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Nefropatia por IgA

Autor:

Rodrigo Antonio Brandão Neto

Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Última revisão: 21/03/2016

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A nefropatia por IgA, também denominada de doença de Berger, foi descrita histologicamente pela primeira vez em 1968 por Berger e Hinglais. É a mais frequente forma de glomerulonefrite idiopática no mundo principalmente nos países desenvolvidos, podendo variar de casos leves a formas graves com evolução para insuficiência renal crônica (IRC), sendo responsável por cerca de 10% dos pacientes que evoluem para diálise no mundo. Depósitos de IgA são encontrados em biópsias renais de pacientes sem evidências clínicas de nefropatia, mostrando que podem existir casos assintomáticos. Pode ocorrer como doença primária associada, ou não, com púrpura Henoch-Schonlein e ocasionalmente pode ser secundária, dentre essas causas secundárias as principais são:

 

-cirrose hepática, principalmente por álcool (causa secundária comum);

-dermatite hepertiforme;

-psoríase;

-espondilite anquilosante;

-doença celíaca;

-doença inflamatória intestinal e outras formas de enterite;

-síndrome de Reiter;

-Carcinoma e micose fungoide (causas raras).

 

Existem relatos de depósitos de IgA em pacientes com outras formas de glomerulopatia, assim a nefropatia por IgA parece também ocorrer associada a outras formas de glomerulopatia.

 

Histologia e patogênese

O diagnóstico requer pesquisa histoquímica, uma vez que é necessária a observação da presença de IGA como imunoglobulina, como a imunoglobulina predominante no mesângio; eventualmente pode haver IgA também nas alças capilares, presença de C3 também é frequente, deve-se acrescentar que IGA também pode estar presente na histologia de lesões de pele desses pacientes.

A microscopia óptica mostra expansão mesangial por proliferação celular, em alguns pacientes pode haver lesões segmentares indiretas e até crescentes e necrose focal, alguns pacientes também com fibrose e dano tubular.

A microscopia eletrônica revela o mesângio ampliado proliferativamente com distribuição focal da lesão.

A patogênese da nefropatia por IgA primária envolve a produção de IgA e C3, e seu evento precipitante é o depósito de IgA mesangial, que é a forma predominantemente polimérica IgA da subclasse IgA1,  não se sabe se a produção de IgA1 ocorre in situ ou é sistêmica, já nos casos secundários parece haver menor clearence hepático de imunocomplexos contendo IgA, o que ocorre principalmente na cirrose por álcool, também parece haver papel à exposição a antígenos adquiridos pela alimentação com aumento da produção de IgA, como pode ocorrer na doença celíaca, doença inflamatória intestinal e dermatite herpetiforme, já a patogênese em pacientes com carcinoma do trato gastrointestinal e pulmão permanece incerta.

 

São quatro as principais anormalidades características da nefropatia por IgA:

-IgA sérica é aniônica e as cadeias lambdas são predominantes;

-ocorre aumento na IgA sérica, principalmente IgA polimérica;

-Alta proporção de IgA A1 pobremente galactolizada;

-Alterações na sinalização da IgA A1.

 

A galactolização é um processo de glicosilação via galactose, as IgAs pobremente galactolizadas têm maior tendência de autoagregação e precipitação, as IgA com alto conteúdo de ácido siálico tendem a se ligar mais fortemente às células mesangiais de forma a facilitar as suas lesões.

A nefropatia por IgA é uma doença adquirida durante a vida, mas certas famílias mostram predisposição ao desenvolvimento de forma que fatores genéticos parecem exercer algum papel, esses fatores parecem envolver múltiplos lócus dos complexos de histocompatibilidade, de qualquer forma a fisiopatologia permanece largamente desconhecida.

  

Achados clínicos

A doença pode afetar pacientes de todas as idades e representa 20-40% de todas as glomerulopatias primárias. A apresentação clínica pode ser  uma de três formas:

-Hematúria macroscópica: 50% dos pacientes apresentam quadro de hematúria macroscópica que aparece após IVAS. Em estatísticas norte-americanas a hematúria macroscópica após infecção de vias aéreas altas representa 75% das apresentações. O principal diagnóstico diferencial nesses casos é com a glomerulonefrite difusa aguda secundária à infecção por estreptococos que tem relação com faringites, porém a lesão na nefropatia por IGA ocorre ao mesmo tempo (em geral 1 a 2 dias depois) ou cerca de uma semana depois, enquanto a glomerulonefrite estreptocóccica ocorre de 10 a 14 dias depois. Por esse motivo, essa manifestação é denominada de hematúria synpharingitica. Os pacientes na sua maioria evoluem com função renal estável, mas podem apresentar disfunção renal por glomerulonefrite crescêntica ou necrose tubular aguda. As infecções de vias áreas superiores nos pacientes com nefripatia por IgA incluem desde tonsilite bacteriana até infecções virais das vias aéreas.

Clinicamente, na maioria das vezes o paciente se encontra oligosintomático, exceto pela hematúria, mas fadiga, mal-estar e mialgia são relatados em alguns casos.

HAS e edema periférico são raros e são outro fator diferenciador da glomerulonefrite pós-estreptocóccica. A hematúria dura de dias a semanas e pode recorrer mesmo anos depois após faringite, exercício ou doença febril. A forma de apresentação com hematúria macroscópica é mais comum em crianças do que em adultos.

Outra forma de manifestação frequente, representando 30-40% dos casos, é como hematúria microscópica assintomática, que pode ter graus variáveis de proteinúria, mesmo pacientes com presença de crescentes apresentam proteinúria entre 500 mg e 3 gramas, alguns paciente sem crescentes chegam a ter proteinúria maior que 1 grama nas 24 horas. Nesses casos, o diagnóstico é realizado por exames de rotina e hematúria macroscópica ocorre em 15 a 20% dos pacientes.

A terceira forma de apresentação é com Púrpura de Henoch-Schonlein, que é uma forma de vasculite sistêmica envolvendo arteríolas, capilares e vênulas, o diferencial com a poliangeíte microscópica é através do depósito de IGA nas paredes dos vasos. Os sítios mais afetados são os membros inferiores e parte baixa de tronco, as lesões são inicialmente morbiliformes e depois purpúricas. A maioria dos casos ocorre em crianças e eventualmente em adultos jovens, são importantes características desses pacientes:

 

-Artralgias: punhos, joelhos e tornozelos; artrite é rara;

-Vasculite leucocitoclástica de pequenos vasos com depósitos de IgA;

-Pele: lesões purpúricas palpáveis, especialmente em membros inferiores;

Costuma se iniciar com um rash perimaleolar, evoluindo para pernas, coxas e, eventualmente, nádegas.

-Sinais e sintomas abdominais: dor difusa, diarreia, vômitos e, eventualmente, melena ou enterorragia, eventualmente pacientes podem ter íleo paralítico.

 

A biópsia de pele demonstra vasculite leucocitoclástica com imunocomplexos de IGA.

Existem outras formas de manifestação de glomerulonefrite por IgA, estas incluem síndrome nefrótica, em geral esses pacientes apresentam disfunção renal severa, os pacientes podem ainda ter insuficiência renal crônica e alterações típicas de lesões mínimas. Em menos de 10% dos pacientes pode ocorrer um quadro de síndrome nefrótica ou de glomerulonefrite rapidamente progressiva com edema, hipertensão, hematúria e disfunção renal e raramente pode ocorrer apresentação da doença como hipertensão maligna.

 

Achados laboratoriais

IgA sérica está aumentada em 50% dos pacientes, a relação entre IGA e C3 também está frequentemente aumentada, mas esse não é um achado único da nefropatia por IgA.

A descoberta recente de imunocomplexos IgA-fibronectina em alguns pacientes levantou o interesse na dosagem destes como teste de rastreamento, mas a sensibilidade e especificidade é ruim. O diagnóstico definitivo é com a biópsia renal.

A biópsia renal só costuma ser indicada se existem sinais de doença renal progressiva com proteinúria maior que 1 g/dia ou aumento da creatinina sérica. Os pacientes com HAS de início recente ou aumento dos níveis pressóricos, mesmo que abaixo de valores de 140/90 mmHg também aumentam o risco de doença progressiva e podem ser parâmetros utilizados para indicar a biópsia renal.

 

Fatores prognósticos e história natural

Os pacientes podem ter evolução benigna, mas outras vezes podem surgir complicações como hipertensão, síndrome nefrítica ou nefrótica e perda progressiva de função renal, com evolução para doença renal terminal.

A doença é crônica, em que remissão clínica ocorre em um terço dos pacientes apos biópsia renal, mas raramente desaparecem os complexos IgA do rim. Cerca de 40% dos pacientes evoluem com disfunção renal progressiva, apresentando insuficiência renal dialítica em media 20 anos apos o diagnóstico. Os pacientes que quando realizaram a biópsia renal tiveram tendência demonstrada  conforme ocorre o aumento da proteinúria apresentaram alteração da função renal concomitante. Como os estudos que avaliaram prognóstico em pacientes com nefropatia por IgA acabaram avaliando os pacientes mais graves é difícil  estimar, mas a evolução para a diálise pode ser estimada por três fatores de risco, que são uma proteinúria > 1g ao dia, PAS > 140/90 mmHg e lesões histológicas severas, com sobrevida sem necessidade de diálise em 20 anos de 96% comparado a 36% em pacientes em pacientes com os três fatores de risco. A sobrevida renal em dez anos em pacientes com função renal normal no diagnóstico é de 90%.

 

Outros dados:

-10% dos pacientes com insuficiência renal apresentam síndrome nefrótica;

-um terço dos pacientes com evolução benigna com hematúria microscópica, creatinina normal e proteinúria menor que 1 grama ao dia;

-HAS pelo menos tão comum quanto em pacientes com glomerulonefrite membranosa e membrano-proliferativa, sendo mais frequente em pacientes com esclerose vascular na biópsia.

 

A hematúria macroscópica é o mais importante fator de bom prognóstico, ocorre principalmente em crianças, mas ainda é um marcador de bom prognóstico, mesmo quando descontado o fator idade. São fatores que podem indicar pior prognóstico:

-idade avançada ao início dos sintomas;

-ausência de hematúria macroscópica;

-hipertensão arterial;

-proteinúria persistente e maior do que 2 gramas ao dia;

-sexo masculino;

-aumento de creatinina sérica;

-biópsia com destruição tubulointersticial, esclerose, fibrose intersticial e proliferação intensa;

-depósitos de IgG;

-depósitos de IgA na periferia e na membrana basal glomerular.

 

O diagnóstico é feito por biópsia renal, que mostra depósito de IgA à imunofluorescência. É comum haver proliferação mesangial associada. Apesar disso, apenas 30 a 50% dos doentes têm aumento sérico de IgA.

 

Tratamento

Um tratamento específico para nefropatia por IgA infelizmente não está disponível e a abordagem mais apropriada é incerta. Em casos secundários o tratamento é dirigido geralmente à condição médica associada. Já em pacientes com doença primária o tratamento é de valor duvidoso. Algumas medidas gerais diminuem a progressão da doença, como o uso de inibidores da ECA como documentado no estudo REIN, sendo os bloqueadores da angiotensina II uma opção de similar eficácia. O controle pressórico mantendo níveis pressóricos abaixo de 130/80 mmHg também é recomendado, nos casos com proteinúria entre 125 mg a 1 g ao dia, já em casos com proteinúria > 1 g ao dia os valores pressóricos recomendados são abaixo de 125/ 75 mmHg. Os inibidores da ECA são recomendados em pacientes com proteinúria > 0,5 grama ao dia independente dos níveis pressóricos.

A maioria dos pacientes, a exemplo daqueles com hematúria isolada e proteinúria mínima, não necessita de tratamento. Pacientes, por sua vez, com proteinúria persistente maior do que 0,5 grama ao dia sem alteração da função renal são candidatos ao uso de medidas gerais, mas não a terapia imunossupressora, o uso de óleo de peixe poderia ser benéfico nesses pacientes e atualmente é indicado em pacientes com proteinúria > 1 g ao dia após 3 a 6 meses de tratamento de suporte. Os pacientes com proteinúria nefrótica apesar das medidas gerais e com piora da função renal são bons candidatos à terapia imunossupressora.

Em pacientes com doença aguda, principalmente se biópsia renal mostra lesões focais necrotizantes e crescentes podem se beneficiar do uso de glicocorticoides, como a metilprednisolona 0,5 a 1 grama ao dia por três dias e depois prednisona via oral associada à ciclofosfamida por 2 a 6 meses. Em geral, a prednisona é mantida em sua dose de 1 mg/Kg dia por dois meses, com diminuição posterior de 0,2 mg ao mês por mais quatro meses até a retirada da medicação.

Em pacientes com função renal declinando rapidamente, a biópsia é fator determinante na terapêutica, caso o paciente apresente necrose tubular aguda é candidato apenas à terapia de suporte, caso lesões necrotizantes e crescênticas deve se considerar o tratamento imunossupressor, conforme comentado.

Em pacientes com doença crônica,  o controle pressórico e uso de inibidores da ECA ou de bloqueadores da angiotensina II com objetivo de manter proteinúria menor do que 0,5 grama ao dia, nesses pacientes quando fracasso em manter proteinúria menor do que 0,5 gramas ao dia deve-se considerar o uso de corticosteroides além das medidas como restrição de sal e água e uso do óleo de peixe. O uso de corticosteroides pode ser na forma de pulso de metilprednisolona ou prednisona via oral em dose de 0,5-1 mg/Kg. Os pacientes com creatinina de base alta definida por 1,5 mg/dl e que não apresentem rim com alterações crônicas em biópsia renal podem se beneficiar de associação de prednisona com ciclofosfamida 1,5 mg/Kg ao dia.

Alguns estudos fizeram associação de corticosteroides com warfarin e dipiridamol, mas esses não podem ser recomendados como tratamento.

Medidas experimentais de tratamento incluem uso de micofenolato mofetil, ciclosporina e azatioprina, mas seu benefício não foi demonstrado adequadamente. Também foram realizados estudos demonstrando benefício com tonsilectomia, dieta pobre em antígenos evitando, portanto glúten e ovos, gamaglobulina endovenosa (corrigiria deficiência de IgG parcial) e vitamina D na forma de calcitriol, nenhuma dessas  medidas pode ser recomendadas no momento.

 

Referências

1-Wyatt RJ, Julian BA. IgA nephropathy. N Engl J Med 2013; 368:2402.

2-KDIGO. KDIGO Clinical Practice Guideline for Glomerulonephritis. Kidney Int Suppl 2012; 2:209. http://www.kdigo.org/clinical_practice_guidelines/pdf/KDIGO-GN-Guideline.pdf

 

3-Donadio JV, Grande JP. IgA nephropathy. N Engl J Med 2002; 347:738.

 

4-Berthoux F, Mohey H, Laurent B, et al. Predicting the risk for dialysis or death in IgA nephropathy. J Am Soc Nephrol 2011; 22:752.

 

5-Barratt J, Feehally J. IgA nephropathy. J Am Soc Nephrol 2005; 16:2088.

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