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Manifestações Hematológicas

Autor:

Rodrigo Antonio Brandão Neto

Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Última revisão: 07/02/2017

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Manifestações hematológicas do lúpus eritematoso sistêmico

 

O lúpus eritematoso sistêmico (LES) é uma doença autoimune sistêmica que envolve diversos sistemas e possui características clínicas heterogêneas. Não existe um exame ou alteração clínica que seja diagnóstico de LES. Sendo assim, o diagnóstico da doença é, muitas vezes, de exclusão, cabendo ao médico fazer o seu diagnóstico.

Os primeiros critérios de classificação de LES foram desenvolvidos pelo American College of Rheumatology (ACR) em 1971. Os testes imunológicos foram incorporados aos critérios, os quais já foram revisados algumas vezes. Atualmente, na classificação de LES, constam 11 critérios clínicos e 4 imunológicos.

O Quadro 1 apresenta os critérios revisados para a classificação de LES.

 

Quadro 1

CRITÉRIOS REVISADOS (AMERICAN COLLEGE OF RHEUMATOLOGY, 1997) PARA A CLASSIFICAÇÃO DE LÚPUS ERITEMATOSO SISTÊMICO*

1.             Rash malar

 

2.             Lesão discoide

 

3.             Fotossensibilidade

 

4.             Úlceras orais

 

5.             Artrite

Não erosiva de 2 ou mais articulações

6.             Serosite

               pleurite

               pericardite

 

7.             Renal

               proteinúria >0,5g/dia

               cilindros

8.             Neurológico

               convulsão

               psicose

9.             Hematológico

               anemia hemolítica

               leucopenia <4.000/mm3

                linfopenia <1.500/mm3

               plaquetopenia <100.000/mm3

10.         Alterações imunológicas

               anticorpos anti-DNA

               anticorpos anti-SM

               anticorpos antifosfolípides (anticardiolipina IgG/IgM; anticoagulante lúpico, VDRL falso positivo)

 

11.         Anticorpo FAN

 

DNA: ácido desoxirribonucleico; FAN: fator antinuclear; IgG: imunoglobulina G; IgM: imunoglobulina M; SM: Smith; VDRL: teste laboratorial de pesquisa de doença venérea.

*Arthiritis Rheum 40:1725, 1997.

 

Principais alterações hematológicas em pacientes com les

 

Alterações hematológicas são achados comuns em pacientes com LES, podendo ser causadas pela doença ou apenas a acompanharem. As manifestações mais importantes serão abordadas a seguir.

 

1.             Leucopenia

 

De acordo com os critérios do ACR, a leucopenia é definida como número de leucócitos <4.000/mm3 em duas ou mais ocasiões. Fatores como o uso de medicamentos imunossupressores podem contribuir para o aparecimento de leucopenia. A neutropenia, por sua vez, é definida como uma contagem absoluta de neutrófilos <1.000cells/mm3, sendo considerada clinicamente relevante quando a contagem de neutrófilos é <500cells/mm3.

Ainda que a leucopenia ocorra em 50-60% dos pacientes com LES, apenas 17% têm uma contagem de leucócitos <1.000cells/mm/3. A definição de uma contagem de leucócitos baixa é complicada pela presença de neutropenia étnica benigna em muitos (25-50%) pacientes com LES que têm herança africana.

A patogênese da neutropenia no LES não é totalmente compreendida. Ambos os mecanismos imunes, humoral e celular, podem estar envolvidos. Três potenciais mecanismos de neutropenia no LES são: o aumento da destruição periférica dos granulócitos; as mudanças no pool marginal de leucócitos e do baço; a diminuição da produção da medula óssea.

Uma diminuição do número de unidades formadoras de colônias (UFC) da medula óssea foi demonstrada em mulheres com LES, e esse número se correlaciona com a contagem de granulócitos/monócitos periféricos. A destruição periférica de neutrófilos deve-se sobretudo aos anticorpos antineutrófilos circulantes. Como sucede na anemia hemolítica e na trombocitopenia imune, a fixação do complemento por ligação do anticorpo antigranulócito à superfície celular media a lesão na neutropenia associada ao LES. A associação do anti-Ro com neutropenia foi estudada, e indivíduos com LES com autoanticorpos anti-Ro apresentam contagens de neutrófilos significativamente mais baixas do que aqueles com LES sem anti-Ro positivo.

A neutropenia pode ser um dos fatores que contribuem para maior risco de infecções nesses pacientes. Infecções recorrentes são a única consequência direta significativa de neutropenia do LES, embora sejam raras – de modo que também é raro que a neutropenia associada ao LES necessite de tratamento.

Sinais inflamatórios e infecciosos devem ser observados; sinais e sintomas constitucionais de infecção, tais como febre, podem estar ausentes nos pacientes imunocomprometidos. Outra peculiaridade da doença é que os níveis de neutrófilos nos indivíduos podem apresentar grandes variações durante o mesmo dia.

A neutropenia no LES é comum e, em geral, leve. Não há diretrizes atuais para a terapia, e a conduta expectante é a regra. O tratamento é necessário em neutropenia grave e com risco de vida, mas não há estudos randomizados controlados para delineá-lo. Casos raros de neutropenia associada ao LES têm relatos de resposta com fator estimulador de colônias de granulócitos com pulsoterapia com metilprednisolona. Os fatores estimuladores de granulócitos em pacientes com LES parecem ser associados com o rápido aumento do número de neutrófilos.

 

2.             Linfopenia

 

A linfopenia é definida como contagem de linfócitos <1.500cells/mm3; contagens baixas de linfócitos costumam ocorrer no LES com uma prevalência de 20-90%, sendo, com frequência, observadas em indivíduos com doença ativa ou grave. Além disso, os níveis de linfócitos podem oscilar durante o curso clínico, independentemente do tratamento; no entanto, os glicocorticoides e os medicamentos imunossupressores podem contribuir para desenvolvimento de linfopenia em doença grave. O grau de linfopenia pode ser significativo com valores <500cells/L, observados em 10% dos pacientes.

A linfopenia ocorre independentemente de neutropenia, mas pode também contribuir para a ocorrência de leucopenia nesses indivíduos. Ambas as subpopulações de linfócitos, T e B, podem ser afetadas; as células T são mais afetadas do que as B. Em particular, o subconjunto de linfócitos T Helper (CD4) + é mais profundamente afetado, embora, no CD4/CD8, a proporção seja mantida.

A patogênese da linfopenia ainda é incerta; anticorpos antilinfocitários têm sido demonstrados. O número de autoanticorpos responsáveis por essas atividades se expandiu; os últimos estudos recentes sugerem que defeitos de apoptose podem também desempenhar um papel importante nesse caso. Os anticorpos antilinfocitários são um grupo heterogêneo de autoanticorpos, com títulos que variam de acordo com a atividade da doença, e a presença de atividade está associada com a linfopenia. Outros autoanticorpos, como o anti-Ro, estão associados com a linfopenia.

A presença de linfopenia pode ser clinicamente silenciosa ou associada com risco aumentado de infecções e/ou LES ativo. Os dados sobre o aumento do risco de infecção são controversos, sendo complicados pelo uso de terapias imunossupressoras. Estudos não mostraram qualquer efeito da linfopenia na sobrevida de cada paciente. Em contrapartida, a linfopenia com <400cells/mm3, associada à terapia imunossupressora, aumenta o risco de infecção pelo pneumocystis jirovecii.

Não existem recomendações para o tratamento específico da linfopenia. No entanto, o tratamento para outros aspectos clínicos de atividade da doença pode levar à melhora nas contagens de linfócitos. O uso de profilaxia contra o pneumocystis jirovecii deve ser considerado em pacientes com contagem de linfócitos =350cells/mm3. O belimumab, um anticorpo monoclonal que altera a sobrevivência dos linfócitos B, é eficaz como terapia adjuvante em pacientes com LES com atividade da doença descontrolada.

 

3.             Trombocitopenia

 

A definição de trombocitopenia é a contagem de plaquetas <100.000/mm3 sem qualquer outra causa identificável. Excluir a trombocitopenia como um resultado da terapia farmacológica pode ser bastante difícil em pacientes com LES. A pseudoplaquetopenia deve ser excluída por análise cuidadosa do esfregaço de sangue periférico, a fim de determinar se ocorre a agregação de plaquetas, juntamente com a adesão aos leucócitos.

A verdadeira trombocitopenia pode ocorrer por três mecanismos: a produção inadequada de plaquetas na medula óssea, o sequestro de plaquetas no baço ou a destruição acelerada de plaquetas na circulação periférica. A maioria dos doentes com LES com trombocitopenia tem aumento da destruição periférica, que é comumente mediada por anticorpos antiplaquetas.

Entretanto, outros dois mecanismos desempenham um papel importante em alguns pacientes: os anticorpos antiplaquetas e os seus alvos antigênicos têm sido extensivamente estudados na púrpura trombocitopênica idiopática (PTI) e na plaquetopenia do LES; claras diferenças imunológicas entre os anticorpos antiplaquetários são encontradas nas duas doenças. Além disso, diferenças na autoimunidade contra plaquetas entre os grupos de pacientes com LES, sobretudo quando estratificados de acordo com a presença de anticorpos antifosfolípides, são descritas.

São descritos anticorpos IgG antiplaquetas no LES, assim como na PTI, porém esses anticorpos, comumente, estão presentes também no soro de pacientes com LES sem plaquetopenia. Os alvos da resposta imune na PTI são sobretudo as glicoproteínas (GP) IIb/IIIa, Ib/IX e Ia/IIa. Enquanto isso, em pacientes com LES, um estudo encontrou quase nenhuma ligação dos autoanticorpos contra glicoproteínas plaquetárias.

Em contraste com o mecanismo proposto de trombocitopenia na PTI, que é a perda da tolerância imunológica a antígenos específicos associada a plaquetas, a trombocitopenia no LES pode ser causada, em alguns casos, por uma complexa interação entre anticorpos e antígenos de plaquetas, sendo, com frequência, associada a anticorpos antifosfolípides. Essa manifestação ocorre particularmente em negros norte-americanos, com risco aumentado tanto para a ocorrência de LES, quanto para o desenvolvimento de manifestações mais graves da doença.

A síndrome de ativação macrofágica é outra causa de trombocitopenia em doenças do tecido conectivo, inclusive o LES. Outras manifestações incluem diminuição do vírus do herpes simples (VHS), aumento da ferritina e triglicérides. O tratamento consiste, geralmente, em doses elevadas de glicocorticoide com outros agentes citotóxicos.

A trombocitopenia no LES pode se apresentar de várias maneiras, sendo a plaquetopenia isolada a primeira manifestação da doença em até 12% dos pacientes com diagnóstico de PTI, podendo ocorrer aparecimento posterior de LES. A plaquetopenia pode se manifestar no contexto de uma severa exacerbação de LES com risco de vida e sangramento severo ou ocorrer de forma crônica, sem grande impacto no risco de sangramento e qualidade de vida dos pacientes.

Os indivíduos com LES raramente morrem de complicações hemorrágicas, mas aqueles com trombocitopenia têm um prognóstico pior do que outros pacientes com LES, sendo um fator independente de aumento de mortalidade, inclusive mortalidade precoce, em pacientes com LES. A trombocitopenia em pacientes com LES apresenta uma ampla variedade de cenários clínicos, de manifestações assintomáticas até as ameaçadoras à vida. Não existem estudos randomizados para orientar o tratamento desses pacientes.

Felizmente, a maioria dos pacientes com LES com trombocitopenia necessitam apenas de observação expectante, e não de um tratamento específico. Com uma contagem plaquetária >40.000/mm3, nenhum tratamento específico para a trombocitopenia é necessário, a menos que haja sangramento excessivo. A maioria dos pacientes não precisa de terapia, desde que a contagem de plaquetas seja >20.000/mm3.

Por outro lado, em pacientes com contagens de plaquetas baixas, juntamente com sangramento, os glicocorticoides são a terapia de primeira linha. A maioria deles apresenta uma resposta aguda à terapia com glicocorticoides, que resultam em um aumento do número de plaquetas; todavia, a longo prazo, apenas a minoria dos pacientes apresenta uma resposta sustentada.

A taxa de resposta inicial à pulsoterapia com metilprednisolona é de 60%. O danazol, um esteroide androgênico, também tem sido utilizado no tratamento da trombocitopenia causada por LES, embora o seu mecanismo de ação completo seja ainda desconhecido; apesar disso, tem algum sucesso no tratamento de pacientes sem resposta a glicocorticoides. Outra alternativa é a hidroxicloroquina adicionada ao glicocorticoide oral em todos os pacientes. A imunoglobulina intravenosa (IGIV) também é uma terapia indicada, ainda que a sua eficácia também seja de curto prazo, com resposta em 80% dos pacientes.

Outros imunossupressores têm sido estudados em trombocitopenia relacionada ao LES. A vincristina, em um estudo pequeno, teve resposta em 30% dos casos. A ciclosporina, em doses baixas, também tem sido empregada com sucesso. A ciclofosfamida também foi associada com melhora da contagem de plaquetas em pacientes com LES. Há relatos de casos de sucesso do tratamento de trombocitopenia com micofenolato de mofetila.

As terapias biológicas mais recentes podem ser uma boa alternativa em pacientes com LES com trombocitopenia. Não existem dados de estudos em relação ao uso da terapia de depleção de células B com rituximabe em pacientes com LES com plaquetopenia. A terapia anti-CD20 com rituximabe foi utilizada em um pequeno número de pacientes com LES com trombocitopenia e mostrou-se eficaz.

A esplenectomia tem sido utilizada com sucesso em pacientes com LES com trombocitopenia. Coon relatou 18 pacientes com LES, em quem a principal razão para esplenectomia foi a trombocitopenia, e apenas 1 teve recidivas, necessitando de glicocorticoides. O procedimento aumenta o risco de infecções e tem um número aumentado de complicações em pacientes com LES.

Por fim, a plasmaférese tem um benefício comprovado em púrpura trombocitopênica trombótica (PTT) e tem sido eficaz em alguns pacientes com LES com trombocitopenia grave, refratária à terapia com glicocorticoides e sangramento, e deve ser considerada em indivíduos com trombocitopenia e hemorragia com risco de vida não responsiva a outras terapias.

 

4. Anemia hemolítica autoimune

 

A anemia hemolítica autoimune (AHAI) em pacientes com LES é definida pela presença de anemia com hemólise e reticulocitose associada; a presença de teste de Coombs positivo como critério obrigatório para sua definição é controversa. Lembra-se que a anemia mais comum em pacientes não é a AHAI, e, sim, a anemia da doença crônica devido ao processo inflamatório associado ao LES; entretanto, apenas a AHAI é critério de classificação da doença.

Os anticorpos antieritrócitos no LES são sobretudo IgG do tipo quente. A positividade desses anticorpos associa-se com anemia hemolítica Coombs positiva em pacientes com LES. Os anticorpos anticardiolipina IgG e IgM são mais comuns em pacientes com LES com AHAI; os anticorpos IgG anti-hemácias podem estar envolvidos na remoção de eritrócitos envelhecidos da circulação.

A AHAI pode ser diagnosticada de forma sistemática. Em primeiro lugar, a anemia deve ser estabelecida como hemolítica, determinada por meio de bioquímica sérica de marcadores de hemólise (por exemplo, haptoglobina, lactato desidrogenase e bilirrubina indireta), presença de reticulocitose, e pelo exame do esfregaço do sangue periférico. Em segundo lugar, por meio do teste de antiglobulina direto ou de Coombs, o médico deve determinar se a autoimunidade contra eritrócitos circulantes é o gatilho da hemólise. Por fim, deve ser feita a identificação do tipo de anticorpo responsável pela hemólise.

A AHAI pode se manifestar por anticorpos quentes ou frios cuja ação se baseia na temperatura ótima da reatividade de antígeno-anticorpo. Os pacientes com AHAI apresentam sinais e sintomas constitucionais de anemia, incluindo fadiga e dispneia ao esforço. Os pacientes com LES com AHAI podem ter outras Manifestações hematológicas autoimunes concomitantes como plaquetopenia, o que caracteriza a chamada síndrome de Evans. Pacientes com essa síndrome podem ter recidivas frequentes, uma vez que os glicocorticoides têm a sua dose diminuída ou interrompida.

A corticoterapia é o tratamento de primeira linha para a AHAI. A maioria dos indivíduos apresenta uma clara resposta à terapia (Hg >10g/dL) nas primeiras 3 semanas de tratamento. Uma vez que a resposta tenha sido alcançada, a dose de glicocorticoide deve ser diminuída. Cerca de 10% dos pacientes não respondem a essa terapia e necessitarão de um tratamento de segunda linha.

Muitos fármacos têm sido utilizados como agentes de segunda linha. Ainda não existe consenso sobre o melhor agente de segunda linha. Os medicamentos relatados no tratamento de AHAI refratário no LES incluem imunoglobulina intravenosa polivalente (IVIG), azatioprina (AZA) e outros medicamentos imunossupressores, bem como danazol e rituximabe.

Os glicocorticoides são, dessa forma, o tratamento de escolha na AHAI do LES, e a esplenectomia não tem um lugar no tratamento da AHAI secundária ao LES. Sendo assim, o tratamento de segunda linha não é estabelecido e pode variar de acordo com cada paciente. Recentemente, para a AHAI, tem sido utilizado o rituximabe, que parece ser seguro e eficaz no tratamento de casos refratários.

 

5. Púrpura trombocitopênica trombótica

 

A descrição da apresentação de um adolescente por Moschcowitz com o que depois ficou conhecido como PTT, no início do século XX, chamou a atenção para essa doença até então despercebida e que afeta múltiplos órgãos. As suas manifestações clássicas incluem uma pêntade de sintomas: trombocitopenia, anemia hemolítica microangiopática (AHM), sintomas neurológicos, sintomas renais e febre. A evidência favorece uma etiologia autoimune em muitos pacientes. A associação de PTT e LES foi relatada de forma esporádica na literatura.

A principal característica patogênica da PTT é a formação de agregados de plaquetas dentro da microcirculação. Uma etiologia autoimune é sugerida com base em várias observações da PTT em associação com doenças autoimunes, sobretudo o LES. A deficiência da protease de clivagem do fator de von Willebrand (FvW) a ADAMTS 13 ocorre em formas familiares ou não familiares.

A PTT é diagnosticada clinicamente com base na presença de febre, trombocitopenia, AHM, com presença de esquizócitos e alterações neurológicas e/ou insuficiência renal. Há uma sobreposição considerável entre PTT e os achados do LES; cerca de 1-4% dos pacientes com LES podem desenvolver PTT, com incidência maior em crianças. A apresentação clínica de pacientes pediátricos com PTT é semelhante à observada em adultos.

A PTT era considerada letal; entretanto, na década de 1970, observou-se que ela poderia ser tratada por infusão diária de plasma fresco congelado. Posteriormente, a plasmaférese se tornou o tratamento de escolha. Glicocorticoides, ciclofosfamida e rituximabe, em altas doses, também podem ser usados em conjunto com plasmaférese em pacientes com PTT sequencial ou concomitante ao LES. Muitos relatos têm demonstrado, recentemente, o sucesso do uso do rituximabe.

 

6. Mielofibrose

 

A mielofibrose é caracterizada por uma proliferação clonal de células mieloides, acompanhada da produção de estroma de substância fibrinosa. Essas alterações podem ser atribuídas a doenças reumáticas primárias, ou podem ser uma manifestação de várias neoplasias malignas, alterações do sistema endócrino ou condições inflamatórias. A mielofibrose como uma etiologia de citopenias periféricas em associação com o LES é algo recente; a doença não é um dos critérios de classificação para LES.

Embora o entendimento da patogênese da mielofibrose esteja evoluindo, está longe de ser definitivo. Uma variedade de condições malignas e não malignas pode causar mielofibrose como uma reação não específica. Fibrose, em geral, é um desequilíbrio entre a síntese de colágeno e a sua distribuição. Complexos imunes circulantes e autoanticorpos no LES atuam sobre os receptores Fc-megacariócitos e liberam fatores de crescimento, o fator de crescimento derivado de plaquetas, e transformando o fator de crescimento ß, os quais são conhecidos fatores para induzir a produção de colágeno. No entanto, não existem anticorpos específicos produzidos em pacientes com LES que têm mielofibrose.

Devido à hematopoiese ineficaz em doentes com mielofibrose, focos de hematopoiese extramedular podem ocorrer em qualquer órgão. Lesões líticas ósseas devido à mielofibrose foram descritas em um paciente com LES. Em contraste com o LES, a mielofibrose primária ocorre sobretudo em pacientes de meia-idade e idosos, com a idade média na apresentação de 67 anos.

Os sintomas são atribuíveis à anemia progressiva ou à trombocitopenia. Assim, indivíduos com citopenias periféricas e LES sem melhora com tratamento convencional devem ter avaliação da medula óssea devido à possibilidade aumentada de mielofibrose em pacientes com LES.

O principal tratamento para a mielofibrose associada ao LES é o uso de glicocorticoides, com resposta inicial na maioria dos pacientes. Um avanço importante na compreensão da mielofibrose primária é o reconhecimento da via da Janus Kinase hiperativa (JAK) e da via do ativador da transcrição de sinalização (STAT). Esses dados levaram a estudos clínicos com o ruxolitinib, um inibidor de JAK, medicamento que tem demonstrado eficácia com a redução do tamanho do baço, diminuição dos sintomas e aumento da expectativa de vida.

 

Referências

 

1-Fayyaz A, Igoe A, Kurien BT, et al. Lupus Science & Medicine 2015; 2: e000078. doi: 10.1136 / lupus-2.014-000078 a partir http://lupus.bmj.com/ em 17 de setembro de 2016.

2-Petri M, Orbai AM, Alarcon GS, et al. Derivation and validation of the Systemic Lupus International Collaborating Clinics classification criteria for systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 2012;64:2677–86.

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