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Intoxicação por Bloqueadores dos Canais de Cálcio

Autor:

Rodrigo Antonio Brandão Neto

Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Última revisão: 26/06/2018

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Os bloqueadores dos canais de cálcio (BCCs) são comumente usados para o tratamento da hipertensão e da angina, além do controle da frequência ventricular em arritmias supraventriculares. Outros usos menos comuns incluem tratamento profilático de enxaqueca, tratamento de vasoespasmo arterial devido a doença de Raynaud, espasmo esofágico e hipertensão pulmonar.

O potencial tóxico dos BCCs tem sido subestimado e, apesar de representarem apenas 16% das intoxicações por medicamentos cardiovasculares, eles representaram 38% das mortes por intoxicação nesse contexto.

 

Farmacologia

 

O cálcio intracelular é o estímulo primário para a contração da musculatura lisa e cardíaca e para a formação de impulso elétrico nas células do marca-passo sinoatrial. Em concentrações muito altas, alguns BCCs (notadamente, o verapamil) podem ocupar o canal de cálcio e bloquear completamente a entrada de cálcio. Os resultados são o relaxamento profundo do músculo liso, a contração cardíaca diminuída, a automaticidade cardíaca lentificada e o atraso da condução intracardíaca.

O verapamil também tem uma ação de diminuição do inotropismo cardíaco. Os BCCs são divididos em duas classes: os não diidropiridínicos, como o verapamil e diltiazem, e os diidropiridínicos, que incluem o nifedipino, o anlodipino e a maioria dos agentes mais recentes como felodipino, manidipino, nicardipino, nimodipino, nisoldipino, nitrendipino e pranidipina. Todos esses medicamentos relaxam a musculatura lisovascular, reduzem a atividade de marca-passo e diminuem a contratilidade cardíaca. No entanto, esses efeitos ocorrem em diferentes intervalos de doses para cada medicamento.

Além disso, todos os BCCs aumentam o fluxo sanguíneo coronário de forma dependente da dose. O verapamil é o inotrópico negativo mais potente de todos os BCCs, causando, pelo menos, a mesma depressão da contração do coração e a dilatação do músculo liso vascular em qualquer concentração. Esse efeito cardiovascular pode ser um dos motivos pelos quais a sobredose de verapamil causa mais mortes do que os demais BCCs combinados.

A maioria dos BCCs é fortemente ligada às proteínas, com alto volume de distribuição e metabolismo hepático; em maiores doses, a meia-vida se prolonga, o que aumenta a duração e os efeitos da toxicidade.

Os diidropiridínicos se ligam mais seletivamente aos canais de cálcio do músculo liso vascular do que aos canais de cálcio cardíaco e, portanto, relaxam o músculo liso e não produzem quase nenhum efeito inotrópico negativo. As diferenças nos efeitos desses agentes são o motivo do uso preferencial de agentes específicos em situações clínicas específicas.

Por exemplo, o verapamil e o diltiazem são usados para tratar a hipertensão, para alcançar o controle da frequência cardíaca (FC) no flutter e a fibrilação atrial, bem como para abolir taquicardias reentrantes supraventriculares. Os diidropiridínicos são tipicamente usados para tratar doenças com aumento do tônus vascular periférico, como hipertensão, angina de prinzmetal e vasoespasmo após hemorragia subaracnóidea.

Os BCCs de primeira geração incluem o verapamil, o nifedipino e o diltiazem, todos com meias-vidas relativamente baixas. Posteriormente, formulações de liberação prolongada foram desenvolvidas ?, as quais prolongam a absorção de medicamentos, de modo que o início dos sintomas pode atrasar e a toxicidade pode ser prolongada após a sobredosagem.

 

Características Clínicas

 

Os efeitos mais proeminentes e que ameaçam a vida são uma extensão dos efeitos terapêuticos no sistema cardiovascular, em particular a depressão miocárdica e a vasodilatação periférica. A hipotensão é a anormalidade fisiológica mais comum após a intoxicação. Os pacientes com intoxicação moderada com verapamil ou diltiazem costumam apresentar, ainda, bradicardia sinusal, graus variados de bloqueio atrioventricular e hipotensão.

O bloqueio atrioventricular ocorre mais frequentemente com o verapamil do que com o diltiazem ou o nifedipino. As doses aumentadas de diidropiridínicos leves ou moderados costumam causar vasodilatação periférica com hipotensão resultante e taquicardia reflexa. Os pacientes podem apresentar sinais de insuficiência cardíaca como terceira bulha, estase jugular e estertores crepitantes; nas intoxicações graves, pode ocorrer evolução com colapso cardiovascular.

Em indivíduos com insuficiência cardíaca, o uso de doses habituais de BCCs com efeito inotrópico negativo como o verapamil pode levar a uma significativa descompensação do quadro cardíaco. O delirium e o coma foram descritos e são presumidos como secundários à hipoperfusão cerebral. A alteração da consciência, na ausência de hipotensão, não deve automaticamente ser atribuída à toxicidade dos BCCs, sendo necessária a avaliação de outras causas. Sintomas gastrintestinais como náuseas e vômitos são incomuns.

 

Diagnóstico

 

Um histórico de ingestão de doses elevadas deve ser considerado potencialmente tóxico. Sempre que possível, devem ser determinados fatores como o medicamento específico, a quantidade, a hora da ingestão e se a preparação tem ou não liberação prolongada. Os adultos que recebem terapia prolongada com BCCs podem desenvolver hipotensão, bradicardia ou anormalidades da condução cardíaca se ingerirem o dobro de sua dose diária regular.

Os pacientes que recebem terapia com BCCs a longo prazo possuem comorbidades; podem, ainda, utilizar medicamentos adicionais, como outros anti-hipertensivos, que os tornam sensíveis aos efeitos adversos de uma quantidade adicional de BCCs.

As crianças podem ser sensíveis à toxicidade dos BCCs, e mortes foram relatadas após a ingestão de um único comprimido de nifedipino, 10mg, por uma criança de 14 meses e após a ingesta de 25mg de verapamil por uma criança de 7 dias de idade. Portanto, todas as ingestões pediátricas de BCCs devem ser encaminhadas para atendimento médico e observação.

As preparações de liberação prolongada são cada vez mais utilizadas para a conveniência do paciente e para melhorar a adesão dele ao regime de medicamentos. Essas preparações complicam o tratamento de indivíduos com intoxicação, pois os efeitos da intoxicação são mais longos e o início dos sintomas de intoxicação é atrasado.

Em uma revisão dos casos de overdose de BCCs, 52% dos pacientes ingeriram preparações de liberação prolongada, sendo que, desses, 8% não apresentaram evidência de toxicidade na avaliação inicial, mas desenvolveram toxicidade 6 horas ou mais tardiamente após a ingestão.

O eletrocardiograma (ECG) é obrigatório em todos pacientes com suspeita de intoxicação por BCCs, e as alterações incluem bradicardia sinusal, graus variados de bloqueio atrioventricular. A taquicardia reflexa é comumente vista com ingestões tóxicas de diidropiridínicos de baixa a moderada, enquanto os ritmos de junção e os ritmos de escape ventriculares são, com frequência, observados em overdoses graves com verapamil ou diltiazem.

O testes laboratoriais são feitos para avaliar o estado metabólico geral do paciente. A hiperglicemia é, com frequência, observada após a ingestão de BCCs, o que a diferencia da ingestão de ß-bloqueador, que tipicamente é euglicêmica e, às vezes, hipoglicêmica. Os BCCs inibem a secreção de insulina mediada pelo cálcio das células ß no pâncreas, impedindo o uso de carboidratos, e também aumentam a resistência à insulina por mecanismos pouco claros.

A hipoperfusão sistêmica pode causar uma acidose com lactato aumentado com ânion gap elevado e baixo nível de bicarbonato sérico. A hipocalemia pode ser observada em overdoses graves. Os níveis séricos de cálcio costumam ser normais. Os níveis de cálcio sérico ionizados podem ser seguidos durante o tratamento com preparações intravenosas de cálcio, mas o nível ótimo de cálcio sérico para pacientes com intoxicação por BCCs graves é desconhecido. A dosagem de concentrações séricas de BCCs não está rotineiramente disponível e não é usada no manejo.

Outros exames obrigatórios nesses pacientes incluem a função renal e eletrólitos. Em indivíduos com quadro de dispneia, hipóxia, taquipneia ou edema periférico, a radiografia de tórax é obrigatória, e a dosagem de peptídeo natriurético cerebral pode ser útil.

 

Diagnóstico Diferencial

 

Algumas condições e outras toxicidades medicamentosas podem produzir bradicardia, bloqueio atrioventricular e hipotensão. A hipotermia pode apresentar manifestações semelhantes e pode ser detectada durante a avaliação dos sinais vitais. Pode ser difícil distinguir a toxicidade do BCC da toxicidade por glicosídeos cardíacos.

Os pacientes podem tomar esses medicamentos para as mesmas indicações e ao mesmo tempo. Em geral, indivíduos com intoxicação crônica por digoxina apresentam maior excitação ventricular, incluindo taquicardias e ectopias ventriculares, do que aqueles com toxicidade por BCCs.

A toxicidade de ß-bloqueadores adrenérgicos pode ser clinicamente indistinguível da toxicidade por BCCs. Em geral, a toxicidade dos ß-bloqueadores não é tão grave, e os pacientes tendem a ter níveis baixos de glicose e níveis normais de potássio sérico. No entanto, esses achados não têm suficiente valor diagnóstico. Felizmente, o tratamento para essas duas intoxicações é semelhante, com agonistas de cálcio, adrenérgicos, glucagon, e a insulina sendo considerada útil para as duas condições.

 

Tratamento

 

Os pacientes são manejados inicialmente como qualquer outro com intoxicação aguda, e a prioridade inicial é a estabilização hemodinâmica e respiratória. Os pacientes devem ser colocados em monitorização cardiorrespiratória, a princípio em ambiente de sala de emergência. Após o início da monitorização, deve-se obter um ECG de 12 derivações.

Em pacientes com nível de consciência alterado, a verificação da glicemia capilar é mandatória com correção de hipoglicemia se necessário. Os indivíduos com intoxicação por BCCs mantêm, em geral, um nível de consciência preservado apesar de hipotensão e bradicardia; assim, o seu estado hemodinâmico deve ser reavaliado constantemente nas primeiras 6 horas no departamento de emergência.

O nível de consciência diminuído após a ingesta de BCCs é resultado de hipoperfusão cerebral ou coingestão de outras medicações; na suspeita do uso de outras medicações como opioides, pode-se considerar o uso de antídotos como a naloxona.

Em pacientes que se apresentam na primeira hora após a ingestão, pode-se administrar carvão ativado oral, e o carvão ativado pode ser usado depois de 1 hora de ingestão nos casos do uso de BCCs em formulações de liberação prolongada, desde que não haja contraindicações, como estado mental alterado ou vômitos.

Os BCCs se ligam bem ao carvão vegetal e, por esse motivo, é indicada a administração de carvão ativado a todos os adultos após qualquer ingestão potencialmente significativa se dentro de 1 hora após a ingestão. É indicado, ainda, o carvão ativado após a ingestão acidental de verapamil em crianças, porque a toxicidade potencialmente fatal foi relatada após a ingestão de um único comprimido.

O carvão ativado em doses múltiplas pode ser considerado na ingestão de uma preparação de liberação prolongada de BCCs. O uso de xarope de ipeca, a indução de êmese ou a lavagem gástrica não têm benefícios em pacientes com intoxicação aguda por BCCs. Alguns autores recomendam lavagem gástrica para o paciente dentro de 60 minutos da ingesta de uma quantidade bastante superior à toxicidade ou para qualquer indivíduos que necessite de intubação após a ingestão de BCCs, mas essa é uma abordagem não baseada em evidências.

A irrigação intestinal total pode ser considerada se o uso de uma formulação de BCCs de liberação prolongada é fortemente considerada. De acordo com alguns relatos de casos, uma grande quantidade de medicação pode ser recuperada. Em pacientes com intoxicação severa com produtos de liberação lenta, sobretudo com verapamil, a irrigação do intestino total é indicada, sendo realizada com solução de polietilenoglicol/eletrólitos por via oral em velocidade de 2L/h (500mL/h em crianças) até a saída de fezes claras.

As vias aéreas desses pacientes devem ser estabilizadas e, se necessário, deve ser realizada a intubação endotraqueal. Após o manejo das vias aéreas, providencia-se a estabilização cardiovascular. O objetivo do tratamento da bradicardia é aumentar a perfusão do órgão final em vez de restaurar uma FC específica.

Alguns pacientes com FC de 30 a 40bpm podem manter pressão arterial (PA) e perfusão adequadas. Por outro lado, podem responder à estimulação cardíaca com um aumento da FC de 90 a 100bpm sem melhora na PA ou perfusão e requererem terapia inotrópica específica.

Em pacientes com hipotensão ou bradicardia, as terapias iniciais recomendadas incluem um bolo endovenoso de solução cristaloide e atropina. Apesar de as soluções cristaloides serem a medida inicial para hipotensão, essa reposição deve ser realizada com cautela, pois a administração excessiva de fluidos pode produzir, ou piorar, o edema pulmonar. A atropina isolada raramente é eficaz para a bradicardia induzida por BCCs; a dose é de 0,5 a 1mg, a cada 2?3min, até a resolução da bradicardia ou dose máxima de 3mg.

Os sais de cálcio são o próximo passo na abordagem do paciente com bradicardia e hipotensão; esses agentes podem melhorar a FC e a PA, mas a resposta é variável. As opções são gluconato de cálcio, que pode ser administrado por via periférica ou central, ou cloreto de cálcio, que tem a preferência de administração por via central. Normalmente, a dose inicial é 10?20ml de uma solução a 10% em 10 minutos, podendo ser repetida até 4 vezes.

Existem relatos anedóticos de infusão contínua de cálcio (2?6g/h) em altas doses, mas essa abordagem não deve ser recomendada de rotina. Os pacientes com reposição de cálcio devem seriar ECG e níveis de cálcio sérico. A dose dos sais de cálcio é empírica, e não há evidências de que dose é recomendada. Se forem utilizadas doses repetidas ou infusões contínuas, pode ocorrer hipercalcemia e/ou hipofosfatemia, mas não se sabe se há benefício clínico em tratar essas outras complicações eletrolíticas.

A estimulação com marca-passo transcutâneo ou transvenoso é uma opção, sendo, muitas vezes, bem-sucedida na restauração de uma FC aceitável, mas pode ter pouco ou nenhum efeito na correção da hipotensão. No entanto, o marca-passo é indicado para pacientes hipotensos com bradicardia grave com FC <30bpm.é

Em pacientes que mantêm instabilidade hemodinâmica, é indicado o uso de vasopressores adrenérgicos. Nenhum vasopressor adrenérgico único é consistentemente eficaz. Uma boa resposta clínica pode ocorrer com dopamina, epinefrina, norepinefrina, vasopressina, dobutamina e isoproterenol. Pacientes com diminuição da contratilidade e vasodilatação periférica, especialmente em relação à bradicardia relativa, podem se beneficiar de um agente com efeitos a e ß agonistas, como epinefrina ou norepinefrina.

Inibidores de fosfodiesterase como amrinona, milrinona e enoximona também foram relatados como associados à melhora da PA em estudos com animais e relatos de casos em humanos. As doses devem ser tituladas para atingir uma pressão arterial sistólica >90mmHg, embora exista o risco de complicações isquêmicas.

Outra alternativa para o tratamento das intoxicações por BCCs é o uso do glucagon, que é um hormônio sintetizado pelo pâncreas, sendo a terapia de escolha para intoxicação por ß-bloqueadores adrenérgicos devido à sua capacidade para contornar o receptor ß-adrenérgico e estimular a atividade e a FC visando o aumento dos níveis de AMP-cíclico.

Na intoxicação por BCCs, a inibição cardíaca está além do local de ligação do glucagon e, portanto, este não oferece nenhuma vantagem sobre outros agentes. No entanto, a administração de glucagon melhorou a PA em modelos animais, e vários relatos de casos também observaram melhora na hemodinâmica após a terapia com esse medicamento. A dose recomendada é um bolo IV de 3?10mg em adultos e 0,03?0,05mg/kg em crianças, sendo recomendada a dose inicial de 5mg.

Uma resposta, geralmente, é vista dentro de 15 minutos. Se não houver resposta, a dose em bolo pode ser repetida. Se houver melhora hemodinâmica, uma infusão de manutenção deve ser iniciada em 1?5mg/kg/h em adultos e 0,02?0,07mg/kg/h em crianças. Os principais efeitos adversos do glucagon são os vômitos e a hiperglicemia.

O uso de altas doses de insulina tem efeito inotrópico positivo; essa terapia ainda pode levar a um aumento da entrada de cálcio intracelular no miocárdio, bem como pode aumentar o transporte intracelular de glicose para o músculo cardíaco e esquelético. Não há estudos clínicos que comparam a terapia com insulina de alta dose diretamente com outros tratamentos, mas vários relatos de caso em humanos mostram que a terapia com insulina de alta dose melhora a perfusão em intoxicação por BCCs que não responde a outras terapias, com uma resposta terapêutica observada com 15 a 30 minutos.

O objetivo do tratamento é manter um estado de hiperinsulinemia com euglicemia; assim, também é recomendada a infusão de dextrose nesses pacientes. As doses de insulina utilizadas para terapia com insulina de alta dose são maiores do que para o tratamento com diabetes melito. Um bolo de insulina inicial é seguido por uma infusão contínua, juntamente com uma infusão de dextrose para prevenir a hipoglicemia. A dose pode ser aumentada se não ocorrer melhora clínica em 30?45 minutos.

A glicemia deve ser monitorada e a infusão de dextrose ajustada para manter uma faixa aceitável de glicemia. O potássio sérico deve ser monitorado com reposição conforme necessário. Deve-se manter a infusão de doses elevadas de insulina até que a toxicidade seja resolvida, podendo ser necessárias infusões de 9 a 49 horas. A infusão de insulina pode ser retirada de forma gradual ou interrompida abruptamente e reinstituída se a toxicidade se repetir.

A dose inicial de insulina é de 1 unidade/kg, seguida por 0,5 unidade/Kg/h em infusão endovenosa contínua; pode-se aumentar a dose em até 50% em 30 a 45 minutos e repetir esse aumento até a melhora dos sintomas de intoxicação. A reposição de dextrose é realizada conforme a glicemia capilar, sendo que, se a glicemia for <150?20mg/dL, devem ser repostos 50ml de solução de dextrose a 50%.

Em pacientes não responsivos, o próximo passo poderia ser a utilização de emulsões lipídicas, que já foram estudadas em overdoses de anestésicos locais como a bupivacaína. As emulsões lipídicas parecem criar uma dissolução farmacológica para fármacos solúveis em gordura. A terapia também pode fornecer um substrato de ácidos graxos para o fornecimento de energia cardíaca e melhorar a função dos miócitos ao aumentar os níveis de cálcio intracelular.

A terapia de emulsão lipídica prolongou a sobrevida em um modelo animal de intoxicação por verapamil, mas a evidência em humanos é pobre, e essa terapia deve ser reservada a pacientes refratários a outras medidas clínicas. Existem muitas preparações comerciais de emulsão lipídica, sendo a mais comum a intralipid, que é uma emulsão lipídica a 20%. A dose recomendada é um bolo de 1,0?1,5mL/kg durante 2 a 3 minutos, seguida de uma infusão de 0,25mL/kg/min.

Em casos de parada cardíaca, a dose em bolo pode ser repetida até 3 vezes. Se a PA permanecer baixa, um bolo adicional de 1,5mL/kg pode ser repetido, seguido de um aumento na taxa de infusão para 0,5mL/kg/min. O limite superior recomendado para a infusão de emulsão lipídica é de 10mL/kg durante os 30 minutos iniciais. Se a estabilidade hemodinâmica do paciente depende da infusão lipídica contínua, o tratamento pode ser continuado.

Os pacientes que não respondem às terapias mencionadas podem, eventualmente, se beneficiar de medidas de suporte circulatório, como o uso de balão intra-aórtico ou de dispositivos de assistência ventricular esquerda, e até mesmo o suporte circulatório extracorpóreo, o que pode proporcionar PA adequada para permitir a depuração do medicamento e a resolução dos sintomas. A hemodiálise ou hemoperfusão não tem se mostrado benéfica no tratamento da intoxicação por BCCs, mas tem sido utilizada para tentar remover os BCCs da circulação.

Em geral, os pacientes manifestam toxicidade dentro de 6 horas após a ingestão de produtos não estendidos. Portanto, os assintomáticos e que têm sinais vitais normais após um período de observação de 6 horas podem receber alta após uma avaliação psiquiátrica apropriada. A toxicidade pode ser adiada por até 12 a 24 horas após a ingestão de produtos de liberação prolongada. Assim, a ingestão de BCCs de liberação prolongada requer observação no departamento de emergência por 12 a 24 horas, mesmo em pacientes assintomáticos.

Pode-se sumarizar a abordagem dos pacientes com intoxicação por BCCs da seguinte forma:

               Início da cardiorrespiratória e obtenção do ECG.

               Glicemia capilar na entrada.

               Em caso de alteração de estado mental e sinais de intoxicação por opioide associada, considerar o uso de naloxona.

               Carvão ativado, dose única: com ingestão superior a 1h e sem vômito ou estado mental alterado; para crianças, mesmo se apenas 1 comprimido ingerido.

               Carvão ativado, múltiplas doses: para preparações de liberação prolongada.

               Solução cristaloide para hipotensão: tratamento excessivo pode causar edema pulmonar.

               Intubação endotraqueal precoce em caso de estado mental alterado ou instabilidade hemodinâmica.

               Uso de atropina junto com a solução cristaloide.

               Pacientes sem resposta devem receber sais de cálcio.

               Glucagon EV como próximo passo.

               Em pacientes não responsivos, considerar terapia com insulina altas doses.

               Terapia com emulsão lipídica EV em pacientes refratários.

               Outras medidas como dispositivos intraventriculares de assistência em casos refratários.

 

Referências

 

1-Minns AB. Tomaszewski C. Calcium channel blockers in Tintinalli Emergency Medicine 2016.

2-Eisenberg MJ, Brox A, Bestawros AN. Calcium channel blockers: an update. Am J Med 2004; 116:35.

3-St-Onge M, Dubé PA, Gosselin S, et al. Treatment for calcium channel blocker poisoning: a systematic review. Clin Toxicol (Phila) 2014; 52:926.

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