle de febre, todos esses fármacos têm igual eficácia clínica9. Paracetamol, dipirona, ácido acetilsalicílico e ibuprofeno suprimem a resposta febril por meio de inibição de síntese de prostaglandina E2 (PGE2),na área pré-óptica hipotalâmica e órgãos circunventriculares adjacentes, a qual fora estimulada por pirógenos endógenos (esses, por sua vez, estimulados por pirógenos exógenos). PGE2 aumenta a adenosina monofosfato cíclico (AMPc), elevando o ponto de equilíbrio (set-point) do centro termorregulador hipotalâmico. Isso estimula produção de calor, por meio de tremores, e sua conservação, por vasoconstrição9. Aqueles fármacos promovem retorno do ponto de equilíbrio ao normal1.

A febre por si só é autolimitada e raramente traz graves consequências. Há prova de que altas temperaturas raramente desencadeiam convulsões febris em pacientes não sensivos (5%-14%), ao contrário da crença vigente10, 11. Quando ocorrem, são benignas e não se relacionam a alterações cognitivas, apresentando baixo risco de crise epiléptica9. Ao contrário, há evidência de que febre se contrapõe a crescimento de bactérias10 e replicação de vírus. Ainda está relacionada à ativação de reações fisiológicas e imunológicas consideradas benéficas ao organismo10. No entanto, por ser sintoma comum, principalmente em crianças, costuma ser vigorosamente tratada9, com liberal prescrição de antitérmicos mesmo para pequenos aumentos de temperatura corporal12. O padrão de uso de antitérmicos em adultos tem sido menos estudado, mas parece seguir o mesmo perfil de liberalidade de prescrição.

Ácido acetilsalicílico é opção ao paracetamol, apresentando igual eficácia analgésica e antipirética6. Está indicado em cefaleia, dor musculoesquelética transitória, dismenorreia e febre em adultos. No entanto, efeitos adversos limitam seu uso em algumas situações clínicas, como doença péptica, reações idiossincrásicas, síndrome de Reye (em crianças) e acidose metabólica. Reações idiossincrásicas são relacionadas à sensibilidade individual e comumente descritas em pessoas de meia-idade com urticária crônica, asma, rinite e pólipos nasais, mas são raras em crianças. Pacientes que as apresentam mostram hipersensibilidade cruzada com outros anti-inflamatórios não-esteroides (AINE). Além disso, interage com outros medicamentos, podendo acarretar efeitos adversos (p.ex.: varfarina). Doses analgésicas e antipiréticas de ácido acetilsalicílico são menores do que asanti-inflamatórias. Em revisão Cochrane13 de 72 ensaios clínicos aleatórios, duplo-cegos e controlados por placebo (n=6.550 adultos), houve benefício significante com doses orais únicas de 600 mg/650 mg, 1.000 mg e 1.200 mg para tratamento de dores agudas de moderadas a intensas, com número necessário para tratar (NNT), respectivamente, de 4,4 (IC 95%: 4-4,9), 4 (IC 95%: 3,2-5,4) e 2,4 (IC 95%: 1,9-3,2) para desfecho de pelo menos 50% de alívio da dor. Dose única de 600 mg/650 mg produziu de modo significativo mais sonolência e irritação gástrica que placebo (número necessário para produzir dano – NND – de 28 versus 38, respectivamente). Em dores agudas de moderadas a intensas, ácido acetilsalicílico tem clara resposta analgésica dependente de dose, aumentada com duplicação da dose usual. Entretanto, mesmo em dose única, ocorre irritação gástrica em 1 a cada 38 pacientes tratados.

Tratamentos de curta duração podem induzir o aparecimento de pirose, anorexia, náusea, dispepsia (mais frequentes), sangramento, gastrite e erosões gástricas (raras), decorrentes da inibição do efeito citoprotetor gástrico das prostaglandinas (ver monografia, página 369).

Dipirona sódica é largamente empregada no Brasil no tratamento de dorpós-operatória, cólica renal, dor oncológica e enxaqueca, bem como de febre. Porém foi banida em 33 países, por causa da ocorrência de reações alérgicas graves (como edema de glote e anafilaxia) e idiossincrásicas (agranulocitose, em potência fatal)14. Não apresenta eficácia diferente em relação aos demais analgésicos não-opioides. Revisão Cochrane13 de 15 ensaios (8 controlados por placebo e 7 por tratamento ativo) mostrou que dose única de 500 mg de dipirona resultou em 73% de pacientes com alívio de ao menos 50% de dor em período de 4-6 horas em comparação a placebo. Em relação a outros analgésicos, as respostas foram símiles. A dose oral única de 500 mg mostrou eficácia semelhante à de 400 mg de ibuprofeno. Mais comumente, dipirona relacionou-se à sonolência, ao desconforto gástrico e à náusea. Pequeno ensaio clínico15 demonstrou eficácia analgésica pós-operatória semelhante entre dipirona e cetoprofeno, administrados intravenosamente, a cada 8 horas, durante 72 horas. Os escores de dor foram semelhantes nos dois grupos durante as primeiras 48 horas. No terceiro dia, houve benefício significantemente maior no grupo cetoprofeno. Na cirurgia de retina, 1 g de dipirona determinou analgesiapós-operatória símile à de 1 g de paracetamol, ambos administrados por via intravenosa, a cada 6 horas, por 24 horas16. Em ensaio clínico controlado aleatório e duplo-cego17, a administração intravenosa de 1 g de dipirona ou paracetamol, a cada 6 horas, determinou idêntica eficácia, em avaliação realizada 24 horas depois de cirurgia de câncer de mama. Os dois grupos não diferiram quanto a analgesia, consumo de analgésico opioide de resgate e satisfação com o tratamento. Cinco pacientes que receberam dipirona apresentaram hipotensão, em comparação a nenhum dos que receberam paracetamol. Não houve diferença quanto a outros eventos adversos. Em revisão Cochrane de 11 pequenos ensaios clínicos controlados aleatórios e duplo-cegos (n=1.053) ocorreu eficácia semelhante na comparação de dose única de dipirona com diclofenaco, flurbiprofeno, petidina e indometacina no tratamento de dor moderada a intensa por cólica renal13.

A dipirona pode causar anemia hemolítica, anemia aplástica, anafilaxia e graves reações cutâneas, além de broncoespasmo, náusea, vômito, sonolência, cefaleia e diaforese18. Agranulocitose, reação adversa impossível de ser prevista, não dependente de dose e em potência fatal, ocorre após uso breve, prolongado ou intermitente13, 19. É reação rara, havendo variedade geográfica para sua incidência. Cálculos realizados com base em dados disponíveis sugerem que o uso de dipirona relaciona-se com pelo menos 7.000 casos de agranulocitose por ano no mundo20. Estudo multinacional de casos e controles (LATIN) estimou incidência de anemia aplástica e agranulocitose em países da América Latina, encontrando incidência total de 0,38 casos por milhão, por ano. A dipirona não parece estar associada a maior risco21.

Tendo igual eficácia e menor segurança do que outros analgésicos, considera-se que não há razão para seu emprego14. Haveria indicação apenas para tratamento de febre intensa, não controlada por outras intervenções ou em pacientes que não toleram outros antitérmicos18 (ver monografia, página 646).

Ibuprofeno serve como substituto do paracetamol e do ácido acetilsalicílico no manejo de dores leves a moderadas, em númerosas situações clínicas. Entre os anti-inflamatórios não-esteroides, ibuprofeno apresenta o menor risco gastrintestinal e é recomendado como representante de primeira escolha1,7. Meta-análise de casos e controles e estudos de coorte mostrou claras diferenças quanto a risco gastrintestinal de AINE. Ibuprofeno apresenta o menor risco8.

Ulceração e sangramento gastrintestinais são infrequentes (inferiores a 1% dos casos), estando usualmente relacionados a tratamentos de longo prazo22. Para a analgesia de adultos, ibuprofeno é tão ou mais eficaz que paracetamol. Em doses únicas, tem atividade analgésica comparável à de paracetamol. Ibuprofeno e paracetamol demostraram a mesma eficácia no tratamento agudo (três dias) de dor dentária23. Em crianças, ibuprofeno tem semelhante eficácia analgésica e antitérmica24, 25.

Ensaio clínico (n=166) comparou eficácia antitérmica e segurança de paracetamol (15 mg/kg) e ibuprofeno (7 mg/kg) no tratamento de crianças com temperaturas corporais = 38 oC26. O índice máximo de redução da temperatura foi alcançado durante os primeiros 60 minutos depois da administração de ambos os fármacos. Em crianças entre 5 e 12 anos, ibuprofeno proporcionou temperaturas significantemente menores que paracetamol (ver monografia, página 768).

Paracetamol é agente de primeira escolha, por sua eficácia e maior segurança nas doses recomendadas8, 27. Além disso, pode ser combinado a analgésico opioide, como codeína, para obter aumento de efeito27. Meta-análise mostrou que paracetamol apresenta significante efeito poupador de morfina, reduzindo em 20% as doses necessárias deste agente28. Apesar de ser equivalente a ácido acetilsalicílico, prefere-se em pacientes com possibilidade de efeitos adversos de salicilatos e em crianças com infecções virais27. Pode ser prescrito a crianças, grávidas e idosos. Em puérperas, é o analgésico não-opioide mais indicado, por não acarretar efeitos indesejáveis ao lactente29. Revisão Cochrane30 de 51 ensaios clínicos aleatórios, duplo-cegos e controlados por placebo (n=5.702 adultos) avaliou a eficácia de dose oral única de paracetamol para tratamento de dores agudaspós-operatórias moderadas e intensas. Aproximadamente metade dos pacientes tratados alcançou pelo menos 50% de alívio da dor em 4 a 6 horas em comparação com 20% dos distribuídos para placebo (NNT de 3,5 e 3,6 com doses de 500 mg e 1000 mg, respectivamente). Logo, a analgesia não se mostrou dependente de dose. Não houve diferença significante entre paracetamol e placebo quanto a número de participantes que experimentaram qualquer evento adverso. Em pacientes com menos de 18 anos, meta-análise de 17 ensaios clínicos controlados aleatórios e duplo-cegos (n=1.820) demonstrou eficácia analgésica semelhante com dose única de paracetamol ou ibuprofeno (10 mg/kg, para ambos) sobre dores moderadas a intensas24. Incidência de efeitos adversos menores ou graves também foi semelhante entre os dois fármacos.

Ensaio clínico controlado aleatório e duplo-cego (n=464) comparou a eficácia antitérmica de paracetamol (12,5 mg/kg/dose, a cada 6 horas) ou ibuprofeno (5 mg/kg/dose, a cada 8 horas) em monoterapia com administração alternada de ambos os fármacos (a cada 4 horas), por 3 dias, em crianças de 6 a 36 meses31. O grupo que recebeu ambos os fármacos alternadamente apresentou temperatura corporal média, consumo de antitérmico e estresse significantemente menores e redução mais rápida da febre em comparação com os outros grupos. Não houve diferenças quanto ao número de visitas a emergências pediátricas ou complicações graves de longo prazo. Ensaio clínico controlado aleatório comparou eficácia antitérmica da administração alternada de paracetamol (15 mg/ kg, a cada 4-6 horas, com máximo de 4 doses em 24 horas) e ibuprofeno (10 mg/ kg, a cada 6-8 horas, com máximo de 3 doses em 24 horas) com uso isolado de cada um desses fármacos administrados a crianças de 6 meses a 6 anos32. O uso alternado de paracetamol e ibuprofeno foi superior a paracetamol, mas símile a ibuprofeno na redução do período de tempo com febre, durante as primeiras 4 horas de avaliação. A alternância dos fármacos mostrou-se superior a paracetamol e ibuprofeno isoladamente nas primeiras 24 horas. Não houve benefício sobre desconforto ou outros sintomas associados a febre. Efeitos adversos não diferiram entre os grupos. Optando-se pelo uso dos dois fármacos, os autores recomendaram que todas as doses administradas fossem cuidadosamente anotadas, a fim de evitar administração acidental de dose superior à prescrita33. Em estudo adicional34, ainda empregando a mesma base de dados, não se observaram grandes diferenças de custo entre os tratamentos. Porém, análise conjunta de resultados clínicos e econômicos indicou que o uso alternado dos fármacos apresentava melhor resultado e não era mais caro, em razão de melhor utilização dos recursos de cuidados de saúde.

Com o uso de doses apropriadas, paracetamol raramente causa efeitos adversos. Hepatotoxicidade é extremamente rara com o emprego de doses terapêuticas de paracetamol. Análise crítica dos dados disponíveis na literatura indica que a maior parte dos pacientes com alegada toxicidade hepática por doses terapêuticas de paracetamol, de fato tomaram quantidades excessivas do fármaco. Além disso, são resultados frequentemente provenientes de série de casos, sujeitos a maiores vieses35.

Revisão sistemática de 791 publicações avaliou a ocorrência de insuficiência hepática depois do uso repetido de doses terapêuticas de paracetamol (4 g/dia ou menos), em adultos36. Dos 30.865 indivíduos incluídos em estudos prospectivos, 0,4% apresentou teor de aminotransferase sérica que excedeu o limite superior da normalidade, embora 13,8% tenham usado a máxima dose terapêutica recomendada (3,9 g – 4 g/dia). Em estudos retrospectivos, envolvendo 9.337 pacientes, 96 (1%) apresentaram alanina aminotransferase sérica que excedeu o limite superior da normalidade, 1 (0,01%) foi submetido a transplante hepático e 6 (0,06%) morreram. Alguns desses estudos continham informações sugerindo que pacientes ingeriram doses excessivamente altas de paracetamol, apesar da história de uso de doses terapêuticas.

As doses terapêuticas de paracetamol não exacerbam doença crônica hepática sem atividade, e o metabolismo do fármaco é normal nesses pacientes37. Para pacientes com maior comprometimento de função hepática, em que se observa aumento da meia-vida de eliminação, recomenda-se mudança de esquema para 1 g, administrado três vezes ao dia, com duração de tratamento tão breve quanto possível. Em pacientes com cirrose, uso de paracetamol em doses terapêuticas não esteve relacionado à descompensação hepática aguda, mesmo com ingestão recente de álcool (ver monografia, página 898).

 

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