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Hepatite autoimune

Autor:

Rodrigo Antonio Brandão Neto

Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Última revisão: 24/11/2015

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Em setembro de 1950, Jan Waldenström descreveu casos de mulheres jovens com quadro de disfunção hepática e hipergamaglobulinemia, casos estes que posteriormente seriam caracterizados como a chamada hepatite autoimune. A hepatite autoimune é definida como uma hepatite crônica, que pode evoluir para cirrose, caracterizada por alterações autoimunes incluindo a presença de auto-anticorpos e hipergamaglobulinemia, posteriormente critérios de classificação e diagnóstico foram criados para esta doença.

 

Epidemiologia

hepatite autoimune pode ser diagnosticada em pacientes de todas as idades e em ambos os sexos, esta é é cada vez mais reconhecida como uma doença global. A incidência anual média na Europa varia de 1,5 a 2 casos a cada 1000.000 pessoas, com uma prevalência pontual de 16,9 casos a cada 100.000 pessoas. Os primeiros relatórios sugerem que a hepatite autoimune tem uma distribuição etária bimodal, com o primeiro pico entre as idades de 10 e 30 anos, e um segundo entre 40 e 50 anos; no entantoa proporção do sexo feminino para masculino é de 4/1 na hepatite autoimune tipo 1 e 10/1 na tipo 2. No entanto, pacientes do sexo masculino podem ter uma chance maior de sobrevivência, apesar de ter um início da doença mais precoce que em mulheres.

As manifestações clínicas, gravidade e desfechos variam substancialmente de acordo com a região e origem étnica. A cirrose é identificada com mais frequência na apresentação inicial em negros em comparação com caucasianos. Um estudo brasileiro mostrou que em nossa população a evolução parecia ser pior e a resposta ao tratamento menor em comparação com a população norte-americana.

 

Patogênese

hepatite autoimune é uma doença complexa, poligênica e multifatorial, que provavelmente é causada pela interação de um gatilho, provavelmente, relacionado a fatores ambientais em um indivíduo geneticamente susceptível. Esse processo é relativamente pouco reconhecido, mas parece envolver o antígeno; o complexo de histocompatibilidade e receptores de linfócitos T. Variantes ou polimorfismos gênicos podem aumentar ou diminuir o risco da doença. Muitos polimorfismos, provavelmente, interagem para influenciar fenótipo clínico em um paciente com hepatite autoimune. A produção de auto-anticorpos contra antígenos hepáticos, incluíndo o citocromo P450 na hepatite autoimune do tipo 2 e contra o antígeno solúvel hepático na hepatite autoimune do tipo 1 também é essencial na patogênese deste tipo de hepatite.

Embora os mecanismos exatos que conduzem à alteração da tolerância imunológica em hepatite autoimune não são totalmente investigados. Parece que alterações em células T reguladoras  com a diminuição da tolerância a auto-antígenos hepáticos é perdida, conduzindo a iniciação e perpetuação da lesão hepática autoimune. Alteração na regulação das funções dos linfócitos B parece ocorrer com produção de auto-anticorpos como o anti-fígado-rim (anti-LKM-1) no tipo 2, e anticorpo anti-antígeno solúvel hepático na hepatite auto-imune do tipo 1.

Uma vez iniciado o processo inflamatório, os monócitos e macrófagos são recrutados para áreas danificadas com produção de citocinas pró-inflamatórias, fator de necrose tumoral entre outros. Células Natural-Killer (NK) também são associados ao processo de citotoxicidade em conjunto com os auto-anticorpos.

Apesar das associações bem estabelecidas entre a presença de auto-anticorpos detectáveis, a função exata destes anticorpos permanece desconhecida. De um ponto de vista prático, a hepatite autoimune tem sido amplamente classificada em dois subtipos distintos de doença com base nos perfis de anticorpos:

 

Tipo 1: que está associado com anticorpos antinuclear ou anticorpos antimúsculo liso;

Tipo 2: que é muito menos comuns do que o tipo 1 e está associada com a presença de ambos anticorpos os anti-LKM-1 ou anti-citosol hepático.

 

Cerca de 65% dos pacientes com hepatite autoimune tem anticorpo antimúsculo liso ou antinuclear detectável (que são geralmente dirigidos contra actina). Além disso, 58% dos pacientes com hepatite autoimune do tipo 1 , terão anticorpos detectáveis contra o antígeno hepático solúvel ou antígeno pâncreas-fígado, com ou sem anticorpos antimúsculo liso ou antinucleares. Estes anticorpos, dirigidos contra o mesmo antígeno, parecem ter maior especificidade para o diagnóstico de hepatite autoimune que os anticorpos antinuclear ou antimúsculo liso, e podem ajudar no diagnóstico de doença do tipo 1 quando autoanticorpos convencionais são negativos.

A existência de um terceiro subtipo de hepatite autoimune definido pela presença de anticorpos contra antígeno solúvel hepático causou controvérsia há pouco mais de uma década. No entanto, dados atuais sugerem que indivíduos com estes anticorpos têm características da hepatite autoimunedo tipo 1. Na hepatite autoimunedo tipo 2 , anticorpos anti-LKM-1 são conhecidos por vários epítopos alvo de citocromos hepáticos, especificamente CYP2D6 (alvo do anti-LKM1). Além disso, reatividade cruzada foi demonstrada entre vários vírus conhecidos por infectar os seres humanos, incluindo o vírus da hepatite C.
A hepatite autoimunedo tipo 1 tem uma forte associação com certos haplótipo do HLA. No norte da Europa e América do Norte, o haplotipo HLA DRB1 ocorrem com maior frequência.

Em populações brasileiras, um aumento de frequência do haplotipo HLA DRB1 * 1301 foi relatado em comparação com pacientes norte-americanos.

Apesar da suscetibilidade e resistência a doenças autoimuneshepáticas serem mediadas por alelos HLA, estes podem atuar como modificadores do fenótipo. A presença do subtipo HLA DR4 (DRB 1 * 0401) está associada com a doença menos grave, uma menor frequência de recídiva, e apresentação em idade mais avançada do que em pacientes com haplótipo DRB3.

Vários agentes ambientais, tais como vírus, têm sido sugeridos como gatilhos para a hepatite autoimune. Vários vírus têm sido associados com o desenvolvimento de hepatite auto-imune, tal como vírus da hepatite A, hepatite C, hepatite E, sarampo, Epstein-Barr, e herpes simples.

Alguns medicamentos foram descritos como fatores precipitantes para hepatite autoimuneincluíndo minociclina, nitrofurantoína, melatonina, diclofenaco, propiltluracil, estatinas e remédios herbais.

 

Manifestações clínicas e Critérios diagnósticos

Critérios estabelecidos para o diagnóstico de doenças autoimunes foram criados por um painel internacional de especialistas em 1992, e atualizados em 1999 (tabela 1). Eles foram desenvolvidos como um instrumento de pesquisa, mas os critérios foram adaptados para a prática clínica. Contudo, a observação e análise dos parâmetros clínicos, bioquímicos e histológicos em conjunto com a resposta ao tratamento determina se os pacientes definitivamente, provavelmente, ou não apresentam hepatite autoimunebaseado nestas pontuações.

Nos últimos 5 anos, o uso de critérios simplificados com auto-anticorpos detectáveis IgG, histologia, e exclusão de hepatite viral foram promulgadoss e independentemente validados. Esses critérios têm uma sensibilidade superior a 80% e especificidade de mais de 95% no nível de corte de sete pontos ou maior. Apesar dos critérios diagnósticos o diagnóstico é eminentemente clínico.

Os sintomas costumam ser flutuantes e com amplo espectro variando desde pacientes assintomáticos. Os sintomas incluem anorexia, fadiga, dor abdominal, prurido, erupções cutâneas maculopapulares , todos achados inespecíficos e, por isso, muitas vezes, ocorre atraso no diagnóstico.  O exame físico, muitas vezes, não identifica alterações exceto no contexto da insuficiência hepática fulminante. Icterícia pode ser presente, independentemente do grau histológico de fibrose. Portanto, hepatite autoimuneé diagnosticada na base de uma combinação de fatores, incluindo bioquímica compatível bioquímica e marcadores sorológicos, como o aumento de transaminases séricas (ALT e especialmente AST), imunoglobulinas elevados e a presença de altos títulos de auto-anticorpos circulantes (títulos> 1:80, exceto em crianças para as quais títulos mais baixos podem ser diagnósticos). Além disso, outros distúrbios associados com ativação imune ou necroinflamação na biópsia hepática podem ocorrer . Diagnósticos diferenciais como doença de Wilson, hepatite crónica pelo vírus C, lesão induzida por fármacos devem ser excluídos.

hepatite autoimune também pode ocorrer durante ou após a gestação, geralmente no primeiro trimestre e muitas séries demonstraram que a terapia imunossupressora é bastante segura quando a doença é tratada durante a gestação.

A biópsia hepática é importante no diagnóstico inicial e de longo prazo de seguimento dos pacientes com hepatite autoimune.  Em primeiro lugar, permite o exame histológico o estadiamento da doença e a avaliação da inflamação e fibrose.  Em segundo lugar, a histologia é fundamental para o diagnóstico porque até 20% dos doentes não têm auto-anticorpos detectáveis. Terceiro, permite a exclusão de outras causas de doenças hepáticas como colangite esclerosante primária entre outras. A biopsia não apresenta características patognomônicas, mas um achado de infiltrado inflamatório com uma predominância de linfócitos e células plasmáticas estendendo-se a partir do trato portal em torno do parênquima é um achado frequente . Graus variáveis de inflamação podem estar presentes, variando de leve a necrose submaciça no contexto de doença grave, que pode se apresentar como síndrome clínica de insuficiência hepática aguda ou subaguda.

As manifestações extra-hepáticas da hepatite autoimune são raras, exceto quando doenças associadas estão presentes, estas incluem anemia hemolítica autoimune, plaquetopenia autoimune, diabetes mellitus do tipo 1, tireoidite, sprue celíaco, além de retocolite ulcerativa.

 

Tabela 1: Critérios diagnósticos simplificados para hepatite auto-imune

  

Critério diagnóstico

Pontuação

Ac antinuclear ou Ac antimúsculo liso > 1/40

1 ponto

Ac antinuclear ou Ac ant-músculo liso > 1/80

2 pontos

Ac anti-LKM1 > 1/40 ou Ac antiantígeno solúvel hepático positivo

2 pontos

IgG acima do limite superior da normalidade

1 ponto

IgG > 10 vezes limite superior da normalidade

2 pontos

Histologia compatível (hepatite crônica com infiltrado linfocítico)

1 ponto

Histologia típica (hepatite de interface com infiltrado linfoplasmocitário em tratos portais)

2 pontos

Ausência de hepatite viral (hepatite B e C)

2 pontos

 

Diagnóstico provável se 6 pontos e definitivo se 7 ou mais pontos.

 

Tratamento

Sem tratamento, a sobrevida em 10 anos é menor que 30% e em 5 anos de 50% . Pacientesque progredem rapidamente para hepatite fulminante (ou subaguda) devem ser considerados para transplante hepático. São considerados critérios para o tratamento:

 

-Transaminases aumentadas mais de 10 vezes;

-Transaminases aumentadas em 2 vezes o limite da normalidade se hepatite de interface, aumento de bilirrubinas ou aumento de gamaglobulinas;

-Gamaglobulina > 2 vezes o limite superior da normalidade;

-Achados histológicos de risco como necrose significativa ou cirrose;

-Crianças.

 

As primeiras experiências da década de 1970 e 80 mostraram um claro benefício de sobrevivência  com corticosteroides em comparação ao placebo e à azatioprina. Estudos subsequentes controlados centram-se na utilização de monoterapia com a azatioprina diminuindo o uso de corticosteroides tentando manter a remissão da doença. Apesar das limitações dos estudos com uso de corticoterapia, com ou sem azatioprina, na prática clínica está associada remissão em cerca de 85% dos pacientes e, portanto, tornou-se o padrão de cuidado no tratamento de doenças hepáticas autoimunes. Assim, o tratamento inicial recomendado é com o uso de glicocorticoides, preferencialmente a prednisona ou prednisolona; a dose inicial é usualmente de 60 mg, seguida posteriormente por diminuição gradual desta dose, em pacientes com doença leve ou moderada pode se iniciar com uma dose menor de 30 mg de prednisona, que pode ou não ser associada com baixa dose de azatioprina (50 mg ao dia).

Caso a resposta com a corticoterapia não seja apropriada pode-se introduzir a azatioprina, com dose inicial de 50 mg ao dia, podendo chegar até dose de 200 mg ao dia. Pacientes com doses maiores que 1-2 mg/kg de prednisona combinados com azatioprina sem resposta ao tratamento devem ser considerados para terapias investigacionais. Os pacientes com resposta adequada devem realizar retirada gradual das medicações, primeiro retirando o glicocorticoide, posteriormente com desmame da azatioprina.

Embora os corticoesteroides tenham uma meia-vida biológica relativamente curta, a azatioprina demora pelo menos 3 meses para se tornar efetiva, assima introdução de azatioprina deve ocorrer em tempo suficiente para permitir o início precoce de desmame de corticosteroides. No entanto, porque a azatioprina pode induzir uma hepatite idiossincrática, o tratamento com azatioprina deve idealmente ser iniciado apenas uma vez que a AST for inferior a duas vezes o limite superior da normalidade.

Quando a azatioprina é iniciada, é recomendado que o paciente seja testado para presença de polimorfismo da enzima tiopurina metiltransferase (TPMT) ou, alternativamente, a concentração da enzima TPMT deve ser medida antes do início do tratamento. Para homozigotos TPMT com concentrações insignificantes da enzima, a azatioprina deve ser evitada, porque a morte por citopenias graves e complicações sépticas podem ocorrer. Para heterozigotos TPMT, o tratamento com azatioprina deve começar com uma dose reduzida, com monitorização da contagem de células brancas durante o tratamento. No entanto, nenhum genótipo TPMT nem a atividade enzimática prevê efeitos colaterais tóxicos em todos os pacientes.

Em pacientes respondedores, a concentração de AST, geralmente, se normaliza dentro de 6-12 semanas de tratamento, embora remissão histológica demore pelo menos mais 6-12 meses. Mesmo no contexto de fibrose hepática e cirrose, pode ocorrer regressão substancial de cicatrizes com o tratamento com esteroides.

Vários estudos controlados investigaram a retirada do tratamento após longos períodos em remissão.  O tratamento de manutenção (baixas doses de corticoesteroides ou azatioprina). Em um estudo com 30 pacientes que haviam ficado em remissão entre 2 e 9 anos, apenas três permaneceram em remissão 1 ano após a suspensão do tratamento, e  finalmente todos recidivaram. No entanto, a retirada de tratamento com esteroides e substituição com azatioprina na dose de 2 mg / kg por dia pode manter a remissão, sem recídiva. Não é claro ainda se existe um momento que todo tratamento imunosupressor pode ser retirado nestes pacientes e, provavelmente, só deve ser tentado após remissão bioquímica e histológica sustentada por pelo menos 2 anos; com retirada gradual e sistemática antes de interrupção completa. Consistente com relatos anteriores , a probabilidade de remissão sustentada em pacientes que receberam 2-4 anos de tratamento contínuo era de 17%, em contraste com uma probabilidade de 67% para quem recebeu mais de 4 anos de tratamento contínuo.

O objetivo do tratamento deve ser o retorno às concentrações normais de aminotransferases, pois aumento de aminotransferases durante a remissão são associados a recídiva. Assim as concentrações séricas de aminotransferase devem ser, cuidadosamente, monitorizadas após a suspensão do tratamento e sua elevação pode justificar imunossupressão em dose baixa baixa dose ao longo da vida.
Entre os efeitos adversos dos corticoesteroides se incluem diabetes mellitus,osteoporose, catarata e alterações psiquiátricas. A Azatioprina tem seu próprio perfil de efeitos colaterais como náuseas, vômitos, erupções cutâneas, pancreatite,hepatotoxicidade e supressão de medula óssea.

Esses problemas são, geralmente, reversíveis. Cerca de 10-15% dos doentes com hepatite autoimune parecem ser  refratários ao tratamento padrão, que pode ser um resultado de má aderência ou uma falta de resposta verdadeira. Outra possibilidade é que outro diagnóstico alternativo seja o responsável pelas alterações como colangite esclerosante primária, cirrose biliar primária entre outros. Para pacientes com doença verdadeira não-responsivos, uma imunossupressão alternativa pode ser necessária. Na hepatite autoimune, muitos agentes têm sido utilizados com sucesso variável  e nenhum deles foi testado em um estudo randomizado controlado. Os Inibidores da Calcineurina, tais como a ciclosporina A e tacrolimus, são a alternativa mais utilizada em adultos e crianças com hepatite auto-imune. A grande questão impedindo o uso generalizado destes agentes incluem seus efeitos tóxicos, que incluem hipertensão, insuficiência renal, anemia, dislipidemia, hirsutismo, infecção, e neoplasias.

O micofenolato mofetil teve resultados conflituantes em pacientes com hepatite auto-imune, outros agentes como o ácido ursodesoxicólico, ciclofosfamida, metotrexato, sirolimus, e agentes biológicos, tais como o etanercept ou rituximab ainda tem uma experiência limitada a poucas séries de casos.

Apesar dos pacientes não respondedores, o tratamento costuma ser bem sucedido com expectativa de vida em 10 anos de mais de 90%, em pacientes com cirrose já na apresentação. Estudos mostram nestes pacientes sobreviventes aumento de neoplasias linfoproliferativas e  carcinoma hepatocelular, que pode ocorrer em média de 9 anos e 10 anos após o desenvolvimento de cirrose; o que sugere que o rastreio de carcinoma hepatocelular deve ser obrigatório nos pacientes com hepatite autoimune e cirrose.

Para os pacientes com o fenótipo agudo grave, a incapacidade de responder ao tratamento dentro dos primeiros 7-14 dias após a apresentação está associado com uma mortalidade de cerca de 50% .

Doença recorrente após transplante hepático é bem descrita. A patogênese da recorrência como faz é mal compreendida. Exista ainda descrição de episódios de hepatite auto-imune em pacientes submetidos a transplante hepático por outras causas. Apesar desta constatação,a  perda do enxerto e necessidade de retransplante para hepatite autoimune é rara.

 

Síndromes variantes

Na prática clínica, alguns pacientes não podem ser caracterizados perfeitamente como portadores de hepatite autoimune;  podendo ter alterações sugestivas de outras síndromes. Com tempo, vários termos como síndrome de sobreposição, cirrose biliar primária com anticorpo antimitocôndria negativo e colangite autoimune têm sido utilizados pela literatura para descrever essas formas variantes de hepatite autoimune. O termo síndrome variante implica em semelhança com a hepatite autoimune, ainda reconhecendo que as características de outros estados de doença, tais como a cirrose biliar primária e a colangite esclerosante primária, poderiam coexistir em combinação. De qualquer forma, se essas síndromes variantes representam entidades patológicas distintasou são o resultado de critérios demasiado precisos de diagnóstico é um assunto de debate.

Além disso, o aumento do reconhecimento de que um processo hepático predominante poderia evoluir com o tempo em um estado de doença colestática distinta (Por exemplo, colangite esclerosante primária) ou um processo biliar (por exemplo, cirrose biliar primária) poderia evoluir para hepatite autoimune, acrescenta confusão ao diagnóstico.

As síndromes variantes são tipicamente indolentes e semelhantes a hepatite autoimune, e são caracterizadas por apresentações assintomáticas ou sintomas não específicos, incluindo fadiga e alguns pacientes são oligossintomáticos.

Os pacientes podem ser de qualquer sexo e idade, mas são mais comumente mulheres com 40 anos ou mais jovens. Os achados histológicos são consistentes com o diagnóstico de hepatite auto-imune, mas resultados morfológico anormais são, muitas vezes, registrados, como a lesão de ducto biliar, esteatose, e dificuldade na interpretação da histologia nestes pacientes e o reconhecimento de que até 24% dos pacientes com hepatite auto-imune como definido pelos critérios Internacionais de hepatite autoimune podem alterar quadro para acometimento biliar.

Finalmente, hepatite autoimune pode ocorrer no contexto de síndrome de poliendocrinopatia do tipo autoimune.

A baixa prevalência de síndromes variantes faz impraticável termos estudos sobre o tratamento nestes pacientes. O tratamento é usualmente baseado na desordem predominante (hepatite autoimune, cirrose biliar primária ou colangite esclerosante primária). A adição de ácido ursodesoxicólico em pacientes com um componente colestático da doença é comum na prática clínica e parece efetiva. A colangite esclerosante autoimune é uma síndrome que foi descrita na infância e está associada com responsividade a esteróides no contexto de colangiografias com evidência de danos aos ductos biliares, mas a maioria dos pacientes acabam necessitando de transplante hepático. Para pacientes adultos com síndrome de sobreposição, uma substancial redução da sobrevivência foi identificada em pacientes com a sobreposição variante de colangite esclerosante primária e hepatite auto-imune com duas vezes maior risco de morte ou necessidade de um transplante de fígado, do que doentes com hepatite autoimune isolada ou cirrose biliar primária e hepatite autoimune.

Referências

1-Heneghan MA et al. Auto-imunne hepatitis. The Lancet 2013; 382: 1433-1444.

 

2- Krawitt EL. Autoimmune hepatitis. N Engl J Med 2006; 354:54.

 

3- Manns MP, Czaja AJ, Gorham JD, et al. Diagnosis and management of autoimmune hepatitis. Hepatology 2010; 51:2193.

 

4- Gleeson D, Heneghan MA, British Society of Gastroenterology. British Society of Gastroenterology (BSG) guidelines for management of autoimmune hepatitis. Gut 2011; 60:1611.

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