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Hepatite alcoólica não cirrótica

Autores:

Enelise Campos Baldin

Médica gastrenterologista do Hospital da Cidade de Passo Fundo, RS.

Raquel Scherer de Fraga

Coordenadora do Programa de Residência Médica em Gastrenterologia do Hospital da Cidade de Passo Fundo. Doutora em Gastrenterologia pela UFRGS.

Última revisão: 07/02/2014

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Versão original publicada na obra Fochesatto Filho L, Barros E. Medicina Interna na Prática Clínica. Porto Alegre: Artmed; 2013.

 

Caso Clínico

Um paciente do sexo masculino, 45anos, branco, procura auxílio médico no hospital devido a desconforto abdominal e icterícia há cinco dias. Relata anorexia e vômitos ocasionais há aproximadamente 15 dias. O paciente é tabagista e etilista pesado (1 maço/dia e 1 L/cachaça/dia há 10 anos). Ele afirma não apresentar outras comorbidades. Ao realizar exame, verifica-se que o paciente está em estado geral regular, emagrecido e ictérico ++/4. A pressão arterial é de 100/60 mmHg, a temperatura axial de 38°C e a frequência cardíaca de 110 bpm. Constata-se aparelho cardiovascular e aparelho respiratório sem particularidades, abdome plano, flácido, fígado palpável 3cm abaixo do rebordo costal, doloroso à palpação, sem sinais de irritação peritoneal ou ascite. Os resultados dos exames complementares são os seguintes: hemoglobina de 11,5 g/dL, Hematócrito de 34%, volume corpuscular médio (VCM) de 104 fL, 16.000 leucócitos, sem desvio à esquerda, aspartato-aminotransferase (AST) de 254 UI/L, alanino-aminotransferase (ALT) de 115 UI/L, fosfatase alcalina de 160 UI/L, gama-glutamiltransferase (GGT) de 220 U/L, bilirrubina total de 13 mg/dL, bilirrubina direta de 9,0 mg/ dL, tempo de protrombina (TP) de 19 s, INR de 1,5, creatinina de 1,0 mg/dL, ureia de 50 mg/dL. Por meio da utrassonografia de abdome foi possível evidenciar hepatomegalia. O paciente foi internado para a realização de exames complementares e início de tratamento.

 

Definição

A hepatite alcoólica é definida como uma alteração degenerativa e inflamatória do fígado, causada por uso abusivo e prolongado de etanol. A doença afeta alcoolistas crônicos, com ou sem relatos de disfunção hepática, ou alcoolistas moderados após consumo exacerbado de bebida alcoólica. O termo hepatite alcoólica foi utilizado pela primeira vez por Beckett e colaboradores, 1 em 1961, para descrever uma doença hepática induzida pelo álcool, com fatores histológicos de inflamação aguda. O alcoolismo é responsável por problemas sociais, causando desestrutura familiar, e econômicos, relacionados a acidentes e perda de produtividade no trabalho. Além disso, o uso crônico de álcool pode causar uma série de danos hepáticos, incluindo esteatose, fibrose, hepatite alcoólica e cirrose.

 

Epidemiologia

A real prevalência da hepatite alcoólica é desconhecida devido ao caráter, muitas vezes, assintomático e não diagnosticável da doença. Ela pode ser estimada por meio das taxas de prevalência do alcoolismo, uma vez que a hepatite alcoólica acomete cerca de 35% dos alcoolistas.

A maioria dos pacientes que desenvolvem hepatite alcoólica são homens com idade entre 40 e 60 anos. A mortalidade, em casos leves, é baixa e, nos casos graves, pode chegar a 60%. A sobrevida é reduzida em mulheres e em idosos, sendo afetada pela presença de dano hepático grave, cirrose e ausência de abstenção alcoólica.

 

Etiologia

O consumo regular de álcool, mesmo que por pouco tempo, pode resultar em esteatose hepática, distúrbio no qual os hepatócitos contêm gotículas de triglicerídeos. Embora o fígado gorduroso volte ao padrão normal após abstenção alcoólica, a esteatose predispõe indivíduos que continuam ingerindo álcool à fibrose e à cirrose.

A quantidade de álcool que ocasiona dano hepático é variável, notando-se um aumento no risco de ocorrência de cirrose quando a quantidade ingerida é superior a 10 a 20 g/álcool/dia para mulheres e maior que 20 a 40 g/ dia para homens. Além da quantidade e do período de tempo de ingesta alcoólica, outros fatores influenciam o desenvolvimento de doença hepática alcoólica, como idade avançada, sexo feminino, sobrepeso ou obesidade (IMC > 27 kg/m² em homens e > 25 kg/m² em mulheres).

 

Patogênese

O álcool é absorvido pelo estômago e pelo intestino, principalmente na porção proximal do intestino delgado, e metabolizado pelo fígado. Nos hepatócitos, ocorre a oxidação à acetaldeído e, na sequência, de acetaldeído à acetato. O acetaldeído causa os efeitos tóxicos sistêmicos do álcool, como náuseas, cefaleia e flush. A metabolização de acetaldeído à acetato gera um excesso de equivalentes redutores na forma de adenina dinucleotídeo nicotinamida (NAD), NADH, e inibe a oxidação de ácidos graxos e triglicerídeos, podendo ocasionar lipogênese. Além disso, o etanol promove o metabolismo lipídico por meio da inibição do receptor alfa peroxissomo proliferativo ativado (PPAR-alfa) e AMP quinase e a estimulação da proteína ligante do elemento regulador do esterol. Esses fatores combinados resultam em um remodelamento metabólico hepático por armazenamento de gordura.

Produtos da peroxidação lipídica podem associar-se ao acetaldeído e às proteínas para produzir neoantígenos que estimulam resposta autoimune. A inibição desses proteossomas reduz o catabolismo das proteínas danificadas e pode contribuir para o acúmulo de citoqueratina e para a formação dos corpúsculos de Mallory.

 

Afinal, fisiopatologicamente, como o álcool ocasiona a hepatite alcoólica?

A ingesta alcoólica aumenta a liberação de marcadores de estresse oxidativo (EO), os quais são encontrados em níveis mais altos em pacientes com hepatite alcoólica. As espécies reativas do oxigênio (ROS) ativam citocinas nas células de Kupffer e podem afetar hepatócitos e células estreladas, contribuindo para o desenvolvimento de fibrose hepática. O EO influencia o dano hepático induzido pelo álcool por meio da atividade do citocromo P450, resultando em lesão mitocondrial, ativação da apoptose dependente do retículo endoplasmático e autorregulação da síntese lipídica (Fig. 42.1).

O TNF-alfa , produzido pelas células de Kupffer, parece ter um papel significativo na gênese da hepatite alcoólica. Seus níveis são mais elevados em pacientes com hepatite alcoólica do que em etilistas pesados sem doença hepática, e altos níveis estão relacionados à mortalidade.²

 

 

Figura 42.1

Fatores relacionados à gênese da hepatite alcoólica.

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Sinais e Sintomas

As manifestações clínicas da hepatite alcoólica variam de acordo com a gravidade. Nos casos leves, os pacientes podem estar assintomáticos ou oligossintomáticos, apresentando apenas mal-estar, náuseas e anorexia. Nas formas graves, há icterícia, febre, vômitos, hepatomegalia dolorosa, podendo ocorrer também ascite e encefalopatia hepática. Quadros graves de hepatite alcoólica geralmente se sucedem em pacientes com fígados cirróticos.

 

Diagnóstico

Exames laboratoriais

A maioria dos pacientes com hepatite alcoólica apresenta anemia macrocítica (deficiência de folato e/ou ação direta do etanol no desenvolvimento dos eritrócitos) e trombocitopenia. Entretanto, a contagem de leucócitos é normal ou elevada, algumas vezes com níveis compatíveis aos de estados leucemoides. Há elevação nos níveis das transaminases inferiores a 300 a 500 U/L, com aspartato aminotransferase (AST) tipicamente maior que a alanina aminotransferase (ALT), resultando em uma proporção AST/ALT maior do que 2.

 

Por que na hepatite alcoólica a AST é maior do que a ALT?

Os mecanismos propostos para essa proporção são atividade reduzida da ALT hepática, depleção da piridoxal 5’-fosfato induzida pelo álcool e aumento da AST mitocondrial hepática.²

Os níveis de bilirrubinas variam desde normais até muito altos, como 40 mg/dL. Já os de albumina sérica podem estar dentro dos limites da normalidade ou reduzidos. O tempo de protrombina, assim como o nível de creatinina sérica, podem estar elevados em pacientes com doença grave.

Outras alterações que podem ser encontradas na hepatite alcoólica são elevação de fosfatase alcalina (FA) e, principalmente, de gamaglutamiltranspeptidase (GGT).

 

Exame de imagem

Os exames de imagem são mais úteis no diagnóstico diferencial de hepatite alcoólica, como obstrução do trato biliar, abscesso hepático e carcinoma hepatocelular. A ultrassonografia pode evidenciar hepatomegalia e características sugestivas de hipertensão portal, como ascite e esplenomegalia.

 

Histologia

A biópsia hepática percutânea ou transjugular raramente é necessária para confirmar o diagnóstico da doença. Ela deve ser evitada em pacientes trombocitopênicos ou com tempo de protrombina prolongado devido ao de sangramento.

Os achados histológicos clássicos de hepatite alcoólica são balonização dos hepatócitos com inclusões eosinofílicas, denominados corpúsculos de Mallory (ou corpúsculos hialinos), circundados por neutrófilos. Em geral, há depósito de gordura – esteatose. A fibrose intrassinusoidal (entre as células endoteliais e os hepatócitos) é característica da hepatite alcoólica. Fibrose perivenular, periportal e cirrose podem coexistir em casos da doença (Fig. 42.2).

 

Prognóstico

O prognóstico de pacientes com doença hepática alcoólica depende do grau do dano, do estado nutricional, da presença de complicações ou comorbidades, como o vírus da hepatite C (HCV), e, principalmente, do cessamento, por parte do paciente, da ingesta alcoólica. Estimar o prognóstico desses pacientes é particularmente importante para determinar a necessidade de tratamento específico.

Uma variedade de escores têm sido utilizada para avaliar a gravidade da hepatite alcoólica e orientar o tratamento. Os mais utilizados são a função discriminante de Maddrey, escore de Glasgow, modelo para doença hepática terminal (MELD) e escore de Lille.

Outras variáveis prognósticas em pacientes com hepatite alcoólica são a presença de encefalopatia portossistêmica (EPS) e síndrome hepatorrenal (SHR), com taxas de mortalidade, em um mês, de 50% para EPS e 75% para SHR.

 

 

Figura 42.2

Aspectos histológicos da hepatite alcoólica. Presença de esteatose, balonização hepatocitária.

 

A função discriminante de Maddrey (DF) é calculada pela fórmula:

 

DF: [4,6 x tempo de protrombina (TP) paciente – TP controle (em segundos)] + bilirrubina total (BT) (mg/dL)

 

Esse índice prognóstico é usado para identificar pacientes com sobrevida curta. Pacientes com DF maior ou igual a 32 são classificados como tendo hepatite alcoólica grave, com taxas de mortalidade, em um mês, de 35 a 45%. Pacientes com DF menor do que 32 apresentam sobrevida em um curto prazo entre 90 e 100%.

O escore de Glasgow inclui dados como idade, contagem de leucócitos, ureia, BT e TP ou INR. Esse escore é utilizado para identificar pacientes com risco elevado de morte na ausência de tratamento e selecionar os que podem se beneficiar com o uso de corticosteroides. Pacientes com uma função discriminante de Maddrey maior ou igual a 32 e um escore de Glasgow maior ou igual a 9 que forem tratados com corticosteroides apresentam taxa de sobrevida, em três meses, em torno de 60%, quando comparados à de 38% entre os pacientes não tratados.

O escore de Lille tem como base dados pré-tratamentoe utiliza a resposta dos níveis de BT após sete dias de administração de corticosteroides. A partir do resultado desse escore, pode-se determinar quando a medicação deve ser interrompida por falha na resposta.

O MELD é calculado em pacientes com hepatopatia grave que podem ser candidatos a um transplante. Ele baseia-se em um cálculo logarítmico e tem como função predizer o risco de morte de um paciente enquanto este aguarda por transplante hepático. Para realizar o cálculo, utiliza-se as seguintes variáveis: creatinina sérica, bilirrubina total sérica e INR. Um valor de MELD maior ou igual a 21 está associado à mortalidade, em 90 dias, de 20%.

 

Escores prognósticos

• Função discriminante de Maddrey:

4,6 x [TP paciente – TP controle (segundos)]+BT (mg/dL)

 

Escore de Glasgow: ver Tabela 42.1

 

Lille: 3,19 – 0,101 x idade (anos) + 0,147 x albumina no dia zero (g/L) + 0,0165 x diferença da bilirrubina nos dias 0 e 7 (mmol/L) – 0,206 x insuficiência renal (0, se ausente, e 1 se presente) – 0,0065 x bilirrubina no dia zero (mmol/L) – 0,0096 TP em segundos.

Um escore de Lille > 0,45 indica falta de resposta ao corticoide.

 

MELD: 9,57 x log creatinina (mg/dL) + 3,78 x log bilirrubina (mg/dL) + 11,2 x log INR + 6,43

 

 

Tratamento

Após o diagnóstico, vários aspectos devem ser considerados para um tratamento adequado da hepatite alcoólica.

 

Medidas gerais

Abstenção alcoólica e tratamento da síndrome de abstinência alcoólica com benzodiazepínicos se necessário. A abstenção é fundamental, podendo acarretar regressão da esteatose e impedir inflamação e fibrose hepáticas.

Reposição hidreletrolítica e vitamínica, incluindo tiamina, folato e piridoxina.

Administração de vitamina K para pacientes com prolongamento do tempo de protrombina.

Paracentese diagnóstica se houver ascite.

Suporte nutricional, pois os pacientes apresentam-se em estado catabólico. É recomendada uma ingesta diária de 1,2 a 1,5 g/kg de proteínas e 35 a 40 kcal/kg.

 

Tratamento medicamentoso

Corticosteroides. A administração desse medicamento ainda causa muitas controvérsias, porém alguns estudos já observaram casos de benefício na redução da mortalidade a curto prazo,4 Ele é indicado somente em casos de hepatite alcoólica grave, definida como função discriminante de Maddrey maior ou igual a 32 (ou MELD=21) e/ou encefalopatia portossistêmica, na ausência de infecção ativa, síndrome hepatorrenal, infecção crônica pelo vírus da hepatite B e hemorragia gastrintestinal. A dose recomendada é de 40 mg/dia de prednisolona, por 28 dias, podendo ser interrompida de forma abrupta ou com redução gradual da dose. Após sete dias de terapia com corticosteroides, recomenda-se avaliação da resposta ao tratamento. Essa resposta pode ser avaliada por meio do cálculo do escore Lille. Um escore maior do que 0,45 indica falha na resposta à terapia, e, com isso, deve-se interromper o uso do corticoide (Fig. 42.3).

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Figura 42.3

Algoritmo de tratamento da hepatite alcoólica.

 

Pentoxifilina. Esse fármaco é um inibidor da fosfodiesterase com efeito na modulação da transcrição do TNF-alfa.

Um estudo prévio observou redução da mortalidade a curto prazo no grupo tratado com pentoxifilina em relação ao grupo placebo.5 Seu benefício parece estar associado à prevenção da síndrome hepatorrenal. A dose recomendada é de 400 mg, três vezes ao dia, por 28 dias, em pacientes com hepatite alcoólica grave, podendo ser administrada concomitantemente aos glicocorticoides. O tratamento pode ser interrompido no momento em que os níveis de bilirrubina estiverem menores do que 5 mg/dL.

 

Transplante hepático

Embora a sobrevida após transplante hepático em pacientes com doença hepática alcoólica seja semelhante à dos pacientes com outras causas de hepatopatia, a hepatite alcoólica é considerada contraindicação absoluta ao procedimento.

Os pacientes precisam passar por um período de abstenção alcoólica de, pelo menos, seis meses para concorrerem a um transplante e devem receber avaliação psicológica e social cuidadosa para que a abstenção seja mantida após o transplante.

 

Caso Clínico Comentado

O paciente foi diagnosticado como portador de hepatite alcoólica grave, tendo FD de Maddrey de 47 e Glasgow de 9. Os marcadores de hepatites virais e a investigação complementar quanto a infecções foram negativas.

Iniciou-se tratamento com prednisolona, 40 mg/dia, e pentoxilifina, 400 mg, de 8/8 horas, assim como reposição vitamínica, medidas de suporte e para prevenção de síndrome de abstinência alcoólica.

A partir da endoscopia digestiva alta, não foram observadas varizes gástricas ou esofágicas. O paciente apresentou melhora clínica e laboratorial após sete dias de tratamento medicamentoso, com escore de Lille menor do que 0,45, sendo mantida a terapia por 28 dias.

A hepatite alcoólica é uma entidade comum em nossa prática clínica diária, devendo ser considerada em casos de pacientes etilistas com piora do estado geral e icterícia.

Apesar do péssimo prognóstico para pacientes com FD de Maddrey maior ou igual a 32, o tratamento medicamentoso pode melhorar a sobrevida, principalmente os sem cirrose concomitante.

Além do tratamento medicamentoso, esses pacientes precisam receber acompanhamento psiquiátrico e assistência social e psicológica para que permaneçam sem consumir álcool, pois a manutenção da ingesta de bebidas alcoólicas aumenta o número de complicações e a taxa de progressão para cirrose, reduzindo drasticamente a sobrevida desses indivíduos.

 

Referências

1. Beckett AG, Livingstone AV, Hill KR. Acute alcoholic hepatitis. Br Med J. 1961;2(5260):1113-9.

2.Lucey MR, Mathurin P, Morgan TR. Alcoholic hepatitis. N Engl J Med. 2009;360(26):2758-69.

3.Rambaldi A, Saconato HH, Christensen E, Thorlund K, Wetters- lev J, Gluud C. Systematic review: glucocorticosteroids for alcoholic hepatitis-aCochrane Hepato-Biliary Group systematic review with meta-analyses and trial sequential analyses of randomized clinical trials. Aliment Pharmacol Ther. 2008;27(12):1167-78.

4.Imperiale TF, McCullough AJ. Do corticosteroids reduce mortali- ty from alcoholic hepat it is? A meta-analysis of the randomized trials. Ann Intern Med. 1990;113:299-307.

5.Akriviadis E, Blota R, Briggs W, Han S, Reynolds T, Shakil O. Pentoxifylline improves short-term survival in severe acute alcoholic hepatitis: a double-blind, placebo-controlled trial. Gastroenterology. 2000;119(6):1637-48.

 

Leituras Recomendadas

Alves JG. Temas de atualização em gastroenterologia. Rio de Janeiro: Trasso; 2006.

Amini A, Runyon BA. Alcoholic hepatitis 2010: a clinician’s guide to diagnosis and therapy. World J Gastroenterol. 2010;16(39):4905-12.

Ceccanti M, Attili A, Balducci G, Attilia F, Giacomelli S, Rotondo C, et al. Acute alcoholic hepatitis. J Clin Gastroenterol. 2006;40(9):833-41.

Feldman M, Friedman LS, Brandt LJ, editors. Sleisenger and Fordtran’s gastrointestinal and liver disease. 9th ed. Philadelphia: Saunders; 2010.

Forrest EH, Morris AJ, Stewart S, Phillips M, Oo YH, Fisher NC, et al. The Glasgow alcoholic hepatitis scoreidentifies patients who may benefit from corticosteroids. Gut. 2007;56(12):1743-6.

Varma V, Webb K, Mirza DF. Liver transplantation for alcoholic liver disease. World J Gastroenterol. 2010;16(35):4377-93.

Yu CH, Xu CF, Ye H, Li L, Li YM. Early mortality of alcoholic hepatitis: a review of data from placebo-controlled clinical trials. World J Gastroenterol. 2010;16(19):2435-9.

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