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Síndrome de Goodpasture

Autor:

Rodrigo Antonio Brandão Neto

Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Última revisão: 09/02/2011

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QUADRO CLÍNICO

Homem de 43 anos de idade sem antecedentes patológicos, tabagista, evoluindo com quadro de hemoptise há cerca de 5 dias. No exame físico, apresenta ausculta com estertores bibasais, pressão arterial 155/100 mmHg e discreto edema de membros inferiores sem empastamento de panturrilha. A radiografia de tórax mostra infiltrado bilateral.

Paciente também realizou exames gerais que demonstraram alteração da função renal com creatinina de 6,8 mg/dL e ureia de 100 mg/dL; tinha função renal normal há 5 meses; realizou exame de urina I que apresentou hematúria com dismorfismo eritrocitário e presença de cilindros hemáticos e com proteinúria discreta. Realizou USG de vias urinárias que revelou rins de tamanho normal e com relação corticomedular preservada.

Paciente de 43 anos de idade com quadro de hemoptise com infiltrado alveolar bilateral, exames mostrando disfunção renal grave em paciente com função renal normal prévia, com exame de urina I mostrando cilindros hemáticos são achados patognomônicos de síndrome nefrítica. A evolução de síndrome nefrítica e a perda rápida de função renal faz o diagnóstico de glomerulonefrite rapidamente progressiva. O achado de hemoptise com infiltrado bilateral sugere hemorragia alveolar e, portanto, o principal diagnóstico diferencial é síndrome de Goodpasture, que foi confirmada por biópsia renal com glomerulonefrite crescêntica com depósito linear de IgG e dosagem de anticorpo antimembrana basal glomerular.

 

COMENTÁRIOS

A glomerulonefrite rapidamente progressiva (GNRP) é uma síndrome em que os pacientes apresentam manifestações de doença glomerular vistas no exame de urina I com perda de função renal em período relativamente curto, embora não definido pela literatura (período de dias, semanas ou meses). Morfologicamente, é caracterizada por extensa formação de crescentes no exame histológico, que usualmente ocupam mais de 80% dos glomérulos, enquanto em doenças de curso mais indolente ocupam menos de 50%. Existem 4 tipos principais de glomerulonefrite rapidamente progressiva:

 

1.   Com anticorpos antimembrana basal glomerular.

2.   Por imunocomplexos: podem ser depósitos de IgA na nefropatia por IgA (raro); anticorpos induzidos pelo estreptococo, como na glomerulonefrite pós-estreptocóccica ou outras causas de glomerulonefrite pós-infecciosa; anticorpos antinucleares, como na nefrite lúpica; e crioglobulinas e trombos intraluminais na crioglobulinemia mista.

3.   Pauci-imune: o paciente apresenta glomerulonefrite necrotizante, mas poucos depósitos imunes. A maioria dos pacientes tem uma vasculite limitada ao rim, com ANCA positivo; alguns desenvolverão manifestações de poliangeíte microscópica ou de granulomatose de Wegener.

4.   Doença dom dois padrões de anticorpos: apresentam padrão de duas das doenças citadas.

 

A apresentação clínica da GNRP pode ser similar à da glomerulonefrite pós-infecciosa com hematúria macroscópica, oligúria e edema, mas, na maioria dos pacientes, temos um quadro insidioso com sintomas iniciais sendo fadiga e edema. Insuficiência renal na apresentação ocorre em quase todos os casos com creatinina maior que 3 mg/dL. O exame de urina I revela hematúria glomerular, cilindros hemáticos entre outros cilindros e proteinúria em graus variáveis. A presença de proteinúria nefrótica é incomum e é mais frequente em casos com menor perda de função renal. Sintomas sistêmicos podem ocorrer e ser dependentes da forma associada, podendo haver hemorragia alveolar nos pacientes com síndrome de Goodpasture e manifestações de vias aéreas superiores e inferiores em pacientes com granulomatose de Wegener.

Em geral, os pacientes com GNRP por anticorpo antimembrana basal glomerular costumam apresentar-se com maiores níveis de creatinina e com maior porcentagem de glomérulos com crescentes. Outro fator que pode distinguir é a presença de hemorragia alveolar e hemoptise, que também é descrita em pacientes com granulomatose de Wegener.

A avaliação destes pacientes inclui, dependendo da história e exame físico, testes sorológicos como pesquisa do ANCA, anticorpo antimembrana basal glomerular e pesquisa de LES, além de complemento e biópsia renal, se necessário.

A síndrome de Goodpasture consiste na combinação de glomerulonefrite rapidamente progressiva, hemorragia pulmonar e presença de anticorpo antimembrana basal glomerular.

 

PATOLOGIA

A microscopia óptica mostra glomerulonefrite difusa crescêntica, com a maioria dos crescentes no mesmo estágio de evolução.; Frequentemente ocorre necrose segmentar e proliferação celular, e, em geral, os vasos estão normais, mas alguns pacientes podem ter vasculite associada.

A imuno-histologia demonstra depósito de IgG e C3 junto com anticorpo antimembrana basal glomerular e, em alguns casos, também IgA e IgM podem estar depositados.

A biópsia pulmonar tem espécimes inadequados na maioria das ocasiões, mas pode revelar alvéolos cheios de hemossiderina e hemácias nos alvéolos. A imunofluorescência pode demonstrar depósito linear de imunoglobulina, mas é tecnicamente difícil de ser realizada no pulmão.

 

CAUSAS DE SÍNDROME PULMÃO-RIM

Causas Mais Comuns

     Poliangeíte microscópica;

     granulomatose de Wegener;

     síndrome de Goodpasture;

     LES.

 

Causas Menos Frequentes

     Churg-Strauss;

     Henoch-Schönlein;

     síndrome hemolítico-urêmica;

     doença de Behçet;

     crioglobulinemia mista essencial;

     vasculite reumatoide;

     terapia com penicilamina.

 

Doenças Associadas

Goodpasture está raramente associada com ouras doenças autoimunes, exceto por vasculites sistêmicas. Cerca de 30% dos pacientes apresentam ANCA positivo, usualmente, o Anca-p ou com mieloperoxidase positiva. Os pacientes com vasculite associada ao ANCA também podem por sua vez apresentar anticorpo antimembrana basal glomerular ( em 5 a 10% dos casos).

Outra associação descrita é de pacientes com síndrome de Alport submetidos a transplante renal que podem, em alguns casos, desenvolver anticorpo antimembrana basal glomerular.

 

EPIDEMIOLOGIA

De 0,5 a 1 caso a cada milhão de pessoas ao ano. Representa cerca de 2% das biópsias renais e 7% das doenças renais terminais. Predomina em pacientes caucasianos.

 

PREDISPOSIÇÃO GENÉTICA

Associação importante com HLA DR2 (aparece em 85% dos pacientes).

 

FATORES AMBIENTAIS

Vários casos documentados de exposição a hidrocarbonetos antes do aparecimento de doença clínica. O tabagismo nestes pacientes apresenta associação com aparecimento de hemorragia pulmonar.

 

PATOGÊNESE

Parece relacionada ao desenvolvimento de autoimunidade contra membrana basal glomerular. Estes autoanticorpos apresentam meia-vida curta e o insulto que inicia sua produção não é conhecido. O principal alvo destes anticorpos é o domínio NC-1 na cadeia alfa-3 do colágeno do tipo IV.

O anticorpo antimembrana basal glomerular é ligado aos achados clínicos, e não apenas um marcador da doença.

 

ACHADOS CLÍNICOS

Apresenta distribuição bimodal com dois picos de incidência: um na 3ª década e outro na 6ª década. O sexo masculino tem predominância discreta; na maioria dos casos, a apresentação é com a combinação de glomerulonefrite rapidamente progressiva e hemorragia alveolar. Cerca de 1/3 dos pacientes apresentam glomerulonefrite isolada, e raramente a apresentação pode ser hemorragia pulmonar isolada sem glomerulonefrite.

Os pacientes podem apresentar anemia com as manifestações associadas, como mal-estar, fadiga e perda de peso.

 

Doença Pulmonar

Ocorre em cerca de 2/3 dos pacientes, sendo mais comum em homens jovens, podendo preceder o aparecimento da doença renal.

Os pacientes se apresentam com hemoptise além de dispneia e tosse. Os pacientes apresentam sinais inespecíficos como taquipneia, estertores e roncos. Os achados radiológicos são inespecíficos e a prova de função pulmonar demonstra aumento da DlCO2 por conta da presença de hemoglobina no espaço alveolar, sendo este um achado bastante sensível de hemorragia alveolar. A broncoscopia usualmente demonstra hemorragia difusa, e com o lavado broncoalveolar, pode descartar quadro infeccioso.

 

Doença Renal

Os pacientes podem apresentar hematúria isolada ou leve alteração da função renal, mas usualmente a apresentação é como glomerulonefrite rapidamente progressiva. O exame de urianálise demonstra eritrócitos de origem glomerular evidenciada pelo dismorfismo eritrocitário, cilindros hemáticos (patognomônico de síndrome nefrítica) e proteinúria usualmente leve. A HAS e a oligúria são usualmente tardios.

O exame de ultrassonografia de rins e vias urinárias mostra rins de tamanho normal, como no caso do nosso paciente com relação corticomedular preservada, e ajuda descartar outras causas.

 

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

Deve-se pensar em outras causas de glomerulonefrite rapidamente progressiva (GNRP) ou de hemorragia pulmonar, portanto, as vasculites associadas ao ANCA são um dos principais diferenciais e ocasionalmente alguns pacientes apresentam concomitantemente ANCA e anticorpo antimembrana basal glomerular positivos.

O rastreamento dos pacientes com GNRP inclui necessariamente anticorpo anti-DNA, que é associado a LES que, por sua vez, pode apresentar glomerulonefrite com hemorragia alveolar.

 

TRATAMENTO

Se não tratada, é rapidamente fatal e a função renal não é recuperada. A plasmaférese é uma opção e, em um estudo randomizado, foi superior a outras terapias médicas.

A plasmaférese é realizada usualmente por 14 dias ou até o desaparecimento de autoanticorpos. Ela é prescrita diariamente ou em dias alternados com troca de 4 litros de plasma em geral por albumina. Se o paciente realizou biópsia renal até 3 dias atrás, se vai realizar biópsia renal ou se apresenta hemorragia alveolar, usar 1 a 2 litros de plasma fresco congelado como substituto da albumina, para reverter a coagulopatia associada com a depleção de fatores da coagulação que ocorre durante a plasmaférese. O procedimento não deve ser realizado se plaquetas menores que 70.000 u/mm3 ou hemoglobina menor que 9 g/dL. Alcalose metabólica, hipocalemia e hipofosfatemia são outras complicações da plasmaférese e podem contraindicar o procedimento.

A ciclofosfamida é usada em dose de 2 mg/kg por via oral, mantida por 2 a 3 meses. Deve-se descontinuar a medicação quando ocorrer leucopenia (menos de 4.000 leucócitos), podendo reiniciar após recuperação. É recomendada a associação de corticoides, inicialmente com metilprednisolona em pulsoterapia 1 g/dia por 3 dias, seguida de prednisona 1 mg/kg/dia até dose de 60 mg. A retirada ocorre conforme melhora da função renal e principalmente com o desaparecimento dos anticorpos antimembrana basal glomerular.

Profilaxia de pneumocistose é recomendada nestes pacientes com sulfametoxazol-trimetoprim.

 

PROGNÓSTICO

A sobrevida em 1 ano é de 75 a 80% e 40% dos pacientes recuperam a função renal. A recuperação é mais frequente em pacientes que se apresentam no diagnóstico com creatinina menor que 6 mg/dL, porém, em casos de valores superiores a este e oligúria associada, a recuperação da função renal é infrequente. O transplante é uma opção, mas deve idealmente ser realizado somente após 6 meses dos títulos dos autoanticorpos se tornarem indetectáveis.

 

MEDICAÇÕES

Corticoides

São substâncias naturalmente produzidas pelo córtex das adrenais, derivam do colesterol e, por uma série de reações enzimáticas, chegam ao cortisol ou hidrocortisona, cuja produção diária basal está em torno de 20 mg/dia.

 

Mecanismo de Ação

Genômico e não genômico. O mecanismo genômico se faz pela interação esteroide-receptor de esteroide no núcleo celular, por meio de bloqueio ou facilitação da transcrição para a síntese proteica de dezenas de substâncias importantes, por exemplo, para o processo inflamatório. A ação não genômica ocorre pela alteração das propriedades físico-químicas das membranas celulares, estabilizando, por exemplo, a membrana dos eritrócitos na anemia hemolítica autoimune. O primeiro mecanismo gasta mais tempo para começar sua atuação, já que requer síntese proteica; o segundo se faz em minutos.

 

Usos

Praticamente em quase todas as enfermidades reumatológicas, com rápido início de ação. Droga altamente eficaz, no entanto, deve ser utilizada na menor dose possível e por tempo necessário pré-estabelecidos, em razão de seus efeitos colaterais.

 

Profilaxia de Osteoporose

Concomitante ao uso de esteroides, devem-se administrar pelo menos cálcio (mínimo de 1 g/dia) e vitamina D (mínimo de 400 UI/dia). A densitometria óssea pode estar indicada no início do tratamento e a cada 6 meses ou anualmente, durante o uso do corticoide.

 

Doses

Até 0,3 mg/kg/dia (dose baixa), 0,4 a 0,9 mg/kg/dia (dose moderada) e 1 a 2 mg/kg/dia (dose alta), de prednisona ou prednisolona. Deve-se utilizar a tabela de equivalência de doses para os outros corticoides (Tabela 1).

 

Tabela 1: Equivalências sistêmicas dos corticoides

Glicocorticoide

Classificação na Gravidez

Dose Equivalente (mg)

Potência Anti-inflamatória Relativa

Potência Mineralocorticoide Relativa

Ligação Proteica (%)

Meia-vida Plasmática (min)

Meia-vida Biológica (h)

Ação Rápida

Cortisona

D

25

0,8

2

90

30

8 a 12

Hidrocortisona

C

20

1

2

90

80 a 118

8 a 12

Ação Intermediária

Metilprednisolona

-

4

5

0

-

78 a 188

18 a 36

Prednisolona

B

5

4

1

90 a 95

115 a 212

18 a 36

Prednisona

B

5

4

1

70

60

18 a 36

Triancinolona

C

4

5

0

-

200+

18 a 36

Ação Longa

Betametasona

C

0,6 a 0,75

25

0

64

300+

36 a 54

Dexametasona

C

0,75

25 a 30

0

-

110 a 210

36 a 54

Mineralocorticoide

Fludrocortisona

C

-

10

125

42

210+

18 a 36

 

Formas de Administração

Oral, intravenosa, intramuscular, intra-articular, intralesional, retal e tópica (cutânea, ocular e otológica),

 

Pulsoterapia de Corticoide

Nas situações de emergência com risco de morte, de gravidade ou falha na terapêutica habitual, são utilizados os corticoides na forma de pulsoterapia, ou seja, são administradas doses elevadas em curto período (geralmente 3 dias). Utilizam-se, por essa via e de imediato, os mecanismos não genômicos de atuação dos corticoides.

A metilprednisolona é o fármaco mais utilizado e com grande experiência e comprovação nos trials clínicos.

 

Dose

Indica-se 1 g/dia durante 3 dias (10 a 30 mg/kg/dia). Deve ser administrada diluída em solução fisiológica ou glicosada (500 mL, no mínimo em 250 mL). O tempo mínimo de administração é de 3 horas.

 

Apresentação e Nome Comercial

Metilprednisolona frascos-ampolas de 40 mg, 125 mg, 500 mg e 1.000 mg (Solu-Medrol®).

 

Contraindicações Relativas

Hipertensão arterial sistêmica, infecção atual, hiperglicemia e distúrbios hidroeletrolíticos, quando não estão sob controle clínico, passam a ser contraindicações relativas ao uso do corticoide.

 

Efeitos Colaterais

HAS, hipotensão, retenção hídrica, extrassístoles, ritmo juncional, bradicardia sinusal, rubor facial, convulsão, euforia, alucinações e cefaleia. Raramente, EAP e até morte súbita.

 

Profilaxia de Estrongiloidíase Disseminada

Ivermectina (200 mcg/kg/dia por 2 dias); albendazol (400 mg/dia por 3 dias) ou tiabendazol (25 mg/kg 2 vezes/dia, por 2 dias).

Outras infecções: deve-se afastar quadro infeccioso bacteriano e tuberculose. Caso haja suspeita, realizar radiografia de tórax. Profilaxia com isoniazida (400 mg/dia), durante o uso de corticoterapia em dose elevada, permanece um tema controvertido, sendo necessário pesar os riscos do uso dos tuberculostáticos para a profilaxia.

 

Precauções

Antes da realização de pulsoterapia, o estado cardiovascular do indivíduo deve ser conhecido e estável. Caso haja desequilíbrio hidroeletrolítico, este deve ser corrigido antes da infusão. Se houver possibilidade, a monitoração eletrocardiográfica contínua é desejável durante a infusão e nas primeiras 24 horas depois. Tem-se descrito bradicardia sinusal, geralmente assintomática, até o 7º dia pós-pulso.

 

Classe na Gravidez

Classe C. Os seres humanos possuem a beta-hidroxilase placentária que inativa a maioria dos corticoides, exceto a betametasona e dexametasona. Assim, as outras substâncias são seguras, quando utilizadas de forma controlada e em doses moderadas.

 

Ciclofosfamida

Medicação derivada da oncologia, tem grande papel nas manifestações graves das doenças reumatológicas.

 

Mecanismo de Ação

É um alquilante, ou seja, uma substância que se liga ao DNA inibindo sua divisão.

 

Usos

LES (em especial na glomerulonefrite lúpica), vasculite sistêmica (em especial granulomatose de Wegener), artrite reumatoide refratária ou vasculite reumatoide, quadro pulmonar intersticial ou cutâneo grave da ES.

 

Efeitos Colaterais

Alopecia, cefaleia, rash, cistite hemorrágica, hemocitopenias, infecções secundárias, hepatotoxicidade, infertilidade (quanto mais idosa a paciente, maior o risco), náuseas e vômitos na administração IV.

 

Dose

De 1 a 2 mg/kg/dia por via oral e 0,5 a 1 g/m2 por via endovenosa em pulsos mensais. A droga por via oral é mais potente, porém mais rica em efeitos colaterais do que a intravenosa. Comprovadamente eficaz na granulomatose de Wegener por via oral.

Uma pequena expansão com salina pode ser administrada previamente, antes da infusão da droga IV para gerar diurese, bem como dexametasona 4 a 10 mg e metoclorpramida 10 mg ou ondansetrona 4 mg para reduzir efeitos colaterais. A metoclorpramida 10 mg ou ondansetrona 4 mg, 3 vezes/dia pode ser mantida por até 48 a 72 horas após a infusão. A ciclofosfamida deve ser diluída em salina ou solução glicosada (mínimo 250 mL) e administrada em 20 a 30 minutos.

 

Apresentação

Comprimidos de 50 mg (Genuxal®), frascos de 1 g e 200 mg (Enduxan®).

 

Profilaxia de Cistite Hemorrágica

Deve-se ingerir grande quantidade de líquidos (pelo menos 2 L/dia) e esvaziar frequentemente a bexiga durante a terapêutica com essa droga, pois o metabólito acroleína concentra-se sobre a mucosa vesical, podendo levar a cistite hemorrágica. O mesna, quelante da acroleína, tem indicação apenas em transplante de medula óssea, quando se utilizam doses bastante elevadas do fármaco.

 

Monitoração

Hemograma após 21 dias da pulsoterapia. Nesta fase, o indivíduo habitualmente já passou pelo nadir de leucócitos (10 a 14 dias) e deve estar em recuperação. Perfil hepático e urina I.

 

Classificação na Gravidez

Classe D.

 

Amamentação

Contraindicada.

 

Derivados da Sulfa (Sulfametoxazol, Sulfadiazina)

Os derivados da sulfanilamida possuem estrutura similar ao ácido para-aminobenzoico (PABA), fundamental para a síntese do ácido fólico pelos agentes microbianos.

 

Modo de Ação

A medicação inibe a síntese do ácido fólico, precursor das purinas, componente do material genético. Ocorre inibição da atividade da enzima diidropteroato-sintetase, com diminuição da síntese do ácido diidrofólico.

Os principais agentes utilizados na prática médica são a sulfadiazina e a associação do sulfametoxazol com uma diaminopirimidina, o trimetoprim (SMX-TMP).

 

Posologia e Modo de Uso

Na maioria das infecções, usa-se 800 mg de SMX com 160 mg de TMP a cada 12 horas (EV ou IM). Para pneumocistose, usa-se 75 a 100 mg/kg/dia de SMX e 15 a 20 mg/kg/dia de TMP, com a dose dividida a cada 6 ou 8 horas por 21 dias. É necessário ajuste para função renal e hepática.

 

Indicações

O espectro de ação engloba cocos Gram-positivos (sensibilidade variável), fungos como Pneumocystis carinii, protozoários como Isospora belli, micobactérias como Mycobacterium kansasii, Mycobacterium marinum e Mycobacterium scrofulaceum e espécies como Nocardia asteroides.

Clinicamente, constitui terapêutica de escolha para pneumocistose, isosporíase e nocardiose. Habitualmente, é utilizada para infecções urinárias (baixas) não complicadas por agentes sensíveis, donovanose, legionelose, salmonelose, doença de Whipple (terapia combinada), alternativa para toxoplasmose e infecções por Stenotrophomonas maltophilia.

 

Efeitos Adversos

Reações gastrointestinais como náuseas e vômitos são frequentes. Também são descritos anemia aplástica, anemia hemolítica e megaloblástica. Reações cutâneas com dermatite exfoliativa, Stevens-Johnson e necrólise epidêmica tóxica podem ocorrer principalmente em idosos, mas são raras.

 

Apresentações Comerciais

Há disponibilidade da forma oral e parenteral (EV) do SMX-TMP, com meia-vida da droga em torno de 10 horas, índice de ligação proteica de 50 a 70% e passagem através da barreira hematoliquórica mesmo em meninges não inflamadas. O comprimido ou ampola contém 80 mg do trimetoprim e 400 mg do sulfametoxazol. A formulação com dose dobrada apresenta 160/800 mg, respectivamente.

Os nomes comerciais são vários entre eles: Bactrim, Assepium, Bacgen, Bacteracin, Benectrim F, Bactrisan, Bacfar, entre outros.

 

Monitoração

Sem indicação específica de monitoração.

 

Classificação na Gravidez

Classe C.

 

Interações Medicamentosas

Uso com metotrexato e pirimetamina podem piorar citopenias graves. Pode ainda potencializar os efeitos do warfarina, fenitoína e clorpropamida.

A sulfadiazina possui propriedades semelhantes ao sulfametoxazol, sendo utilizada prioritariamente no tratamento de paracoccidioidomicose e toxoplasmose em doses e esquemas variados. É disponível em comprimidos de 500 mg.

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