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Câncer de colo e reto

Autor:

Gabriel Marques dos Anjos

Médico internista e oncologista clínico. Mestre em Ciências Médicas pela UFRGS.

Última revisão: 11/08/2014

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Versão original publicada na obra Fochesatto Filho L, Barros E. Medicina Interna na Prática Clínica. Porto Alegre: Artmed; 2013.

 

Caso Clínico

Uma paciente do sexo feminino, 38 anos, branca, com dois filhos (16 e 17 anos), previamente hígida, apresentou um quadro de alteração no hábito intestinal e sangramento nas fezes, o que a motivou a procurar atendimento médico. Ela realizou colonoscopia que evidenciou lesão vegetante em sigmoide, além de inúmeros pólipos ao longo do colo e do reto. A partir de biópsia da lesão, foi possível confirmar suspeita clínica de adenocarcinoma de colo. Efetuou também raio X de tórax e tomografia computadorizada (TC) de abdome para estadiamento, e não houve evidência de doença metastática, apenas espessamento de alças de sigmoide.

 

Definição E Epidemiologia

O câncer de colo e reto (CCR) é um dos tumores de ocorrência mais frequente e também um dos que apresentam maior taxa de mortalidade.

Estima-se que 26.990 casos novos tenham sido dia nosticados no ano de 2008 no Brasil, o que corresponde a 15 novos casos a cada 100 mil habitantes.

 

Fatores de Risco

O risco de desenvolver câncer de colo ao longo da vida varia de 6% na população geral até mais de 95% em pacientes com polipose adenomatosa familiar.

Diversas condições foram identificadas como potenciais fatores de risco, tais como história familiar, dieta rica em carne vermelha, diabetes melito ou resistência à insulina, doença inflamatória intestinal, tabagismo, ureterossigmoidostomia, bacteriemia por Streptococcus bovis ou irradiação prévia.

 

Síndromes genéticas

Saber sobre as duas principais síndromes genéticas associadas à progressão do câncer de colo é importante, pois elas representam o protótipo das alterações genéticas responsáveis pelo desenvolvimento tumoral. Foi também a partir do estudo dessas síndromes que as bases fisiopatológicas dessa doença foram desenvolvidas.

Polipose adenomatosa familiar (PAF). Geralmente está associada à mutação no gene APC no cromossomo 5q21, herdada de forma autossômica dominante. APC é um gene supressor tumoral, e seus produtos proteicos interagem com a betacatenina, responsável pela manutenção do contato celular adequado e pela inibição da proliferação celular. Logo, o dano nessa via de sinalização acarreta perda do contato intercelular e estímulo à proliferação celular.

Adenocarcinoma colônico não polipótico hereditário. Em geral está associado à disfunção de genes responsáveis pela revisão e reparo do DNA durante sua replicação. Na alteração desses genes, podem ocorrer taxas de mutações de até 100 mil vezes além do normal.

 

Sinais e Sintomas

Os sinais e os sintomas de CCR estão diretamente relacionados à localização. Por exemplo, pacientes com tumores de colo esquerdo geralmente apresentam obstrução, perfuração, mudança na característica das fezes e hematoquezia. Já aqueles com tumores de colo direito apresentam mais comumente anemia ferropriva.

Atualmente, vem ocorrendo uma mudança na localização mais frequente do CCR, sendo 50% dos tumores diagnosticados no lado direito, não havendo uma razão conhecida para essa mudança no perfil epidemiológico.

 

Patogênese

Principais mecanismos do CCR

Instabilidade cromossômica. Esse mecanismo causa 85% dos CCR esporádicos em que um adenoma é o precursor da lesão maligna. A perda do gene supressor tumoral APC é um exemplo típico da denominada sequência do adenoma-carcinoma. Essa alteração genética é a base da PAF.

 

Afinal, o que é a sequência adenoma-carcinoma?

Essa sequência é um modelo de desenvolvimento de carcinoma a partir de lesões adenomatosas. Para o desenvolvimento do carcinoma, são necessárias múltiplas mutações.

Geralmente as mutações no gene APC são o evento que desencadeia o CCR esporádico em cerca de 85% dos casos. A proteína codificada por esse gene pro- move a aderência celular por meio de sua interação com a molécula E-caderinae betacaderina. Durante a evolução de adenoma para adenocarcinoma, ocorrem mutações adicionais, como a mutação de proto-onco-genes (K-ras) e a perda de genes supressores de câncer adicionais (p53 LOH), afetando progressivamente a sinalização celular, o crescimento normal e, por fim, inibindo a morte celular. Parece que o acúmulo de mutações é o ponto essencial para o desenvolvimento de CCR, mais importante inclusive do que a ordem cronológica das lesões.

 

Instabilidade de microssatélites. É responsável por 15% dos casos de CCR esporádico. Caracteriza-se pela perda de genes mantenedores do reparo de DNA. Essas alterações são a base do adenocarcinoma colônico não polipótico hereditário. Essa mutação genética causa instabilidade de microssatélites e erros na replicação de DNA.

 

Afinal, o que é a instabilidade de microssatélites?

Os microssatélites são sequências de nucleotídeos que se repetem inúmeras vezes ao longo do DNA. Quando ocorrem alterações difusas nessas repetições, denomina-se instabilidade de microssatélites. É a perda na função dos genes reparadores de DNA que permite o acúmulo dessas mutações e consequentemente a ocorrência de câncer.

 

 

Figura 62.1

Sequência do adenoma-carcinoma. As mutações genéticas são demonstradas acimas dos estágios histológicos na ordem em que se acredita que ocorram e abaixo são demonstradas as funções fisiológicas atingidas.

 

Diagnóstico

O diagnóstico é realizado por meio de biópsia da lesão, geralmente por estudo endoscópico, e avaliação histopatológica.

 

Tratamento

O tratamento é definido conforme o estadiamento do tumor:

Estágio I (T1-T2, N0, M0). Nesse caso, realiza-se ressecção cirúrgica exclusiva. Há sobrevida de cinco anos para mais de 90% dos casos.

Estágio II (T3-T4, N0, M0). Efetua-se também ressecção cirúrgica exclusiva, porém a quimioterapia adjuvante pode ser considerada quando há fatores de alto risco de recidiva na avaliação anatomopatológica, como número insuficiente de linfonodos avaliados, T4, perfuração de víscera ao diagnóstico ou histologia pouco diferenciada. O ganho de sobrevida estimado com a quimioterapia é em torno de 2 a 3% em 5 anos.

Estágio III (Tqq, N1-N2, M0). O tratamento-padrão consiste em quimioterapia adjuvante com 5-fluoroura-cil (5-FU) e oxaliplatina. A redução no risco de morte é avaliada em 26% em cinco anos.

Estágio IV (Tqq, Nqq, M1). A doença metastática pode ser classificada em ressecável ou irressecável. O tratamento consiste em exposição a múltiplos agentes quimioterápicos em sequência para paliação.

 

Caso Clínico Comentado

A paciente foi submetida à sigmoidectomia abdominal para retirada do tumor com estadiamento patológico de T3 N1 M0. Após a recuperação cirúrgica, realizou-se tratamento quimioterápico adjuvante com 5-FU e oxaliplatina durante seis meses. A paciente também iniciou acompanhamento genético, tendo realizado avaliação genética que confirmou a suspeita clínica de polipose adenomatosa familiar.

Os familiares também iniciaram acompanhamento genético, sendo diagnosticada PAF nos dois filhos da paciente. Ambos realizaram colonoscopia que evidenciou diversos pólipos. Eles foram, então, encaminhados para colectomia preventiva, pois a probabilidade de desenvolver adenocarcinoma de colo é de cerca de 100%.

 

Leituras Recomendadas

Chabner BA, Lynch TJ, Longo DL, editors. Harrison’s manual of oncology. New York: McGraw-Hill; 2008.

de la Chapelle A. Microsatellite instability. N Engl J Med.2003;349(3):209-10.

Efficacy of adjuvant fluorouracil and folinic acid in B2 colon cancer. International Multicentre Pooled Analysis of B2 Colon Cancer Trials (IMPACT B2) Investigators. J Clin Oncol. 1999;17(5):1356-63.

Govindan R. The Washington manual of oncology. Philadelphia: Lippincott Willians & Wilkins; 2001.

Haller DG, Catalano PJ, Macdonald JS, O’Rourke MA, Frontiera MS, Jackson DV, et al. Phase III study of fluorouracil, leucovorin, and levamisole in high-risk stage II and III colon cancer: final report of Intergroup 0089. J Clin Oncol. 2005;23(34):8671-8.

Lynch JP, Hoops TC. The genetic pathogenesis of colorectal cancer. Hematol Oncol Clin North Am. 2002;16(4):775-810.

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