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Intoxicação por Sedativos não Benzodiazepínicos

Autor:

Rodrigo Antonio Brandão Neto

Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Última revisão: 25/07/2018

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O termo sedativo-hipnótico refere-se a qualquer medicação com intenção de produzir sedação e sonolência. Esses medicamentos podem ser divididos em benzodiazepínicos e não benzodiazepínicos. Foram desenvolvidos muitos agentes sedativos não benzodiazepínicos comercializados para o tratamento de insônia. O efeito sedativo de outros agentes, incluindo anti-histamínicos (por exemplo, a difenidramina), antidepressivos (por exemplo, amitriptilina, trazodona e mirtazapina) e antipsicóticos (por exemplo, quetiapina), é promover o sono.

 

Buspirona

 

A buspirona é aprovada para o tratamento de transtornos de ansiedade. Outros usos incluem tratamento de depressão e dependência de nicotina. A medicação é um agonista parcial no receptor de serotonina-1A e um antagonista do receptor de dopamina-2. O efeito sobre os níveis de serotonina e dopamina é complexo, dependendo da concentração do fármaco e da localização específica do cérebro, mas os efeitos gerais são, principalmente, supressão da atividade serotoninérgica no sistema nervoso central (SNC) e aumento da atividade dopaminérgica e, possivelmente, noradrenérgica.

A dose inicial típica para buspirona é de 5mg, 3x/dia, e a dose diária máxima recomendada é de 60mg. Após a ingestão, a absorção é rápida e quase completa, com metabolismo significativo de primeira passagem no fígado, sobretudo por oxidação, resultando em baixa biodisponibilidade. O metabolismo da buspirona, pelo citocromo P3A4, produz vários metabólitos, incluindo um metabolito ativo. A eliminação primária é renal, com eliminação fecal adicional.

Os efeitos adversos comuns com o uso de buspirona incluem sedação, desconforto gastrintestinal, vômitos e tonturas. Na dose terapêutica, a buspirona não parece causar depressão psicomotora e não foi associada a nenhum potencial de abuso ou retirada. Os efeitos adversos observados com a intoxicação pela buspirona são uma potencialização dos efeitos adversos observados durante a administração terapêutica.

Em geral, a medicação é bem tolerada e o tratamento é bastante favorável. Estudos em animais indicam o potencial de buspirona para provocar convulsões, e um relato de caso humano observou a ocorrência de uma convulsão tônico-clônica generalizada aproximadamente 36 horas após uma overdose de buspirona. Devido às propriedades serotoninérgicas, a buspirona foi associada à síndrome serotoninérgica.

 

Carisoprodol

 

O carisoprodol e o seu principal metabolito ativo, meprobamato, são utilizados desde a década de 1950. O carisoprodol é comercializado como um relaxante muscular de ação central, enquanto que o meprobamato é comercializado como um medicamento ansiolítico.

O mecanismo exato de ação do carisoprodol não é conhecido; entretanto, sabe-se que a medicação apresenta capacidade de bloquear a atividade interneuronal dentro da medula espinhal e a formação reticular descendente. Outras evidências sugerem que o principal mecanismo de ação é simplesmente relacionado à sedação. O carisoprodol também pode ter atividade direta do ácido ?-aminobutírico, independente do seu metabólito meprobamato.

A dose recomendada de carisoprodol é de 200 a 350mg até 4x/dia. Após a ingestão, a ação do carisoprodol tem início em 30 minutos e duração da ação entre 2 e 6 horas. Várias formulações são comercializadas, algumas vezes combinadas com ácido acetilsalicílico, cafeína ou codeína. Após o metabolismo hepático, os metabólitos do carisoprodol são excretados por via renal. Após o metabolismo no fígado, os metabólitos e 10 a 20% do fármaco inalterado são eliminados pelos rins.

Com uma intoxicação pelo carisoprodol, sedação, coma, colapso cardiovascular e edema pulmonar foram relatados. Mioclonias são comumente observadas e os movimentos bruscos ocasionais das extremidades em um paciente sedado ou comatoso sugerem toxicidade pelo carisoprodol. Sintomas serotoninérgicos foram observados, mas o mecanismo pelo qual esses sintomas e sinais são produzidos não é compreendido. O tratamento da intoxicação pelo carisoprodol e sua toxicidade são de suporte.

A ingestão de um grande número de comprimidos de meprobamato pode formar um bezoar gástrico, e coma prolongado já foi atribuído a esse medicamento retido no estômago. Se isso ocorrer, a remoção endoscópica do carvão ativado em doses múltiplas parece útil. O carisoprodol e o meprobamato têm um potencial significativo de abuso e dependência.

Foi descrita uma síndrome de abstinência em que os pacientes podem desenvolver tremor, ansiedade, insônia e anorexia, geralmente dentro de 12 a 48 horas de abstinência. As alucinações e convulsões visuais e auditivas foram descritas durante a retirada, embora esses efeitos posteriores sejam observados de forma menos consistente.

 

Hidrato de Cloral

 

O hidrato de cloral foi o primeiro sedativo comercializado em 1869, tornando-o o agente hipnótico sedativo mais antigo ainda disponível. Permaneceu bastante popular até o início dos anos 1900, quando os barbitúricos superaram em grande parte o seu uso. O hidrato de cloral é usado principalmente para a sedação para procedimentos em crianças, devido ao índice terapêutico relativamente amplo, à falta de depressão respiratória significativa e à capacidade de administração oral, embora não seja sem risco.

A dose hipnótica em adultos é de 500 a 1.000mg, via oral. Para as crianças, a dose hipnótica é de 50mg/kg e a dose de sedação é de 80 a 100mg/kg. Após a ingestão, o hidrato de cloral é rapidamente absorvido e reduzido ao tricloroetanol, um metabolito ativo, via álcool desidrogenase. O tricloroetanol é adicionalmente oxidado para o ácido tricloroacético, que é um composto inativo.

A excreção renal do hidrato de cloral é mínima. O hidrato de cloral e o etanol em coingestão têm um efeito sinérgico. O metabolismo do etanol resulta em quantidades aumentadas da forma reduzida de dinucleótido de nicotinamida adenina, que promove a conversão de hidrato de cloral em tricloroetanol. Essas interações resultam em níveis mais elevados de tricloroetanol e etanol do que seria observado se qualquer um fosse ingerido isoladamente.

A doses terapêuticas, o hidrato de cloral resulta em depressão do estado de consciência, mas os reflexos respiratórios não são prejudicados. A hiperatividade paradoxal ocorre em 1 a 2%, e o vômito é observado em 3 a 10% das crianças com doses de 50 a 100mg/kg, por via oral. Com uma intoxicação, o hidrato de cloral pode produzir coma. Uma característica importante da intoxicação pelo hidrato de cloral é a instabilidade cardiovascular, manifestada pela diminuição da contratilidade cardíaca, instabilidade elétrica miocárdica e maior sensibilidade às catecolaminas.

As arritmias cardíacas comumente encontradas incluem extrassístoles ventriculares, fibrilação ventricular, torsade de pointes e assistolia. Foi observada irritação gastrintestinal, incluindo náuseas, vômitos e gastrite hemorrágica. Uma pista diagnóstica é a presença comum de um odor de pera. O tratamento é principalmente de suporte. Em pacientes em coma, a intubação endotraqueal pode ser necessária.

Os bloqueadores ß-adrenérgicos devem ser utilizados para tratar arritmias ventriculares vistas na intoxicação pelo hidrato de cloral. Torsade de pointes deve ser manejado com overdrive supression ou sulfato de magnésio IV. O consumo crônico de hidrato de cloral pode resultar em dependência. Foi descrita uma síndrome de abstinência semelhante à encontrada com etanol.

 

Hidroxibutirato

 

O hidroxibutirato (HB) foi originalmente utilizado como um anestésico IV, em vários países europeus. Nos últimos anos, foi comercializado como uma medicação para melhorar a massa corporal e reduzir a gordura, bem como para uso como um medicamento hipnótico, antidepressivo, ansiolítico e que diminui o colesterol. O HB é encontrado em fármacos facilitadores de ataques sexuais.

Em alguns países europeus, o HB é usado como tratamento para a dependência ou abstinência do álcool. Ele pode ser formulado como um líquido transparente ou em forma sólida como cápsula, comprimido ou pó. Após a ingestão, as enzimas lactonase no sangue convertem a y-butirolactona em HB.

Dependendo do nível de atividade da enzima lactonase, essa conversão pode ser rápida e produzir um início de sintomas mais rápido em comparação com o HB. A conversão de 1,4-butanodiol em HB é um processo de dois passos: conversão através de álcool desidrogenase para ?-hidroxibutiraldeído com posterior conversão via aldeído desidrogenase para HB.

O HB é rapidamente absorvido pelo trato gastrintestinal, com uma concentração plasmática máxima ocorrendo dentro de uma hora. O HB tem uma biodisponibilidade oral relativamente baixa devido ao metabolismo significativo de primeira passagem. Por causa de sua meia-vida curta, o HB é difícil de ser detectado na urina >6 horas após a ingestão e é praticamente não detectável >12 horas após a ingestão.

O HB tem uma ligação proteica mínima e atravessa facilmente a barreira hematoencefálica e a placenta. Quando a concentração de HB no cérebro excede a concentração fisiológica, o HB pode ligar-se (e ativar) os receptores da subunidade B do ácido ?-aminobutírico. Doses de 10mg/kg causam amnésia de curto prazo, doses de 20 a 30mg/kg resultam em sedação e sonolência, e doses superiores a 50mg/kg causam convulsão, coma, depressão respiratória e depressão cardíaca. Bradicardia, hipotermia e miose ou midríase podem ocorrer.

Durante a recuperação, os pacientes com frequência se levantam rapidamente em oposição à fase de despertar mais prolongada observada após uma intoxicação por outros sedativos. A maioria dos pacientes recupera totalmente a consciência em 6 horas. A coingestão com etanol pode piorar a hipoxia e, possivelmente, resultar em uma meia-vida mais prolongada.

O tratamento é de suporte, e a intubação geralmente é desnecessária, mesmo em pacientes com consciência gravemente deprimida (Escala de Coma de Glasgow =8) porque os pacientes geralmente são capazes de proteger suas vias aéreas e manter a ventilação. Uma vez que o paciente está acordado e alerta, assumindo que não há coingestões ou complicações secundárias como aspiração, ele pode receber alta. Fisostigmina ou neostigmina não são recomendadas para a reversão de intoxicação de HB. O fomepizol (um antagonista competitivo de álcool desidrogenase) tem pouco benefício.

 

Melatonina

 

A melatonina é um hormônio endógeno que normalmente é secretado pela glândula pineal e que se acredita estar envolvido com o ciclo circadiano. A melatonina está disponível sem receita médica em comprimidos ou cápsulas em doses que variam de uma dose fisiológica de 0,3mg até uma dose farmacológica de 10mg. Dois subtipos primários de receptores de melatonina são encontrados no SNC humano.

O receptor MT1 está localizado principalmente no núcleo supraquiasmático hipotalâmico e está envolvido no efeito que a melatonina tem em ritmo circadiano. O receptor MT2 é encontrado sobretudo na retina, presumivelmente envolvido na interação entre luz, melatonina e ciclo circadiano. O receptor MT2 também é encontrado na hipófise e costuma ser responsável pelos efeitos da melatonina na reprodução.

Após a ingestão, as concentrações plasmáticas máximas de melatonina ocorrem dentro de 40 a 50 minutos. A melatonina tem uma meia-vida curta no plasma e uma curta duração de ação em doses terapêuticas. A melatonina é metabolizada por conversão inicial para o-desmetilmelatonina e 6-hidroximeonato. Ambos são subsequentemente conjugados e depois excretados por via renal.

Na dose terapêutica, os efeitos colaterais da melatonina incluem fadiga, cefaleia, tonturas e irritabilidade. Os dados sobre overdoses de melatonina são limitados, mas a intoxicação deve resultar em um excesso de efeitos terapêuticos, principalmente sedação e desorientação, sem qualquer risco significativo de vida.

 

Ramelteon

 

O ramelteon é um agonista altamente seletivo nos receptores de melatonina MT1 e MT2 no núcleo supraquiasmático com meia-vida de 1,5 a 5 horas. O ramelteon não tem atividade significativa nos receptores do ácido ?-aminobutírico, dopamina, serotonina, norepinefrina ou receptores de opioides. Um metabolito ativo tem atividade fraca no receptor de serotonina-2B, mas é clinicamente insignificante.

O ramelteon é rapidamente absorvido após a administração oral, mas a biodisponibilidade oral é <2% devido ao extenso metabolismo de primeira passagem. Na intoxicação, o excesso de sedação seria esperado, mas poucos efeitos são relatados, e o tratamento é puramente de suporte.

 

Tasimelteon

 

O tasimelteon é um agonista de receptores da melatonina MT1 e receptores MT2 usados para o tratamento de transtorno do sono-vigília com insônia ou sonolência excessiva decorrente da sincronização anormal entre o ciclo luz-escuro de 24 horas e os ritmos circadianos endógenos do sono e da vigília em pacientes cegos. O ramelteon e o tasimelteon podem ter benefício em distúrbios do sono associados a doenças psiquiátricas, neurológicas e cardiovasculares.

A dose recomendada de tasimelteon é de 20mg em jejum, antes da hora de dormir, ao mesmo tempo, todas as noites. Após a ingestão, as concentrações máximas ocorrem dentro de 0,5 a 3 horas. Existe um grande volume de distribuição, alta ligação às proteínas e um metabolismo extensivo com meia-vida de eliminação de 1,3 horas. Não há experiência relatada com intoxicação por tasimelteon. Os efeitos adversos relatados sugerem que pode ocorrer cefaleia.

 

Zolpidem, Zaleplona e Zopiclona

 

O zolpidem, o zaleplona e o zopiclona são três sedativos-hipnóticos não benzodiazepínicos usados para tratar a insônia. Os três promovem o sono, aumentando a atividade do ácido ?-aminobutírico, mas diferem nos seus perfis farmacocinâmicos e farmacocinéticos. Todos os três medicamentos se ligam ao sítio benzodiazepínico de ligação no receptor de subtipo A1 de ácido ?-aminobutírico pós-sináptico, embora tenham diferentes afinidades de ligação às subunidades a-1 e a-2.34.

Esses três medicamentos foram inicialmente promovidos como uma melhora em relação aos benzodiazepínicos para o tratamento da insônia. Eles deveriam ser mais seguros, produzir menos comprometimento psicomotor com doses terapêuticas e não ser aditivos, além de não estarem associados a um estado de abstinência. Os três fármacos, no entanto, cursam com tolerância e dependência a seus efeitos e estão associados a estados de abstinência caracterizados por insônia, ansiedade, agitação e delírio.

O zaleplona, principalmente por causa de sua semivida de eliminação mais curta, parece produzir menor tolerância e sintomas de abstinência do que o zolpidem ou o zopiclona. O zolpidem sofre metabolismo hepático em três metabólitos inativos, portanto restrições de dosagem são recomendadas para aqueles com insuficiência hepática e aqueles com insuficiência renal crônica. Os efeitos adversos comuns incluem sonolência e náuseas.

Por causa de comprometimento psicomotor ocasional, os indivíduos não devem dirigir ou participar de atividades perigosas no dia seguinte ao uso de zolpidem. Existem inúmeros relatos de sonhos vividos após o seu consumo. Podem ocorrer, na intoxicação, sedação (incluindo coma) e vômitos. Óbito é descrito com coingestões, e não com zolpidem isoladamente. A absorção de zaleplona ocorre rapidamente, mas pode ser adiada se ele for ingerido com uma refeição rica em gordura.

Após a absorção, o zaleplona sofre um extenso metabolismo de primeira passagem sob a forma de oxidação via aldeído oxidase para formar metabolitos inativos. A eliminação é principalmente renal, com alguma eliminação fecal também. Em doses terapêuticas, o zaleplona não está associado a qualquer dependência ou abstinência quando tomado por até 5 semanas.

Em doses de até 10mg, não se observa comprometimento psicomotor ou de memória, mas uma dose de 20mg está associada a alguns prejuízos. Relatos de intoxicação com zaleplona são limitados, mas podem ocorrer sedação, incoordenação e cefaleia.

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