FECHAR
Feed

Já é assinante?

Entrar
Índice

Registro de medicamentos fitoterápicos

Autores:

Ana Cecília Bezerra Carvalho

Farmacêutica.
Servidora pública. Especialista em
Saúde Internacional pela Universidade de
São Paulo (USP) e em Vigilância Sanitária
pela Fiocruz. Mestre em Produtos Naturais
e Sintéticos Bioativos pela Universidade Federal
da Paraíba (UFPB). Doutora em Ciências
da Saúde pela Universidade de Brasília
(UnB).

João Paulo Silvério Perfeito

Farmacêutico.
Servidor público. Especialista em Gestão Industrial Farmacêutica pelas Faculdades Oswaldo Cruz (FOC) e em Vigilância Sanitária pela Fiocruz.
Mestre em Ciências da Saúde pela UnB.

Lívia Santos Ramalho

Farmacêutica. Servidora
pública. Especialista em Vigilância
Sanitária pela Fiocruz Brasília e em Farmacologia Clínica pelo Instituto Pharmacológica da Pontifícia Universidade Católica de Goiás (PUC Goiás). Mestre em Farmacologia: Fitoterapia no SUS pela UnB.

Robelma France de Oliveira Marques

Farmacêutica. Servidora pública. Especialista
em Vigilância Sanitária pela Fiocruz Brasília.
Mestranda em Toxicologia Aplicada à Vigilância
Sanitária pela UEL.

Última revisão: 25/02/2015

Comentários de assinantes: 0

Definição

             O medicamento fitoterápico, de acordo com a legislação sanitária brasileira, é o produto industrializado, tecnicamente elaborado a partir de matérias-primas ativas vegetais e que apresenta reprodutibilidade e constância de sua qualidade. Possui segurança e eficácia comprovadas e pode ser utilizado com finalidade profilática, curativa ou paliativa. Ressalta-se que não pode ser classificado como medicamento fitoterápico o produto que inclua substâncias ativas isoladas, sintéticas ou naturais, isoladas ou adicionadas ao derivado vegetal.1 O medicamento fitoterápico pode ser simples, quando tem como ativo apenas uma planta medicinal, e composto, quando elaborado a partir de mais de uma espécie.

             Além do medicamento fitoterápico, há, no Brasil, outros produtos obtidos de plantas medicinais na área farmacêutica, os quais são definidos de acordo com sua etapa tecnológica de processamento. Aos produtos iniciais utilizados na produção de medicamentos fitoterápicos atribui-se a denominação geral de matéria-prima vegetal.

             A matéria-prima vegetal compreende tanto a planta medicinal, que é uma espécie vegetal cultivada ou não, utilizada com propósitos terapêuticos, no estado fresco ou seco, como a droga vegetal, que corresponde à planta medicinal seca, triturada, estabilizada ou não.1 O derivado vegetal, por sua vez, é o produto obtido da matéria-prima vegetal fresca ou seca, por meio de processo extrativo ou prensagem, como ocorre nos casos dos óleos.1

 

Arcabouço legislativo

             Historicamente, o registro de medicamentos fitoterápicos teve cinco dispositivos regulatórios específicos no Brasil: a Portaria nº 22, de 30 de outubro de 1967,2 do extinto Serviço Nacional de Fiscalização da Medicina e da Farmácia (SNFMF); a Portaria nº 6, de 31 de janeiro de 1995,3 da também extinta Secretaria Nacional de Vigilância Sanitária (SNVS); a Resolução da Diretoria Colegiada (RDC) nº 17, de 24 de fevereiro de 2000;4 a Resolução da Diretoria Colegiada (RDC) nº 48, de 16 de março de 2004 e a atual Resolução da Diretoria Colegiada (RDC) nº 14, de 31 de março de 2010,1 publicadas pela Anvisa.5-7

             A partir da década de 1980, esforços começaram a ser empreendidos no Brasil visando a incentivar os estudos com as plantas medicinais e a promover o crescimento desse setor e sua introdução na atenção básica à saúde.8

 

No ano de 2006, duas importantes políticas foram estabelecidas para o setor de plantas medicinais e fitoterápicos no Brasil: a Portaria nº 971, de 3 de março de 2006,9 a qual aprova a Política Nacional de Práticas Integrativas e Complementares (PNPIC) no Sistema Único de Saúde (SUS), e o Decreto nº 5.813, de 22 de junho de 2006,10 que aprova a Política Nacional de Plantas Medicinais e Fitoterápicos (PNPMF) e dá outras providências.

 

            Essas duas políticas apresentam, entre suas diretrizes, o incentivo à pesquisa e ao desenvolvimento relacionado ao uso de plantas medicinais e fitoterápicos, objetivando sua disponibilização com qualidade, segurança e eficácia à população, priorizando a biodiversidade do País e promovendo maior acesso a tratamentos seguros e eficazes.9,10

           Como forma de aperfeiçoar o marco regulatório inserido no contexto da cadeia produtiva de plantas medicinais e fitoterápicos, a legislação sanitária brasileira que dispõe sobre o registro de medicamentos fitoterápicos foi recentemente atualizada, sendo publicada na forma da RDC nº 14/2010,1 permitindo acompanhar o desenvolvimento científico e tecnológico e possibilitando a ampliação do acesso da população a esses medicamentos.

 

Controle da qualidade de medicamentos fitoterápicos

             A Organização Mundial da Saúde (OMS) estima que, mesmo com os avanços alcançados nos últimos 30 anos no que se refere a políticas públicas, uma grande parte da população ainda não tem acesso regular a serviços de saúde convencionais e medicamentos essenciais, principalmente em países considerados menos desenvolvidos.11 Uma alternativa à terapêutica convencional é o uso de plantas medicinais e seus derivados, prática que as agências governamentais internacionais têm envidado esforços a fim de garantir que seja segura e eficaz.12

          Devido ao elevado consumo de fitoterápicos pela população e à crença da maioria das pessoas de que esses produtos não apresentam risco à saúde e que podem ser utilizados para os mais variados males, é fundamental assegurar a ação terapêutica e a segurança desses medicamentos.13 Para assegurar a segurança e a eficácia dos medicamentos fitoterápicos, é necessário garantir a qualidade na sua produção por meio do monitoramento da sua constituição química e da ausência de contaminantes.

          Segundo a OMS, é essencial que exista uma série de regulamentações a nível global, exigindo requisitos mínimos que possam subsidiar a avaliação dos parâmetros de segurança e eficácia de forma a assegurar a qualidade dos medicamentos fitoterápicos.14

 

No Brasil, o registro de fitoterápicos baseia-se em uma rígida norma sanitária, a RDC nº 14/2010,1 a qual apresenta nível de exigências semelhante ao dos medicamentos sintéticos no que tange à qualidade de produtos.

 

          Essa norma estabelece requisitos específicos, com base na garantia da qualidade, e exige a reprodutibilidade dos fitoterápicos produzidos, o que pode ser alcançado apenas se forem utilizados extratos padronizados e se for realizado rígido controle da qualidade. A RDC nº 14/20101 traz alternativas ao controle da qualidade, como incorporação do controle biológico e modificações nas exigências para associações, como forma de facilitar a comprovação dos requisitos de identidade e qualidade exigidos para esses medicamentos.

         Uma exigência primordial para assegurar a qualidade dos medicamentos fitoterápicos é que as empresas fabricantes desses medicamentos sigam as Boas Práticas de Fabricação e Controle, cujos requisitos estão especificados na Resolução da Diretoria Colegiada (RDC) nº 17, de 16 de abril de 2010.7

        Processos distintos de produção conduzem a fitoterápicos com diferentes composições no que se refere à qualidade e à quantidade de princípios ativos e ou de marcadores, mesmo quando derivados da mesma planta. Para comprovar a qualidade do produto, é necessária a realização de diversos testes que confirmem a identidade da espécie vegetal, o teor de marcador e a ausência, ou presença em limites aceitáveis, de contaminantes, entre outros parâmetros. O controle é feito em todas as etapas de produção, sendo avaliados desde a droga vegetal, passando pelo derivado vegetal, até o medicamento fitoterápico propriamente dito.

        Os marcadores são compostos ou classes de compostos químicos, como alcaloides, fiavonoides, ácidos graxos, entre outros, presentes na matéria-prima vegetal, preferencialmente tendo correlação com o efeito terapêutico, o qual é utilizado como referência no controle da qualidade da matéria-prima vegetal e do medicamento fitoterápico.1 Assim, como não é possível controlar os inúmeros constituintes ativos presentes em um produto de origem vegetal, assume-se para os ensaios de controle da qualidade que, se o marcador estiver presente na concentração apropriada, os demais constituintes de determinada espécie vegetal também estarão representados.15

       Para a droga vegetal, deve ser avaliada a identidade botânica, sua integridade, características organolépticas, teor de umidade e presença de materiais indesejáveis, como cinzas, contaminantes macro e microscópicos, incluindo fungos, bactérias, micotoxinas e metais pesados. Devem ser informados também o local de coleta da espécie vegetal e se foram utilizados métodos para eliminação de contaminantes, acompanhado da pesquisa de possíveis resíduos. Por fim, deve ser apresentada a análise qualitativa e quantitativa dos marcadores. O controle quantitativo de marcadores pode ser substituído por controle biológico da atividade terapêutica, ou seja, em vez de quantificar quimicamente os marcadores do fitoterápico, controla-se, lote a lote o efeito terapêutico desejado para o medicamento.1

       Os resultados dos testes de controle de qualidade anteriormente descritos para a droga vegetal precisam ser apresentados para a Anvisa, na submissão de registro, apenas quando a empresa fabricante do medicamento fitoterápico for também a produtora do derivado vegetal ou quando a droga vegetal for utilizada como ativo no medicamento fitoterápico. Nesses casos, como a própria empresa utiliza a droga vegetal como ponto de partida para a produção do medicamento, esta deve apresentar todos os resultados referentes à avaliação da qualidade daquela.

       Para a avaliação do derivado vegetal, são solicitados, conforme a norma vigente, os testes físico-químicos do extrato, incluindo caracterização organoléptica, resíduo seco, pH, teor alcoólico e densidade (para extratos líquidos); umidade/perda por dessecação, solubilidade e densidade aparente (para extratos secos); densidade, índice de refração e rotação óptica (para óleos essenciais); índice de acidez, de éster e de iodo (para óleos fixos). Além disso, deve ser apresentada a descrição dos métodos de extração e dos solventes empregados na obtenção do derivado vegetal, bem como se há resíduos desses solventes no extrato.1

        Deve ser incluído ainda como documentação auxiliar à avaliação da qualidade do derivado vegetal um laudo do fornecedor. Este laudo deve conter a nomenclatura botânica completa, parte da planta utilizada, solventes, excipientes e/ou veículos utilizados na extração do derivado, relação aproximada droga vegetal/derivado vegetal, descrição do método para eliminação de contaminantes, quando utilizado, bem como a pesquisa de eventuais alterações que ocorram no derivado vegetal.1

        No que se refere à avaliação da qualidade do medicamento fitoterápico fabricado, o controle varia de acordo com a forma farmacêutica, mas deve-se sempre realizar uma análise qualitativa e quantitativa dos marcadores por meio de cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE), cromatografia gasosa (CG), espectrometria de massas (EM) ou outra técnica. Além disso, deve ser avaliada a integridade e a estabilidade do produto final, além do controle dos níveis de contaminação microbiana.1

         Para associações de espécies vegetais em que a determinação quantitativa de um marcador por espécie não é possível, pode(m) ser apresentado(s) o(s) perfil(s) cromatográfico(s) da associação desde que contemple(m) a presença de pelo menos um marcador específico para cada espécie na associação, complementado pela determinação quantitativa do maior número possível de marcadores específicos para cada espécie. Em caso de impossibilidade técnica de proceder a determinação quantitativa de um marcador para cada espécie da associação, deve-se justificar tecnicamente essa impossibilidade à Anvisa.1

        Todas as metodologias utilizadas no controle da qualidade devem ser referenciadas com a indicação da fonte bibliográfica ou de desenvolvimento adotada ou aquela utilizada como base para o desenvolvimento de uma nova metodologia.

 

Validação

        A validação de um método analítico (ver Capítulo 24 – Validação de métodos analíticos) pode ser definida como um processo baseado na documentação, na obtenção e na análise de dados, por meio dos quais é possível estabelecer e executar procedimentos de análise, bem como identificar e controlar os fatores de variação, objetivando assegurar a qualidade de um produto, demonstrando que este é cientificamente confiável para as condições experimentais definidas (ver Capítulo 24 – Validação de métodos analíticos).16 Um de seus objetivos é assegurar a reprodutibilidade dos resultados.

       O rigor na avaliação dos resultados e no estabelecimento dos limites de confiança é condicionado pela complexidade do método, precisão e sensibilidade dos instrumentos, composição e homogeneidade amostrais, além de outras exigências analíticas incidentes.

 

A validação dos métodos analíticos é regulamentada pela Resolução Específica (RE) nº 899, de 29 de maio de 2003,17 a qual determina que a validação deve garantir, por meio de estudos experimentais, que o método atenda às exigências das aplicações analíticas, assegurando a confiabilidade dos resultados.

 

       Para tanto, deve apresentar precisão, exatidão, linearidade, sensibilidade, especificidade e reprodutibilidade adequadas à análise.17

       Todas as metodologias analíticas referentes à qualidade do medicamento fitoterápico e destinadas ao registro sanitário desse produto devem ser oficialmente reconhecidas no País, seja por meio do uso de metodologias descritas em farmacopeias reconhecidas pela Anvisa, seja pela utilização de metodologia validada, conforme o disposto na RE nº 899/200317 ou em suas atualizações.

       A necessidade de realização de estudos de validação dos métodos analíticos para a avaliação dos medicamentos fitoterápicos está contemplada na RDC nº 14/2010,e, juntamente com as boas práticas de fabricação e controle, contribuem para assegurar a sua qualidade.

       A RDC nº 14/20101 estabelece que as metodologias farmacopeicas não precisam ser validadas. São consideradas metodologias farmacopeicas aquelas descritas na Farmacopeia Brasileira ou nas últimas edições das farmacopeias oficializadas no País, que são atualmente: Farmacopeia Alemã, Farmacopeia Americana, Farmacopeia Argentina, Farmacopeia Britânica, Farmacopeia Europeia, Farmacopeia Francesa, Farmacopeia Internacional (OMS), Farmacopeia Japonesa, Farmacopeia Mexicana, Farmacopeia Portuguesa, conforme estabelecido na Resolução da Diretoria Colegiada (RDC) nº 37, de 6 de julho de 2009,18 que trata da admissibilidade das farmacopeias estrangeiras.

       A Farmacopeia Brasileira19 passou por um processo de revisão cujos responsáveis foram grupos de especialistas em áreas específicas de conhecimento, membros dos comitês técnicos temáticos, resultando, em 2010, na publicação da 5ª edição, a qual revoga as quatro edições anteriores. Para isso, todas as monografias passaram por consulta pública para avaliação e contribuições da população, incluindo as monografias de plantas medicinais e seus derivados.20,21

       A RE nº 899/200317 também determina que metodologias constantes em farmacopeias reconhecidas não precisam ser validadas. Entretanto, essa determinação é válida apenas se o derivado utilizado no produto final tiver sido extraído da planta com o mesmo solvente usado na metodologia farmacopeica e se não possuir adição de excipientes. A alteração na obtenção do extrato ou a adição de algum excipiente levam a uma composição diferente do extrato e são consideradas uma mudança na composição do produto acabado, sendo necessária a validação da metodologia analítica, conforme item 1.12.2 da RE nº 899/2003.17 Os parâmetros a serem validados nessa situação dependem principalmente da alteração realizada no processo de produção, mas, de forma geral, são linearidade, especificidade, exatidão e precisão.17 Como a maioria dos extratos contém algum excipiente adicionado à sua composição, tais como lactose e maltodextrina, e como nem sempre o laudo do fornecedor contempla essa informação, é recomendável que uma revalidação da metodologia analítica seja realizada para esses casos.

          É necessário que a monografia refira-se à apresentação/etapa do produto para o qual são apresentados os testes, ou seja, uma monografia de planta medicinal pode ser empregada nos testes referentes à droga vegetal, mas não no produto final. Para o produto final, podem ser utilizadas apenas monografias que descrevam o produto conforme solicitado no registro, sendo, em alguns casos, permitido o uso da monografia de um derivado de droga vegetal acompanhada de covalidação da metodologia com relação à análise do produto acabado ou, pelo menos, da validação da etapa de extração do ativo.

Caso seja utilizada uma metodologia analítica não descrita nos compêndios oficiais, deve-se realizar a validação desta com o objetivo de demonstrar que o método é apropriado para a finalidade pretendida, qual seja, determinação qualitativa, quantitativa ou semiquantitativa dos marcadores.

         Para a validação do parâmetro exatidão, o método de adição de padrão de referência a uma solução diluída do produto acabado é recomendado, permitindo que seja considerado o efeito de matriz complexa dos fitoterápicos.

         A RE nº 899/200317 estabelece também que em toda validação de metodologia analítica devem-se utilizar substâncias de referência oficializadas pela Farmacopeia Brasileira ou, na ausência destas, por outros códigos autorizados pela legislação vigente. No caso da inexistência dessas substâncias de referência, substâncias isoladas da espécie vegetal ou obtidas de fornecedores qualificados podem ser utilizadas como substâncias químicas de referência (SQR). Essas substâncias podem ser usadas como padrões de trabalho desde que a identidade e o teor sejam devidamente comprovados por meio de laudo de análise, incluindo resultados da análise química, físico-química e espectroscópica.17

          Para fitoterápicos, além de SQRs, também podem ser utilizados os extratos padrões oficializados, como os disponibilizados pela Farmacopeia Americana (USP), desde que acompanhados de laudos de análise e do perfil cromatográfico do fornecedor.

         Não havendo disponibilidade do padrão de referência, é possível qualificar um lote de derivado vegetal por meio de SQR e do perfil cromatográfico e usar esse derivado qualificado como padrão de trabalho. Para tanto, devem-se determinar o teor e a identidade do marcador em relação à SQR e apresentar os dados da qualificação, o número de lote da SQR e do extrato qualificado, bem como seu prazo de validade.

 

Comprovação de segurança e eficácia de medicamentos fitoterápicos

         Para o registro de medicamentos fitoterápicos, é necessária a comprovação da sua segurança e eficácia, que, conforme a RDC nº 14/2010,1 pode ser atendida por meio de uma das quatro alternativas:

 

1.Pontuação em literatura técnico-científica;

2.Evidências a partir de ensaios toxicológicos e farmacológicos pré-clínicos e clínicos;

3.Levantamentos etnofarmacológicos ou de utilização; ou

4.Presença na lista de medicamentos fitoterápicos de registro simplificado.1,22-25

 

         A pontuação em literatura técnico-científica deve ser obtida pela apresentação de estudos que totalizem, no mínimo, seis pontos por meio das obras referenciadas na Lista de referências bibliográficas para avaliação de segurança e eficácia de medicamentos fitoterápicos, publicada como Instrução Normativa (IN) nº 5, de 31 de março de 2010,26 ou suas atualizações. Os pontos são conferidos de acordo com o nível da evidência clínica de eficácia e segurança e conforme a seguinte escala: três pontos a cada inclusão em obra relacionada no grupo A; dois pontos a cada inclusão em obra relacionada no grupo B; um ponto a cada inclusão em obra relacionada no grupo C; meio ponto a cada inclusão em publicação técnico-científica indexada, brasileira e/ou internacional, que contenha informações relacionadas à segurança de uso e às indicações terapêuticas propostas. No grupo A, estão as obras que apresentam o melhor nível de evidência dos dados clínicos e toxicológicos; no grupo B, estão aquelas que, mesmo com qualidade científica amplamente reconhecida, apresentam dados mais limitados sobre eficácia clínica e segurança, geralmente baseados em uma revisão mais restrita dos dados disponíveis; no grupo C, estão aquelas obras que reúnem um menor número de evidências sobre segurança e eficácia em relação às do grupo A.26 São consideradas para pontuação as edições das obras indicadas na norma ou suas versões atualizadas.26

         A comprovação de eficácia, ou seja, a soma de seis pontos, deve ser atingida para cada indicação terapêutica solicitada, sendo que, se a comprovação de segurança e eficácia for realizada apenas com referências da Lista de referências bibliográficas para avaliação de segurança e eficácia de medicamentos fitoterápicos, pelo menos uma referência deve compreender informações de estudos em seres humanos. Caso a pontuação seja efetuada apenas com publicação técnico-científica indexada, no mínimo 50% da pontuação obtida deve originar-se de informações de estudos em seres humanos. E ainda, quando uma referência apenas remeter à informação de outra já pontuada, é considerada apenas a pontuação da referência já citada e pontuada.1

 

É importante salientar que, para que a pontuação seja obtida, os estudos contidos nas obras selecionadas devem referir-se ao derivado vegetal, e não a um componente de origem natural isolado; que este derivado esteja padronizado ou que ao menos indique a relação droga vegetal/derivado; e ainda, que o derivado empregado na produção do medicamento a ser registrado indique obtido a partir do mesmo solvente indicado na referência utilizada.

 

          Assim, os estudos selecionados devem referir-se ao derivado específico que se pretende registrar e apresentar as mesmas indicações solicitadas para o produto em dosagens semelhantes às testadas no estudo.1

         A comprovação de segurança e eficácia também pode ser realizada por meio da apresentação de estudos pré-clínicos e clínicos, como ocorre com os medicamentos novos registrados junto à Anvisa (ver Cap. 2 – Registro de medicamentos novos). Para os medicamentos fitoterápicos, há um guia específico a ser seguido, o Guia para a realização de estudos de toxicidade pré-clínica de fitoterápicos, que consta na Resolução Específica (RE) nº 90, de 16 de março de 2004.24 Esse guia estabelece os critérios mínimos aceitáveis para a condução de ensaios toxicológicos agudo, subcrônico e crônico, os quais devem ser realizados com amostra padronizada do derivado vegetal ou do medicamento fitoterápico, além da exigência de realização dos testes de sensibilização dérmica, irritação cutânea e irritação ocular para medicamentos de uso tópico e do estudo especial de genotoxicidade, que deve ser realizado quando houver indicação de uso contínuo ou prolongado do medicamento em humanos.24 Os testes definidos nessa RE precisam ser complementados pelo Guia de estudos não clínicos de medicamentos da Anvisa, no que couber, que é um documento adotado pela Anvisa para padronizar os estudos não clínicos de qualquer medicamento a ser registrado.27

 

Para os estudos clínicos, devem ser seguidas as determinações do Conselho Nacional de Saúde (CNS), estabelecidas por meio das Resoluções nº 196, de 10 de outubro de 19962e Resolução nº 251, de 7 de agosto de 1997,23 e da Anvisa, Resolução da Diretoria Colegiada (RDC) no 39, de 5 de junho de 2008.28

 

           As boas práticas clínicas determinadas nessas normas devem ser aplicadas em todos os estágios de experimentações clínicas a ?m de assegurar que os requisitos de qualidade e de ética sejam contemplados. O Guia para realização de pesquisa clínica, publicado pela Anvisa, determina que, antes da realização de cada pesquisa, as propostas de estudos sejam aprovadas pela Anvisa com a emissão do comunicado especial (CE). Esse documento é necessário para a execução de protocolo de pesquisa no Brasil. Essa norma aplica-se a todas as pesquisas clínicas com medicamentos, fases I, II e III, que possam subsidiar registros e alterações pós-registro de medicamentos.

          Salienta-se, ainda, que é necessária a autorização do comitê de ética em pesquisa local antes da solicitação da anuência do protocolo pela Anvisa e do início da pesquisa, de modo a resguardar a população submetida ao estudo.22,23,28

          Outra forma possível de comprovação de segurança e eficácia é com a comprovação da tradição de uso por meio de estudo etnofarmacológico ou etno orientado de utilização e documentações técnico-científicas, reconhecendo a eficácia e a segurança do produto que tenha uso comprovado por um período igual ou superior a 20 anos.

          A abordagem etnofarmacológica consiste em combinar informações adquiridas junto a usuários da ?ora medicinal (comunidades e especialistas tradicionais), com estudos químicos e farmacológicos. O método etnofarmacológico permite a formulação de hipóteses quanto às atividades farmacológicas e às substâncias ativas responsáveis pelas ações terapêuticas relatadas.29

 

O reconhecimento do uso tradicional como parte da comprovação de eficácia e segurança de produtos naturais é previsto em algumas legislações internacionais, como a do Canadá, a do México e a da Comunidade Europeia, e recomendado pela OMS. Além disso, é uma das diretrizes da PNPMF.9

 

           Nesse caso, é essencial considerar o tempo de uso proposto para o medicamento, que deve ser episódico ou curto, e realizar uma busca detalhada por substâncias químicas potencialmente tóxicas ao usuário. Deve-se também apresentar comprovação de que o produto não é potencialmente tóxico, sendo, para isso, solicitados dados de toxicologia pré-clínica do derivado vegetal.

          Para utilizar uma informação tradicional na comprovação de segurança e eficácia de um medicamento fitoterápico, é imprescindível que informações sobre dosagem, via de administração recomendada e método de preparação sejam semelhantes à tradicionalmente utilizada. Os estudos etnofarmacológicos estão lastreados no uso da planta medicinal, principalmente na forma de infusos e decoctos. Para que um produto possa ser avaliado considerando esse aspecto, este deve seguir o mais proximamente possível a forma de uso tradicional, pois seu perfil químico pode ser bastante diferente do utilizado tradicionalmente, dependendo da forma e do tipo de extração empregada para obtenção do derivado.29

 

Existe ainda uma lista de medicamentos fitoterápicos de registro simplificado, publicada como Instrução Normativa (IN) nº 5, de 11 de dezembro de 2008,25 que contempla 36 espécies vegetais para as quais é dispensada a comprovação de eficácia e segurança para o medicamento fitoterápico correspondente, considerando que dados de estudos com essas espécies são amplamente difundidos.

 

           Se o solicitante do registro seguir todos os parâmetros especificados nessa lista, que são parte da planta, forma de uso, quantidade de marcador, indicações, via de administração, dose diária e restrições de uso, ou suas atualizações, fica dispensado de comprovação de eficácia e segurança no processo de registro.25

           Para qualquer uma das formas possíveis de se comprovar eficácia e segurança de medicamentos fitoterápicos, deve-se considerar a sua composição. Assim, para um medicamento composto por uma associação de derivados vegetais, os estudos que serão apresentados, sejam eles realizados com o próprio medicamento a ser registrado, sejam com dados publicados em livros ou periódicos, devem ser conduzidos com a associação, e não com as espécies vegetais isoladamente.

          Com a RDC nº 14/2010,1 possibilitou-se novamente o registro de drogas vegetais como ativos, e não apenas do derivado vegetal, na formulação de medicamentos fitoterápicos. Contudo, nesses casos, é obrigatório que a comprovação de segurança e eficácia seja feita por meio de dados de estudos pré-clínicos e clínicos, fases I a III, para a forma farmacêutica específica que se pretende registrar.

 

Bulas

          A regulamentação das bulas de medicamentos fitoterápicos segue o disposto na Resolução da Diretoria Colegiada (RDC) nº 47, de 8 de setembro de 2009,30 a qual estabelece regras para elaboração, harmonização, atualização, publicação e disponibilização de bulas de medicamentos para pacientes e profissionais de saúde.

         Concomitantemente à preocupação com o conteúdo das bulas de medicamentos e sua padronização, que levou à recente publicação da RDC nº 47/2009,30 houve também a preocupação com as diferentes formas de utilização, as indicações farmacêuticas permitidas, as diferentes posologias e as restrições de uso de um mesmo derivado de droga vegetal presente nos medicamentos fitoterápicos registrados. Nesse sentido, foram padronizadas, por meio da adoção de bulas-padrão, as informações disponíveis e comprovadas cientificamente sobre 18 plantas medicinais que dão origem a medicamentos fitoterápicos. Essas plantas são apresentadas no Quadro 5.1.

         Os fabricantes de medicamentos obtidos a partir dessas espécies vegetais devem adotar, em seus produtos, o texto da bula-padrão disponibilizado no bulário eletrônico da Anvisa. Os textos padronizados podem ser modificados apenas em dois casos: quando da republicação da norma, que pode ocorrer por iniciativa da Anvisa ou por solicitação de qualquer interessado, ou quando forem apresentados estudos clínicos específicos para o produto, conforme determina a RDC nº 47/2009,30 e que apontem desfechos relativos a informações não previstas na bula-padrão.

          Os medicamentos fitoterápicos que ainda não tiverem suas bulas padronizadas devem seguir a RDC nº 47/2009 em forma e conteúdo.

 

Quadro 5.1 Plantas medicinais para as quais foram padronizadas informações científicas na forma de bulas padronizadas

 

Aesculus hippocastanum

Allium sativum

Calendula officinalis

Cimicifuga racemosa

Cynara scolymus

Echinacea purpurea

Ginkgo biloba

Glycine max

Hypericum perforatum

Maytenus ilicifolia

Passiflora incarnata

Paullinia cupana

Peumus boldus

Piper methysticum

Rhamnus purshiana

Senna alexandrina

Serenoa repens

Valeriana officinalis

 

Rotulagem

       A regulamentação da rotulagem de fitoterápicos segue o disposto na Resolução da Diretoria Colegiada (RDC) nº 71, de 22 de dezembro de 2009,31 a qual estabelece regras para a rotulagem de medicamentos. Essa norma revogou, em parte, a Resolução da Diretoria Colegiada (RDC) nº 333, de 19 de novembro de 2003,32 que ainda está vigente quanto à regulamentação de nomes comerciais de medicamentos juntamente com o disposto na Lei nº 6.360, de 23 de setembro de 197633 e no Decreto nº 79.094, de 5 de janeiro de 1977.34 Essa resolução não é específica para fitoterápicos, mas contempla itens que versam apenas sobre o assunto. Especificamente em relação aos nomes adotados para fitoterápicos, a RDC nº 333/200332 explicita a possibilidade de adotar o nome popular ou o sinônimo utilizado na literatura técnica. Na falta destes, pode ser adotada uma parte da nomenclatura botânica associada ao nome da empresa. A norma também determina que, nas embalagens, após o nome comercial, deve constar a nomenclatura botânica da espécie vegetal que deu origem ao medicamento fitoterápico.31-34

        Deve-se observar também o nome escolhido para o medicamento fitoterápico, de modo a não induzir o consumidor a erro ao solicitar um nome semelhante a outro existente no mercado, segundo a Lei nº 6.360/197633 e a RDC nº 333/2003.32 É necessário que haja uma distinção em pelo menos três letras em relação ao nome de outro produto já registrado junto à Anvisa.32,33

       Outro aspecto importante é a proibição de designações, nomes geográficos, símbolos, figuras, desenhos e quaisquer indicações na rotulagem dos produtos que possibilitem interpretação falsa, erro ou confusão quanto à origem, à procedência, à natureza, à composição e à qualidade ou que atribuam ao produto finalidades e características diferentes das que realmente possua.

       Entre as novidades introduzidas com a RDC nº 71/200931 estão a obrigatoriedade de apresentação do nome do medicamento em sistema Braille em suas embalagens secundárias, possibilitando mais acessibilidade e segurança no uso dos medicamentos por portadores de deficiência visual. Outra mudança é a proibição da utilização exclusiva de relevo negativo ou positivo, sem cor ou com cor, que não mantenha nítido e permanente o contraste com a cor do suporte para a impressão das informações de número do lote, data de fabricação e data de validade.31 Além disso, os rótulos devem trazer ainda alertas sobre cuidados de conservação após o preparo do medicamento ou tempo de validade reduzido após a abertura da embalagem. A inclusão de mecanismos de identificação e segurança que possibilitem o rastreamento do produto desde a fabricação até o momento de dispensação também está prevista na norma.

 

Restrição de venda

         A restrição de venda de medicamentos fitoterápicos é definida em duas resoluções: Resolução da Diretoria Colegiada (RDC) nº 138, de 29 de maio de 2003,35 republicada em 6 de janeiro de 2004, e IN nº 5/2008,25 de 11 de dezembro de 2008. Para os medicamentos que são registrados com base na Lista de medicamentos fitoterápicos de registro simplificado, a descrição do tipo de restrição de venda é apresentada na IN nº 5/2008,25 ou em suas atualizações. Já para os medicamentos fitoterápicos que não são registrados por meio dessa lista de registro simplificado, devem-se seguir as determinações da RDC nº 138/2004,35 a qual dispõe sobre o enquadramento na categoria de venda de medicamentos, ou em suas atualizações. Caso seja solicitado o registro para um medicamento fitoterápico cuja espécie vegetal esteja presente na IN nº 5/2008,25 mas com outra forma de comprovação de segurança e eficácia, ou seja, que possuam indicações terapêuticas diferentes das previstas no registro simplificado; o mesmo deve seguir o disposto na RDC nº 138/2004,35 podendo ficar diferente da restrição determinada na IN nº 5/2008.25

        Os grupos e as indicações terapêuticas que estiverem descritos na RDC nº 138/200435 têm sua classificação de venda como isentos de prescrição médica.   Todos os medicamentos cujos grupos terapêuticos e as indicações terapêuticas não estão descritos na RDC nº 138/200435 são de venda sob prescrição médica. As associações medicamentosas, ou duas ou mais apresentações em uma mesma embalagem para uso concomitante ou sequencial, cujo grupo terapêutico e indicação terapêutica de pelo menos um de seus princípios ativos não estiverem especificados na norma são de venda sob prescrição médica, assim como os medicamentos novos.35

 

Exigências para o pós-registro

Renovação

      Conforme determina a Lei nº 6.360/1976,33 todas as empresas detentoras de registro no último semestre do quinquênio de validade do registro devem solicitar a renovação do registro anteriormente concedido, já que, segundo essa norma, o registro sanitário é uma autorização de comercialização do produto pelo período definido de cinco anos.

 

As determinações para renovação de registro de medicamentos fitoterápicos ainda constam na RDC nº 14/2010,1 sendo necessário, essencialmente, demonstrar que o produto mantém as características de segurança, eficácia e qualidade.

 

       Tendo como base a necessidade de monitoração pós-comercialização dos medicamentos, é na renovação de registro que o fabricante de medicamentos fitoterápicos deve comprovar a existência de um sistema de farmacovigilância na empresa, o qual é responsável por identificar falhas terapêuticas e efeitos colaterais indesejáveis relacionados à utilização do medicamento. Para tanto, devem ser seguidas as exigências do Guia para boas práticas de inspeção em farmacovigilância, conforme Instrução Normativa (IN) nº 14, de 27 de outubro de 2009.36 Adicionalmente, conforme determina a legislação vigente, a Resolução da Diretoria Colegiada (RDC) nº 4, de 10 de fevereiro de 2009,37 devem ser apresentados relatórios de farmacovigilância padronizados de acordo com o Periodic Safety Update Report (PSUR), modelo da International Conference on Hamonisation (ICH) adotado internacionalmente.

        A comercialização do medicamento fitoterápico deve ser comprovada no momento da renovação do registro, pelo envio Anvisa de cópias de notas fiscais, em número máximo de três por forma farmacêutica. Caso a empresa detentora do registro tenha interesse em renovar o registro de apresentações comerciais do medicamento não comercializadas no último período de validade de registro, deve declarar esse fato indicando as apresentações para as quais tenha interesse em manter o registro, e comprovar que ao menos uma apresentação daquela forma farmacêutica tenha sido efetivamente comercializada. Para os medicamentos fitoterápicos registrados por laboratórios oficiais, que são laboratórios públicos produtores de medicamentos para atender às necessidades dos programas do SUS; para os medicamentos fitoterápicos que não foram produzidos e, consequentemente, comercializados, no último período de registro, deve-se apresentar justificativa da não comercialização no momento da solicitação de renovação de registro.1

       Para os medicamentos fitoterápicos importados, o dossiê de renovação de registro deve conter, além de toda a documentação anteriormente mencionada, laudos de controle de qualidade físico-química, química, microbiológica e biológica, de acordo com a forma farmacêutica, realizados pelo importador, no Brasil, de três lotes do medicamento importados nos últimos três anos.1

 

Pós-registro

        Qualquer modificação nas características de um medicamento fitoterápico registrado, como alterações, inclusões, notificações e cancelamentos, deve ser aprovada pela Anvisa antes de sua implementação por parte do fabricante.

 

Assim, de acordo com a determinação da RDC nº 14/2010,1 as empresas detentoras de registro de medicamentos fitoterápicos devem seguir o Guia para realização de alterações, inclusões, notificações e cancelamentos pós-registro de fitoterápicos, conforme Resolução Específica (RE) nº 91, de 16 de março de 2004.38

 

       Além de classificar as modificações para os medicamentos fitoterápicos passíveis de execução, a RE nº 91/200438 estabelece a documentação e os ensaios a serem realizados em cada caso. Dessa forma, cada alteração, inclusão, notificação e cancelamento deve ser apresentada separadamente e com documentação pertinente.

       Como estabelecido pela RDC nº 14/20101 e também previsto na Resolução Específica (RE) nº 1, de 29 de julho de 2005,39 é nesse momento que as empresas detentoras de registros devem apresentar, conforme cronograma apresentado no momento do registro, dados complementares aos estudos de estabilidade de longa duração do medicamento fitoterápico quando estes não forem enviados concluídos no momento de submissão do registro. Isso ocorre devido ao fato de as normas preverem a possibilidade do envio dos estudos de estabilidade acelerado concluído e o de longa duração em andamento no momento da solicitação de registro do produto. Assim, ao medicamento é dado um prazo de validade provisório, que deve ser confirmado mediante apresentação da conclusão do estudo de estabilidade de longa duração do produto. O não cumprimento do item acarreta instauração de processo administrativo para apuração de infração sanitária, conforme previsto no próprio texto do regulamento.1,39

 

Referências

1.Brasil. Ministério da Saúde. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Resolução RDC nº 14, de 31 de março de 2010. Dispõe sobre o registro de medicamentos fitoterápicos. Diário Oficial da União. 5 abr 2010;Seção 1:85-7.

2.Brasil. Serviço de Fiscalização de Medicina e Farmácia. Portaria nº 22, de 30 de outubro de 1967. Estabelece normas para o emprego de preparações fitoterápicas. Diário Oficial da União. 16 nov 1967;Seção 1:45-6.

3.Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Vigilância Sanitária. Portaria nº 6, de 31 de janeiro de 1995. Institui e normatiza o regulamento e produtos fitoterápicos junto à Secretaria de Vigilância Sanitária. Diário Oficial da União. 1 fev 1995;Seção 1:1378-9.

4.Brasil. Ministério da Saúde. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Resolução RDC nº 17, de 24 de fevereiro de 2000. Dispõe sobre o registro de medicamentos fitoterápicos. Diário Oficial da União. 25 fev 2000;Seção 1:25-6.

5.Brasil. Ministério da Saúde. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Resolução RDC nº 48, de 16 de março de 2004. Dispõe sobre o registro de medicamentos fitoterápicos. Diário Oficial da União. 18 mar 2004;Seção 1:39-41.

6.Netto EM, Shuqair NSMSAQ, Balbino EE, Carvalho ACB. Comentários sobre o registro de fitoterápicos. Revista Fitos. 2006;1(3):9-17.

7.Brasil. Ministério da Saúde. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Resolução RDC nº 17, de 16 de abril de 2010. Dispõe sobre as boas práticas de fabricação de medicamentos. Diário Oficial da União. 19 abr 2010;Seção 1:94-110.

8.Brandão MGL. Plantas medicinais e fitoterápicosaspectos gerais e métodos de validação. Belo Horizonte: O Lutador; 2009.

9.Brasil. Ministério da Saúde. Portaria nº 971, de 3 de maio de 2006. Aprova a política nacional de práticas integrativas e complementares (PNPIC) no Sistema Único de Saúde. Diário Oficial da União. 4 maio 2006;Seção 1:20-5.

10.Brasil. Decreto nº 5.813, de 22 de junho de 2006. Aprova a política nacional de plantas medicinais e

fitoterápicos e dá outras providências. Diário O?cial da União. 23 jun 2006;Seção 1:2-4.

11.Organización Mundial de la Salud. Informe sobre la salud en el mundo 2008: la atención primaria de salud, más necesaria que nunca. Geneva: OMS; 2008.

12.Organización Mundial de la Salud. Estrategia de la OMS sobre medicina tradicional 2002-2005.Geneva: OMS; 2002.

13.Oliveira RS, Colaço W, Coulaud-Cunha S, Castilho SR. Revisão sistemática em ?toterapia: padronização internacional de qualidade. Rev Bras Farmacogn. 2007;17(2):271-4.

14.World Health Organization. WHO guidelines for assessing quality of herbal medicines with reference to contaminants and residues. Geneva: WHO; 2007.

15.David JPL, Nascimento JAP, David JM. Produtos fitoterápicos: uma perspectiva de negócio para a indústria, um campo pouco explorado pelos farmacêuticos. Infarma. 2004;16(9-10):71-6.

16.Aragão CFS. Controle de qualidade de medicamentos: parte I análise de fitoterápicos e sua validação [Internet]. Piracicaba: Esalq; 2006 [capturado em 11 out 2010]. Disponível em: http://www.esalq. usp.br/siesalq/pm/cqm.pdf.

17.Brasil. Ministério da Saúde. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Resolução RE n° 899, de 29 de maio de 2003. Determina a publicação do guia para validação de métodos analíticos e bioanalíticos anexo. Diário Oficial da União. 2 jun 2003;Seção 1:56-59.

18.Brasil. Ministério da Saúde. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Resolução n° 37, de 6 de julho de 2009. Trata da admissibilidade das farmacopéias estrangeiras. Diário Oficial da União. 8 jul 2009; Seção 1:40.

19.Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Farmacopéia brasileira [Internet]. Brasília: Agência Nacional de Vigilância Sanitária; 2011 [atualizada em 5 ago 2011; capturado em 30 nov 2011]. Disponível em: http://www.anvisa.gov.br/farmacopeiabrasileira/index.htm.

20.Brasil. Ministério da Saúde. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Consulta Pública nº 24, de 13 de maio de 2009. Fica aberto, a contar da data de publicação desta consulta pública, o prazo de 30 (trinta) dias, para que sejam apresentadas sugestões aos textos das monografias de plantas medicinais e derivados que foram objeto do projeto de revisão de monografias da Farmacopéia Brasileira. Diário Oficial da União. 15 mai 2009;Seção 1:71.

21.Brasil. Ministério da Saúde. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Consulta Pública nº 38, de 22 de junho de 2009. Fica aberto, a contar da data de publicação desta consulta pública, o prazo de 30 (trinta) dias, para que sejam apresentadas sugestões aos textos das monografias de plantas medicinais e derivados que foram objeto do projeto de revisão de monografias da Farmacopéia brasileira. Diário Oficial da União. 3 jun 2009;Seção 1:105.

22.Brasil. Ministério da Saúde. Conselho Nacional de Saúde. Resolução nº 196, de 10 de outubro de 1996. Aprova as diretrizes e normas regulamentadoras de pesquisas envolvendo seres humanos. Diário Oficial da União. 16 out 1996;Seção 1:21082-5.

23.Brasil. Ministério da Saúde. Conselho Nacional de Saúde. Resolução nº 251, de 7 de agosto de 1997. Aprova normas de pesquisa envolvendo seres humanos para a área temática de pesquisa com novos fármacos, medicamentos, vacinas e testes diagnósticos. Diário Oficial da União. 23 set 1997;Seção 1:21117-9.

24.Brasil. Ministério da Saúde. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Resolução RE nº 90, de 16 de março de 2004. Determina a publicação do guia para e realização de estudos de toxicidadepré-clínica de fitoterápicos, em anexo. Diário Oficial da União. 18 mar 2004;Seção 1:34-5.

25.Brasil. Ministério da Saúde. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Instrução Normativa nº 5, de 11 de dezembro de 2008. Determina a publicação da Lista de medicamentos fitoterápicos de registro simplificado. Diário Oficial da União. 12 dez 2008;Seção 1:56-8.

26.Brasil. Ministério da Saúde. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Instrução Normativa nº 5, de 31 de março de 2010. Fica estabelecida a lista de referências bibliográficas para avaliação de segurança e eficácia de medicamentos fitoterápicos, conforme anexo da presente instrução normativa. Diário Oficial da União. 5 abr 2010;Seção 1:91.

27.Brasil. Ministério da Saúde. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Resolução nº 39, de 5 de junho de 2008. Aprova o regulamento para a realização de pesquisa clínica e dá outras providências. Diário Oficial da União. 6 jun 2008; Seção 1:52-6.

28.Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Consolidado de normas da COFID (Versão III). Brasília: ANVISA; 2010. 2010d.

29.Brasil. Ministério da Saúde. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Resolução RDC nº 47, de 8 de setembro de 2009. Estabelece regras para elaboração, harmonização, atualização, publicação e disponibilização de bulas de medicamentos para pacientes e para profissionais de saúde. Diário Oficial da União. 9 set 2009;Seção 1:31-6.

30.Brasil. Ministério da Saúde. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Resolução RDC n° 71, de 22 de dezembro de 2009. Estabelece regras para a rotulagem de medicamentos. Diário O?cial da União. 23 dez 2009;Seção 1:75-80.

31.Brasil. Ministério da Saúde. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Resolução RDC nº 333, de 19 de novembro de 2003. Dispõe sobre rotulagem de medicamentos e outras providências. Diário Oficial da União. 21 nov 2003;Seção 1:94-107.

32.Brasil. Lei nº 6.360, de 23 de setembro de 1976. Dispõe sobre a vigilância sanitária a que ficam sujeitos os medicamentos, as drogas, os insumos farmacêuticos e correlatos, cosméticos, saneantes e outros produtos e dá outras providências. Diário Oficial da União. 24 set 1976;Seção 1:12647.

33.Brasil. Decreto nº 79.094, de 5 de janeiro de 1977. Regulamenta a Lei nº 6.360, de 23 de setembro de 1976, que submete a sistema de vigilância sanitária os medicamentos, insumos farmacêuticos, drogas, correlatos, cosméticos, produtos de higiene, saneamento e outros. Diário Oficial da União. 7 jan 1977;Seção 1(Supl):11.

34.Brasil. Ministério da Saúde. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Resolução RDC nº 138, de 29 de maio de 2003. Dispõe sobre o enquadramento na categoria de venda de medicamentos. Diário Oficial da União. 2 jun 2003;Seção 1:32.

35.Brasil. Ministério da Saúde. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Instrução Normativa nº 14, de 27 de outubro de 2009. Aprova os guias de farmacovigilância para a execução da RDC nº 4, de 10.02.2009. Diário Oficial da União. 28 out 2009;Seção 1:45.

36.Brasil. Ministério da Saúde. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Resolução RDC nº 4, de 10 de fevereiro de 2009. Dispõe sobre as normas de farmacovigilância para os detentores de registro de medicamentos de uso humano. Diário Oficial da União. 11 fev 2009;Seção 1:42-3.

37.Brasil. Ministério da Saúde. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Resolução RE nº 91, de 16 de março de 2004. Determina a publicação da guia para realização de alterações, inclusões, notificações e cancelamentos pós registro de fitototerápicos, anexo. Diário Oficial da União. 18 mar 2004;Seção 1:35-7.

38.Brasil. Ministério da Saúde. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Resolução RE nº 1, de 29 de julho de 2005. Autoriza ad referendum, a publicação do guia para a realização de estudos de estabilidade, em anexo. Diário Ocial da União. 1 ago 2005;Seção 1:119.

Conecte-se

Feed

Sobre o MedicinaNET

O MedicinaNET é o maior portal médico em português. Reúne recursos indispensáveis e conteúdos de ponta contextualizados à realidade brasileira, sendo a melhor ferramenta de consulta para tomada de decisões rápidas e eficazes.

Medicinanet Informações de Medicina S/A
Av. Jerônimo de Ornelas, 670, Sala 501
Porto Alegre, RS 90.040-340
Cnpj: 11.012.848/0001-57
(51) 3093-3131
info@medicinanet.com.br


MedicinaNET - Todos os direitos reservados.

Termos de Uso do Portal