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Leptospirose Atualização

Autor:

Rodrigo Antonio Brandão Neto

Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Última revisão: 13/03/2017

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             Leptospirose

A leptospirose é uma zoonose de importância e distribuição mundial, causada por espiroquetas do gênero leptospira. Antes associada, sobretudo, com enchentes, tem sido cada vez mais associada a turismo de aventura, principalmente esportes aquáticos. Seu padrão de manifestações também tem apresentado algumas mudanças ao longo dos anos, sendo possível verificar cada vez mais manifestações pulmonares hemorrágicas.

A leptospirose é causada pelas leptospiras que pertencem ao grupo das espiroquetas. Suas manifestações patogênicas para o homem ocorrem com a infecção pela Leptospira interrogans, em particular com o sorotipo Leptospira icterohaemorragia.

 

Epidemiologia

A leptospirose é responsável por mais de 800.000 casos anuais com cerca de 50.000 mortes/ano no mundo, o número de casos anual é provavelmente subestimado devido à subnotificação dos casos leves ou oligossintomáticos. A sua incidência é dez vezes maior em países tropicais em comparação com países com climas temperados. Em 2015 ocorreram 4.242 casos confirmados de leptospirose no Brasil com 315 mortes.

 

Microbiologia e Fisiopatologia

Do ponto de vista genético, a leptospira consiste de dois cromossomos circulares, cuja sequência genética completa foi recentemente decodificada. As leptospiras possuem a característica de serem extremamente móveis, sendo espiroquetas aeróbicas e apresentam características tanto de bactérias gram-negativas como gram-positivas. Sua visualização direta só é possível com a microscopia em campo escuro.

O gênero leptospira é composto de 21 espécies, das quais nove são consideradas patogênicas. Existem mais de 200 sorotipos identificados como leptospira, alguns presentes em mais de uma espécie. A infecção em humanos ocorre por soluções de continuidade na pele ou em tecido conjuntivo, que servem de porta de entrada para o patógeno após exposição ambiental, assim como exposição à água contaminada. A transmissão indireta por meio de água contaminada pela urina de rato é, de longe, a maior causa de infecção. Sua distribuição é mundial, mas tem incidências maiores em regiões tropicais. Podem ocorrer casos subclínicos ou com manifestações inespecíficas, principalmente em regiões epidêmicas. Um estudo mostrou que, em região epidêmica do Peru, 20 a 30% dos pacientes com quadro febril inespecífico apresentava evidência sorológica de leptospirose. A leptospira pode ficar nos túbulos renais de animais transmissores e é eliminada na urina deles, quando pode então infectar os humanos, o que explica a sua transmissão.

A compreensão do mecanismo fisiopatológico das manifestações causadas pela leptospirose é limitada. Não se sabe, por exemplo, se as manifestações de sua infecção serão leves ou mais graves conforme a patogenicidade da cepa ou se por características genéticas do humano infectado. As suas manifestações de amplo espectro, desde infecção assintomática a um grande número de diferentes manifestações, sugerem que diversos eventos podem ocorrer influenciando o aparecimento dessas manifestações.

Os mecanismos patogênicos são divididos entre os relacionados com efeitos diretos da leptospira e os relacionados com efeitos causados pela resposta imune humana. A motilidade da leptospira é um primeiro fator importante na patogênese, pois permite sua rápida disseminação por diferentes tecidos, incluindo pulmão, fígado, rins, entre outros órgãos. Existem ainda lipopolissacárides de membrana da leptospira que interagem com receptores toll-like e podem iniciar a cascata da sepse. Entre estas, pode-se incluir a esfingomielinase e as hemolisinas. A proteína fibronectina, por sua vez, é implicada na adesão inicial e na invasão dos diferentes sítios, assim como outros mecanismos estão relacionados com a indução de apoptose e interferência em canais Na-K-ATPase dependentes em segmentos isolados de néfrons.

Nos diferentes órgãos, as ações diretas ou indiretas da leptospira causam danos. No fígado, por exemplo, causam disfunção hepatocelular com diminuição da síntese de fatores de coagulação, albumina e diminuição da esterificação do colesterol. Nos rins, a leptospira causa danos tubulares por meio da formação de imunocomplexos, por hipoxemia, baixo fluxo e até mesmo por efeito tóxico direto das leptospiras com quadro de nefrite intersticial e necrose tubular com insuficiência renal. Em músculos, as alterações incluem formação de vacúolos citoplasmáticos e miosite. Os pacientes podem desenvolver vasculite com destruição endotelial e infiltrados inflamatórios. Esse processo de vasculite é o responsável pelas principais manifestações da doença. Nos pulmões, a baixa quantidade de leptospiras no tecido sugere que as manifestações sejam causadas por mecanismos indiretos relacionados à resposta imune do hospedeiro.

 

Manifestações Clínicas

A maioria dos casos é assintomática ou leve e as manifestações clínicas podem mimetizar diferentes doenças. O período de incubação, por exemplo, apresenta grande variedade, entre dois dias a quatro semanas, sendo em média de dez dias. A doença é descrita tipicamente como bifásica e pode ter uma evolução fulminante. Os relatos da literatura fazem crer que quase todos os casos são associados com febre, mas vários pacientes apresentam manifestações inespecíficas e são oligossintomáticos.

Em pacientes com evolução bifásica, a primeira fase dura cerca de uma semana e é chamada de fase septicêmica, na qual o paciente apresenta sintomas inespecíficos como cefaleia, que ocorre em 75% dos casos. Outros sintomas incluem febre, calafrios, mialgias, dor retro-orbitária intensa, fotofobia, mialgias, com esses sintomas ocorrendo em cerca de 40% dos pacientes. Dor abdominal que eventualmente pode simular colecistite ou pancreatite: náuseas e vômitos ocorrem entre 40-50% dos casos. Alguns sintomas que aparecem nesta fase são relativamente específicos, como aparecimento de sufusões conjuntivais e mialgias localizadas na região de panturrilhas e região lombar; pode ainda ocorrer icterícia nessa fase em 5 a 10% dos pacientes. Tosse não produtiva ocorre em 20-30% dos casos.

A resolução dos sintomas coincide com a produção de anticorpos assim como a excreção de leptospiras pela urina, mas, em alguns casos, após a remissão da febre por 3 a 4 dias, ocorre a segunda fase da doença, que nem sempre é facilmente distinguível de outras síndromes febris. Nessa fase, uma das manifestações mais descritas é cefaleia, muitas vezes intensa como a descrita na dengue, podendo ser acompanhada de fotofobia. Pleocitose no LCR com meningite asséptica é descrita em cerca de 25% dos casos. A doença é bifásica em menos da metade dos casos.

A leptospirose pode ainda ter uma manifestação dramática na forma da chamada síndrome de Weil, aparecendo como uma segunda fase da doença em alguns pacientes, ou eventualmente em uma progressão em que não se distingue em duas fases da doença, sendo caracterizada por alteração de função hepática e renal e ocorre em 10 a 15% dos pacientes, com mortalidade em torno de 5 a 10% dos casos. Os pacientes mantêm quadro febril após a fase aguda e ocorrem complicações como insuficiência hepática, renal, pneumonite hemorrágica, arritmias cardíacas e colapso hemodinâmico.

A icterícia ocorre na ausência de necrose hepatocelular, com níveis de bilirrubina superiores a 20 mg/dL, sem elevação importante de transaminases que ficam em torno de 100 u/L (exceto se lesão muscular extensa) chegando ao seu pico após o sétimo dia de evolução, levando vários dias a algumas semanas para normalizar. Alguns pacientes eventualmente apresentam esplenomegalia.

A insuficiência renal aguda ocorre em 16 a 40% dos casos, sendo geralmente não oligúrica, salientando que a presença desta implica em pior prognóstico com alta mortalidade. Na fase aguda, raramente os níveis de ureia ultrapassam 100 mg/dL ou os níveis de creatinina passam de 2 mg/dL, porém estas aumentam rapidamente durante a segunda fase da doença e evoluem rápido para necessidade de diálise. A insuficiência renal nesses pacientes é associada com importante lesão tubular cursando com hipocalemia. A lesão muscular extensa com rabdomiólise é outro fator que pode causar manifestações renais. Manifestações pulmonares apresentam uma incidência menos clara na literatura, mas alguns relatos referem que, entre 20 e 70% dos casos podem apresentar manifestações. Os sintomas incluem tosse e hemoptise, podendo evoluir até mesmo para síndrome de desconforto respiratório agudo. Os sintomas respiratórios não mantêm correlação com a presença de icterícia. O envolvimento cardíaco é pouco reportado, mas provavelmente mais comum do que se pensa. Na doença leve, alterações eletrocardiográficas inespecíficas são descritas; podem ocorrer arritmias, bloqueios atrioventriculares e alterações do segmento ST que sugerem pericardite e normalizam posteriormente em quase todos os pacientes durante a evolução. Já evolução com disfunção cardíaca significativa é rara.

As manifestações oculares incluem dor e hipersensibilidade da musculatura extrínseca muscular, também uveíte anterior, podendo evoluir com cegueira. Coriorretinite, neurite ótica e papiledema também são relatadas na literatura. Uma das maiores séries de casos de leptospirose é uma do Peru, e demonstrou que cefaleia e febre ocorreram em 98% e 97% dos casos, respectivamente. Já náuseas ocorreram em 40% dos casos e artralgia em 23% dos pacientes.

O diagnóstico é usualmente clinico e alguns achados são bastante sugestivos da doença como sufusões conjuntivais, diásteses hemorrágicas, aumento bilateral dos rins, mialgias, piúria estéril, hipocalemia, plaquetopenia, esplenomegalia. Estes achados são associados com uma probabilidade diagnostica 5 a 10 vezes maior de leptospirose.

Existem critérios diagnósticos validados para leptospirose, que são denominados critérios de Faine, que são especificados na tabela 1.

 

Tabela 1: Critérios clínicos diagnósticos de Faine

 

Critério

Pontuação

Cefaleia

2

História de Febre

2

Temp > 39 graus

2

Sufusão conjuntival

4

Meningismo

4

Mialgia

4

Sufusão conjuntival + meningismo + mialgia

10

Icterícia

1

Albuminúria ou piora da função renal

2

Contato com água de enchente

5

Contato com animais silvestres

1

Contato com contaminantes ambientais

4

 

Tabela 2: Critérios sorológicos de Faine

 

Critério

Pontos

Isolamento da leptospira na cultura

Diagnóstico de certeza

Sorologia Elisa IgM

15

Sorologia SAT

15

Sorologia MAT com título único elevado

15

Sorologia MAT com títulos em ascensão

25

 

Deve-se usar apenas um critério sorológico, escore > 25 indica o diagnóstico de leptospirose.

 

Exames Complementares e Diagnóstico

Achados inespecíficos laboratoriais são frequentes, mas muito variáveis entre diferentes pacientes. O número de leucócitos fica abaixo de 10.000 células/m3, na maioria dos casos, mas leucocitoses acima de 25.000 céls/m3 com desvio à esquerda são descritos em casos severos, assim como aumento do VHS, transaminases, bilirrubinas, fosfatase alcalina e principalmente enzimas musculares. A urina 1 pode apresentar proteinúria, piúria e hematúria microscópica. A alteração de função renal muitas vezes ocorre rapidamente e, apesar de insuficiência renal, os pacientes evoluem com hipocalemia devido à lesão tubular com perda de potássio. O LCR demonstra pleiocitose com predomínio linfocítico e discreto aumento de proteínas.

A radiografia de tórax pode mostrar infiltrado alveolar localizado nas bases ou na periferia pulmonar em pacientes com acometimento pulmonar. Infiltrado intersticial em vidro fosco ocorre em alguns pacientes e achados compatíveis com congestão pulmonar secundária à miocardite também são relativamente comuns.

O teste diagnóstico definitivo é a presença da leptospira em meios de cultura, porém esta é pouco sensível e seus resultados demoram dias; além disso, os meios de cultura necessários, como o EMJH, Fletcher ou o meio de Stuart, apresentam positividade em apenas 50% dos casos. A leptospira pode ser recuperada em hemoculturas nos primeiros 7 a 10 dias e, a partir da segunda  semana, na urina. A microscopia em campo escuro de espécimes da urina ou sangue, embora defendida por especialistas da Índia, não é recomendada.

Um grande número de testes, como o teste de aglutinação microscópica (MAT), hemaglutinação indireta e ELISA, estão disponíveis. Dentre as técnicas sorológicas de diagnóstico, o MAT é considerado o padrão-ouro: seu critério de positividade é o aumento em quatro vezes dos títulos iniciais ou a conversão da soronegatividade para títulos de 1/100 ou maiores.

 

Tratamento

O tratamento é principalmente de suporte e, em pacientes com quadros leves, o uso de analgésicos e antitérmicos é suficiente. Existe grande controvérsia em relação à utilidade ou não do uso de antibióticos nestes pacientes e a eficácia parece ser limitada ao uso nos primeiros cinco dias do surgimento dos sintomas. Em formas leves e anictéricas, a doxiciclina (100 mg, 2 vezes/dia, por 7 dias) é uma boa opção, mas a penicilina é tradicionalmente a medicação de escolha para formas graves. Nesses casos, a dose recomendada é a seguinte:

 

penicilina cristalina 2 milhões UI IV a cada 6 horas, por 7 a 10 dias.

 

Esquemas alternativos:

ampicilina 500 mg a 1 g a cada 6 horas, por 7 a 10 dias;

amoxicilina 500 mg a cada 8 horas, por 7 a 10 dias;

ceftriaxona 1 g a cada 12 horas, por 7 a 10 dias;

cefotaxima 1 g a cada 6 horas, por 7 a 10 dias.

 

Os pacientes que evoluem com desconforto respiratório decorrente de hemorragia alveolar devem receber suporte ventilatório não invasivo, com pressão positiva (máscara de CPAP), ou invasivo, por meio de intubação orotraqueal. A ventilação mecânica idealmente deve garantir altos níveis de pressão expiratória final positiva (PEEP) associada a baixo volume corrente (± 6 mL/kg). Outras medidas terapêuticas necessárias são: correção de distúrbios hidreletrolíticos com expansão volêmica e, na vigência de insuficiência renal, indicação de diálise que deve ser precoce, sendo descritos bons resultados com a diálise peritoneal.

A expansão volêmica nesses pacientes é controversa, pois embora os pacientes possam evoluir com sepse e instabilidade hemodinâmica com déficit volêmico importante, eles evoluem com dano endotelial vascular e vasodilatação com extravasamento de fluidos e, com facilidade, apresentam congestão pulmonar e quadros de edema agudo de pulmão. A conduta mais apropriada requer a indicação precoce de diálise e reposição de fluidos, que deve ser individualizada para cada paciente, mas deve ter como objetivo recuperar a perfusão adequada dos órgãos.

Ainda não existem vacinas disponíveis para leptospirose, a melhor medida para prevenção é evitar potenciais fontes de infecção, como água de enchentes. A profilaxia por doxiciclina pode ser razoável em pacientes de alto risco para infecção por leptospirose, ou por curtos períodos em grandes epidemias.

 

Referências

Report of the brainstorm meeting on leptospirosis prevention and control. Disponível em: www. whoindia.org. Acessado em 08/03/2016.

 

Barthy AR, et al. Leptospirosis: a zoonotic disease of global importance. The Lancet Infectious Diseases 2003; 3: 757-71.

 

Vinetz JM. Leptospirosis. Current opinion in infectious diseases 2001; 14: 527-38.

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