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histoplasmose

Autor:

Rodrigo Antonio Brandão Neto

Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Última revisão: 09/08/2016

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A histoplasmose é causada pelo Histoplasma capsulatum, um fungo dimórfico isolado do solo contendo dejetos de pássaros e morcegos, sendo  uma das causas mais comuns de infecção no Centro-Oeste e no Sudeste dos EUA e de grande importância na América do Sul. A histoplasmose é adquirida pela inalação de fragmentos de micélio e microconidia, é frequentemente autolimitada, mas pode causar infecção potencialmente letal em pacientes com comorbidades. Continua a ser uma causa frequente de infecção oportunista em imunodeprimidos.

 

Epidemiologia e Histórico

A descoberta do H. capsulatum foi feita em dezembro de 1905, quando Samuel Querido, um patologista em passagem no Panamá, examinou o tecido e a medula óssea de um jovem de Martinica, cuja morte foi inicialmente atribuída à tuberculose miliar. Em 1912, depois de analisar amostras de tecido, Rocha-Lima sugeriu que o organismo se assemelhava a uma levedura, em vez de um protozoário. Passaram-se mais de 20 anos até que o organismo finalmente fosse isolado em meio artificial. Durante muitos anos, a presença de calcificações pulmonares tinha sido considerada sinônimo de tuberculose resolvida, posteriormente se mostrou que boa parte desses casos era relacionada à infecção por histoplasma.

Casos de histoplasmose foram relatados em todos os continentes. As condições que favoreçam o crescimento desse fungo no solo são uma temperatura média de 22° a 29°, altas precipitações e umidade. A histoplasmose é a causa mais frequente de infecção fúngica respiratória e tem um amplo espectro de manifestações clínicas que variam desde doença gripal aguda autolimitada a uma infecção disseminada progressiva com risco de vida. O fungo é tipicamente encontrado no Centro-Oeste e no Sudeste dos Estados Unidos e na América do Sul e Central.

 

Patogênese

Conforme comentado, a infecção é quase sempre adquirida pela inalação e deposição de fragmentos de micélio nos alveólos pulmonares. A transição a partir do micélio para a fase de levedura é o mais crítico determinante da infecção pelo fungo. Ferro e zinco são elementos vitais necessários para a sobrevivência de H. capsulatum. Esses fragmentos micelares nos alvéolos ligam-se a integrinas da família CD11-CD18 e são engolidos por neutrófilos e macrófagos. As leveduras crescem dentro dos macrófagos multiplicando-se e destruíndo-os, após essa transformação de conídios em leveduras nos pulmões, as leveduras migram para os nódulos linfáticos de drenagem locais e, posteriormente, para órgãos distantes ricos em fagócitos mononucleares (por exemplo, fígado, baço). A ativação da imunidade celular é necessária para restringir o crescimento, e na infecção primária dura cerca de 2-4 semanas, a resolução da infecção ocorre com a formação de granulomas que podem se tornar caseosos, mas em geral se calcificam, as leveduras podem permanecer grande período de tempo nesses granulomas.

Na infecção pulmonar experimental, os neutrófilos constituem uma das populações de células proeminentes que emigram de início em focos de infecção pulmonar. Essas células são capazes de inibir o crescimento de células de levedura. Os macrófagos e as células dendríticas são as células efetoras principais da resistência do hospedeiro a esse fungo. Os macrófagos de indivíduos infectados pelo HIV apresentam resposta defeituosa em sua interação com H. capsulatum. Essas células se ligam menos a leveduras do que às células de indivíduos não infectados, há uma correlação direta entre a contagem de células T CD4 + e a capacidade de macrófagos de se ligar às células de levedura. As leveduras crescem mais rapidamente dentro de macrófagos de indivíduos infectados pelo HIV. A principal contribuição de células T na defesa imune é a libertação de citocinas que ativam os fagócitos mononucleares.

A marca registrada da resposta do tecido a esse fungo é o desenvolvimento de granulomas não caseosos em que o cálcio pode ser depositado. Inflamação granulomatosa organizada é tipicamente observada na doença autolimitada. Por outro lado, em histoplasmose disseminada progressiva a aparência histopatológica mais comum de tecido é um afluxo maciço de macrófagos com linfócitos dispersos.

 

Formas e Manifestações Clínicas

A maioria das infecções é assintomática, mas o H. capsulatum pode produzir uma ampla gama de manifestações clínicas e patológicas que devem ser reconhecidas para diagnosticar e tratar corretamente indivíduos que sofrem com esse fungo.

 

1- Histoplasmose pulmonar

1-a Histoplamose primária aguda

A grande maioria das infecções primárias (> 90%) passa despercebida. Normalmente, elas são assintomáticas ou cursam com um quadro semelhante a um estado gripal leve. Contudo, alguns pacientes se tornam francamente doentes e isso depende do volume da inoculação de fungos. Idosos, crianças com menos de dois anos, e com imunodepressão são mais propensos a desenvolver os sintomas da doença disseminada progressiva. O período de incubação é tipicamente de 7 a 21 dias, e a maioria dos indivíduos manifesta sintomas por dias com febre que pode chegar a 42° C, cefaleia, tosse não produtiva, calafrios e dor torácica são os sintomas mais frequentes. A dor torácica pode ser causada por alargamento dos  linfonodos mediastinais ou hilares, ou ambos. Sintomas como mal-estar, fraqueza, fadiga e mialgias são observados em um pequeno número de pacientes. A maioria dos sintomas desaparece dentro de dez  dias, mas pode persistir por várias semanas se não houver uma exposição significatica ao fungo. Infecção pulmonar aguda pode ser acompanhada por um número de manifestações reumatológicas. Artralgias, eritema nodoso e eritema multiforme estão presentes em aproximadamente 6% dos pacientes, a maioria dos quais é mulher.

Os achados de exame físico na histoplasmose pulmonar aguda são mínimos. Crepitações podem ser detectadas na ausculta dos pulmões e, raramente, hepatoesplenomegalia. As características comuns são radiográficas caracterizadas  por infiltrados focais assimétricos e adenopatia hilar, eventualmente as lesões pulmonares evoluem com calcificação. Alguns raros pacientes com exposição aumentada ao fungo desenvolvem múltiplos focos de pneumonite que calcificam e produzem a chamada aparência de chumbo grosso na radiografia de tórax. Os derrames pleurais são distintamente incomuns. Leucócitos são usualmente normais, mas aproximadamente 30% dos pacientes terão leucocitose ou leucopenia durante o curso dessa infecção. Outra alteração laboratorial é um aumento transitório na fosfatase alcalina do soro. Estudos de função pulmonar demonstram alterações restritivas reversíveis e capacidade de difusão prejudicada de monóxido de carbono. Cerca de 5 a 10% dos pacientes com histoplasmose aguda desenvolvem pericardite. O atrito pericárdico é auscultado em mais de 75% dos pacientes com pericardite e pulso paradoxal também está presente em mais de 75%. Área cardíaca aumentada é geralmente observada. As alterações eletrocardiográficas indicativas de pericardite, por exemplo, com elevação do segmento ST são frequentemente observadas. Apenas uma pequena percentagem de indivíduos desenvolve tamponamento cardíaco. A provável causa da pericardite não é invasão direta do organismo, mas  a resposta inflamatória granulomatosa em gânglios mediastinais ao lado do pericárdio.

A histoplasmose pulmonar aguda deve ser diferenciada de influenza e outras formas de pneumonia adquirida na comunidade. Essa tarefa é difícil, a menos que uma história exposicional seja obtida. Nos pacientes que apresentam linfadenopatia mediastinal, o diagnóstico diferencial com neoplasias deve ser considerado.

Uma consequência rara é a fibrose de mediastino, que alguns autores consideram como uma outra forma da histoplasmose. A fibrose invade todas as estruturas do mediastino, incluindo vias aéreas, veia cava superior e esôfago, e pode por compressão causar síndrome da veia cava superior.

 

2-Histoplasmose pulmonar crônica

 histoplasmose pulmonar cavitária e histoplasmose pulmonar crônica têm sido consideradas por muitos anos termos sinônimos.

Os pacientes apresentam quadro progressivo de consolidações focais e cavitações, ocorrendo principalmente em pacientes com doenças pré-existentes. Os sintomas mais frequentes são febre baixa, tosse produtiva, dispneia e perda de peso de  início insidioso. Sudorese noturna, dor no peito, hemoptise e mal-estar são menos comuns, já hemoptise é rara. Intervalos completamente assintomáticos com estabilidade radiológica são intercalados com períodos de exacerbação dos sintomas e progressão radiológica. São descritas duas fases na evolução da doença, uma fase precoce e uma fase tardia. A principal diferença entre as duas formas são os sintomas. Na fase inicial, a doença caracterizada por dor torácica, tosse produtiva, febre e fraqueza, começa abruptamente e persiste por várias semanas antes de ser procurado o atendimento médico. No final dos anos, a proporção de doentes com tosse produtiva e hemoptise é muito maior, enquanto que  dor torácica e febre são muito menos frequentes. Transmissão broncogênica de um segmento do pulmão a outro pode ocorrer durante  tosse ou aspiração.

Os achados radiológicos são de infiltrados assimétricos, podem aparecer áreas de consolidação densa que evoluem para a cavitação. Ao longo de meses ou anos, fibrose extensa, áreas de retração e enfisema compensatório aparecem, a menos que o tratamento eficaz seja dado. A localização mais comum é nos lobos superiores. Quase todos os pacientes têm uma história de tabagismo e coexistência com DPOC é comum. Por conseguinte, as cavidades devem ser diferenciadas das bolhas preexistentes.

Cavidades de paredes finas ou de paredes espessas podem formar em resposta ao H. capsulatum, mas adenopatia hilar e mediastinal são ausentes. Laboratorialmente, anemia ocorre em cerca de 50% dos pacientes e leucocitose e níveis elevados de fosfatase alcalina são detectados em cerca de um terço dos pacientes sintomáticos.

Os achados histológicos são de uma pneumonite intersticial, o infiltrado inflamatório é composto principalmente por linfócitos e macrófagos e é frequentemente encontrado ao lado de bolhas. As paredes alveolares são espessas e os vasos linfáticos peribrônquicos contêm infiltrado inflamatório. Subsequentemente, desenvolve-se necrose, comprometimento vascular, como denotado por espessamento subintimal, está presente em regiões com inflamação. As cavitações são resolvidas espontâneamente em 10 a 60% dos casos. Posteriormente, ocorrem fibrose e progressão radiológica.

 

3-Histoplasmose Progressiva disseminada

Essa forma de histoplasmose pode ocorrer tanto de forma aguda,  subaguda ou crônica. Apesar de todas as infecções primárias poderem serem consideradas disseminadas porque as leveduras migram dos pulmões para órgãos ricos em fagócitos mononucleares, o termo histoplasmose progressiva disseminada (HPD) refere-se ao crescimento contínuo do organismo em múltiplos órgãos. A incidência estimada é de 1 em 2.000 casos de histoplasmose. Classicamente ocorria em idosos, crianças ou imunodeprimidos, em particular com SIDA. Hoje a maioria dos casos de HPD são observados em indivíduos previamente normais, muitas vezes, nos extremos de idade, sem imunodepressão conhecida. O aparecimento na forma aguda geralmente é abrupto com evolução em alguns dias. Febre e mal-estar são as duas manifestações mais comuns, seguidas por perda de peso, tosse, e diarreia. Achados físicos incluem hepatoesplenomegalia em quase todos os pacientes, linfadenopatia, especialmente de cadeia cervical, em cerca de 30. A icterícia é observada em uma minoria dos pacientes e úlceras de orofaringe desenvolvem em menos de 20% dos casos. Envolvimento do sistema nervoso central é frequente com lesões parenquimatosas, podem ainda ocorrer lesões cutâneo-mucosas e orais, além de endocardite e invasão adrenal causando insuficiência adrenal.

A anemia está presente em mais de 90% dos casos, e a maioria dos pacientes tem um hematócrito inferior a 20%. Leucopenia e trombocitopenia observam-se em mais de 80% das crianças. Os níveis séricos das transaminases e fosfatase alcalina são elevados na maioria dos pacientes. A radiografia de tórax revela pneumonite assimétrica com alargamento mediastinal e adenopatia hilar.

Em indivíduos infectados pelo HIV, os fatores de risco para o desenvolvimento de HPD incluem contagem de linfócitos CD4 inferior a 200 células / mL, história de exposição a galinheiros, e uma sorologia positiva conhecida. A maioria dos doentes com SIDA que desenvolver HPD tem pelo menos uma infecção oportunista. Os achados clínicos mais comuns incluem estertores, hepatoesplenomegalia e linfadenopatia. As úlceras mucosas ocorrem em 10% dos casos, assim como erupção, petéquias ou equimoses. Pode ocorrer erupção maculopapular que não apresenta qualquer padrão único de distribuição. O achado de lesões de pele é muito mais comum em pessoas na América do Sul.

Os pacientes com forma subaguda da HDP têm uma taxa de mortalidade no paciente imunodeprimido de 100% se não for tratada, com o tratamento a sobrevida é de 80%. Os pacientes raramente apresentam uma síndrome caracterizada sepsis-like por coagulação intravascular disseminada, encefalopatia, síndrome do desconforto respiratório agudo, colapso vascular, e, subsequentemente, falência de múltiplos órgãos. Em alguns pacientes, a biópsia de medula óssea tem demonstrado a presença de histiócitos fagocitando eritrócitos numa forma de síndrome hemofagocítica reativa.

Duas formas de HDP são descritas na forma subaguda. É característico  presença de lesões focais, lesões em vários  órgãos, incluindo o trato gastrintestinal, estruturas endovasculares, sistema nervoso central e adrenais, baço e fígado. A endocardite e a infecção de outras estruturas vasculares podem ser uma manifestação com as valvas aórtica e mitral, que são afetadas mais comumente do que as válvulas do lado direito.

A infecção do SNC envolve todos os grupos etários e causa uma série de manifestações, incluindo meningite crônica, lesão em massa e cerebrite. Entre elas, a meningite crônica é muito frequente. Convulsões, ataxia, meningismus e outros déficits focais constituem grande parte dos sintomas remanescentes. Deve ser enfatizado que somente metade dos pacientes pode se queixar de sintomas localizados ao SNC.

Achados físicos associados consistem em cerca de hepatoesplenomegalia, linfadenopatia e lesões mucocutâneas. Pleocitose do líquido cefalorraquidiano (LCR) está presente em todos os pacientes. As contagens de células geralmente variam de 10 a 100 / mL, com uma preponderância de linfócitos. Hipoglicorraquia, níveis de proteína elevados são detectados em 80% dos pacientes. A histologia do parênquima cerebral e meninges caracteristicamente revelam inflamação granulomatosa. A  granulomatose perivenosa em que macrófagos parasitados são observados abaixo da camada íntima do parênquima e veias meníngea é comum. A meninges basila é a área mais severamente afetada do SNC. A hidrocefalia pode contribuir para os sintomas. Uma massa granulomatosa intracerebral, ou histoplasmoma, provoca um efeito de massa e pode ser confundido com um tumor maligno ou abscesso. Alterações hematológicas são comuns com anemia e plaquetopenia (raramente abaixo de 20.000 cels/mm3).

Na forma crônica os sintomas geralmente são leves. Mal-estar e letargia destacam-se como as queixas mais frequentes. A febre é muito menos frequente (<30%) e é muitas vezes de baixo grau. O achado físico mais comum (50%) é uma úlcera orofaríngea que é bem circunscrita, endurecida, e geralmente profunda e indolor. A língua, mucosa oral, laringe, gengivas e lábios são as estruturas mais afetadas. Ocasionalmente a lesão é genital nos grandes lábios ou na glande peniana e pode ser confundida com carcinoma epidermoide. Meningite crônica ou hepatite granulomatosa crônica pode ser a única manifestação da infecção. Ao contrário da HDP subaguda, existe uma notável ausência de participação da doença de outros sistemas de órgãos, incluindo SNC, coração e glândulas suprarrenais. Infecção óssea, doença de Addison, endocardite e outros têm sido descritos, mas são incomuns. Anormalidades hematológicas são distintamente incomuns em comparação com a forma subaguda, que cursa às vezes com anemia e plaquetopenia significativas. A doença pode persistir por anos, com períodos de melhora dos sintomas, sem serem reconhecidos.

Duas síndromes diferentes de envolvimento ocular são descritas nesses pacientes. Uma é a pan-oftalmite. Os granulomas são presentes na úvea, e leveduras são recuperadas a partir de lesões. Muito mais frequente é a uveíte posterior ou coroidite em indivíduos que manifestam em testes cutâneos positividade para histoplasmina e calcificações intratorácicas. O envolvimento de ambos os olhos é incomum (<10%). A maioria dos indivíduos tem entre 20 e 50 anos de idade no diagnóstico e a prevalência pode ser tão elevada como 10% em regiões endêmicas. A principal consequência destrutiva dessa lesão é a hemorragia macular.

Lesões ósseas osteolíticas são bastante comuns e são notadas em até 50% dos casos da HDP. O crânio e os ossos das costelas são mais frequentemente afetados, seguido de vértebras. O organismo produz inflamação granulomatosa dentro do osso. Este tipo de inflamação pode levar à cavidade e à formação de lesões ósseas císticas. Em uma proporção elevada de pacientes, múltiplos ossos podem ser infectados. Mesmo na presença de pele aberta ou lesões ósseas, radiografia de tórax são frequentemente livres da evidência de exposição a H. capsulatum. Nódulos linfáticos de drenagem podem também se tornar inflamados.

 

Exames Complementares Diagnósticos

O diagnóstico pode ser realizado com a sorologia usualmente por teste de fixação do complemento, quando títulos maiores que 1:32 costumam ser indicativos de infecção ativa e o diagnóstico retrospectivo pode ser realizado com os aumentos de mais de quatro vezes nos títulos, outro método sorológico é o de imunodifusão com detecção de anticorpos IgM que podem persistir anos após a infecção.

A detecção de antígenos tem sensibilidade maior que 90% na HDP aguda e em 40% dos pacientes com doença cavitária e hoje é o esteio do diagnóstico com o ELISA, especialmente naqueles com HDP. O teste é também útil para monitorizar as recídivas de HDP aguda, especialmente em imunossuprimidos. Um aumento dos títulos é associado com aumento do risco de recídiva da infecção. O teste para galactomananas  frequentemente usado para a detecção de aspergilose invasiva, tem sido relatado como  positivo em pacientes com histoplasmose, mas seu uso não pode ser recomendado no momento.

A identificação histoquímica confirma o diagnóstico, a levedura é mal visualizada  por hematoxilina-eosina, mas é mais aparente usando o meio ácido-Schiff (PAS). O método mais útil é a coloração prata Gomori metenamina (GMS) ou Grocott de prata. O organismo pode ser detectado em esfregaços de sangue periférico corados com Wright-Giemsa em até 40% dos casos das HDP.

As hemoculturas são positivas em 50% dos casos e o organismo é  frequentemente isolados de úlceras de orofaringe em pacientes com HDP crônica. Em endocardite, culturas de válvulas são positivas numa percentagem elevada, mas as culturas de sangue muitas vezes são negativas. Dentro das meninges, o organismo é recuperado  tanto em 25% a 65% dos casos.

 

Tratamento

A introdução de azois mudou muito o tratamento da histoplasmose com a maioria desses pacientes sendo tratados ambulatorialmente. Vários azois e polienos estão agora disponíveis para o tratamento dessa doença fúngica.

A grande maioria dos casos de histoplasmose pulmonar aguda não necessita de intervenção terapêutica. Nesse caso, repouso e antitérmicos são suficientes para esses indivíduos. O tratamento deve ser instituído para aqueles que não melhoram após um mês de doença ou que apresentam hipoxemia. Nos pacientes sem resolução espontânea dos sintomas após um mês, itraconazol oral, 200 mg três vezes por dia durante três dias, seguido por 200 mg uma vez ou duas vezes por dia, durante 6 a 12 semanas serão suficientes. Se o paciente não pode ingerir uma medicação oral ou tolerar um azol, a anfotericina B lipossomal é o agente preferido. Uma dose de 3 a 5 mg / kg IV pode ser dada a cada dia até que os sintomas diminuam, muitas vezes dentro de duas semanas. A dose para as formulações de complexos lipídicos de anfotericina B (ABLC) é de 5 mg / kg. A administração diária é útil para aqueles que têm grandes cateteres para acesso venoso. Se o paciente é hipoxémico e requer ventilação mecânica, anfotericina B lipossomal, 3 a 5 mg / kg / dia é recomendado até a melhora dos sintomas. Quando os pacientes melhorarem a ponto de poder ingerir alimentos e medicamentos, itraconazol, 200 mg três vezes por dia durante três dias, seguido de uma vez ou duas vezes por dia deve ser usada para completar 12 semanas de terapia, se o paciente for de baixo risco para evoluir com disfunção renal.

Embora evidência convincente não exista, os corticosteroides podem ser utilizados para reduzir os sintomas inflamatórios, a metilprednisolona IV pode ser utilizada em uma dosagem de 0,5 a 1 mg / kg / dia durante até 14 dias.

A linfadenopatia hilar e mediastinal da histoplasmose pulmonar aguda é geralmente assintomática, mas pode causar uma tosse ou comprimir o brônquio do lobo médio, levando à atelectasia temporária. Embora nenhuma terapia seja geralmente necessária, sintomas persistentes poderiam ser tratados com itraconazol, 200 mg três vezes por dia durante três dias, seguido de 200 mg uma ou duas vezes por dia durante 6 a 12 semanas. Raramente, grandes granulomas de mediastino caseosos podem comprimir o esôfago ou corroer tanto o esôfago quanto o brônquio, causando uma fístula bronchoesofágica. A ressecção cirúrgica dos nódulos pode ser indicada. Os corticosteroides podem ser utilizados se os nós ampliados causarem compressão significativa das estruturas circundantes. Prednisona em uma dose que não deve exceder 80 mg pode ser tentada, com uma rápida desmame ao longo de 1 a 2 semanas.

Fibrose mediastinal é um problema clínico excepcionalmente difícil e que não apresenta um consenso sobre o manejo. Cirurgia, corticosteroides, e agentes antifúngicos têm sido utilizados no tratamento com um mínimo de sucesso. A cirurgia para remover a fibrose pode aliviar os sintomas em casos de risco de vida.

  

Referências

Bennet JE et al. Histoplasma capsulatum. Mandel infectious diseases 2014 chap 265

 

Assi MA et al. Systemic Histoplasmosis: a 15 year  retrospective institutional review of 111 patients. Medicine ( baltimore ) 2007; 86: 162.

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