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Síndrome de Fanconi

Autor:

Rodrigo Antonio Brandão Neto

Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Última revisão: 12/05/2020

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A síndromede Fanconi renal se refere a alterações renais com disfunção generalizada dotúbulo proximal sem envolvimento glomerular primário. É caracterizada por grausvariáveis ??de perda de fosfato, glicose, aminoácidos e bicarbonato. Ospacientes podem ter algumas ou todas essas anormalidades.

Aapresentação clínica da síndrome de Fanconi em crianças consiste em raquitismoe crescimento prejudicado. Nos adultos, a doença óssea se manifesta comoosteomalácia e osteoporose. Poliúria, perda renal de sódio e potássio, acidosemetabólica, hipercalciúria e proteinúria de baixo peso molecular podem fazerparte do espectro clínico. Existe, ainda, a chamada síndrome de Fanconihematológica, que cursa com anemia e que pode ter outras citopenias, mas quenão serão discutidas nesta revisão.

Existemvariantes hereditárias e adquiridas da síndrome de Fanconi renal. As formasadquiridas em adultos geralmente estão associadas a proteinúria anormal, comoparaproteinemias ou síndrome nefrótica, com casos residuais secundários a danostubulares causados ??por fatores tóxicos ou imunológicos. A síndromehereditária de Fanconi ocorre principalmente por um de dois mecanismos:

-defeitosprimários no transporte do túbulo proximal;

-acúmulode produtos metabólicos tóxicos nos rins.

 

Uma dascausas mais importantes da síndrome de Fanconi hereditária é a intolerânciaoral à frutose, em que os sintomas podem ser precipitados pela ingestão dedoces. Na síndrome óculo-cerebral, também denominada doença de Lowe, além decursar com perdas de aminoácidos, os pacientes apresentam retardo mental, cataratascongênitas e hipotonia muscular. Outra forma hereditária é a chamada doença deDent, que é causada por mutação no transportador de cloreto CL-5 e que cursa,além de com as características da síndrome de Fanconi renal, com nefrocalcinosesignificativa, mas não apresenta manifestações extrarrenais, como a síndrome deLowe.

 

Tabela 1:Causas de síndrome de Fanconi renal

 

Hereditárias

Idiopática

Doença de Dent

"Esporádico"

Cistinose

Tirosinemia tipo I

Galactosemia

Doença de armazenamento de glicogênio tipo I

Doença de Wilson

Doenças mitocondriais

Síndrome óculo-cérebro-renal de Lowe

Intolerância hereditária à frutose

Adquiridas

Paraproteinemias

Síndrome nefrótica

Nefrite túbulo-intersticial crônica

Transplante renal

Intoxicação por cádmio

Malignidade

 

 

Patogênese

 

O túbuloproximal é responsável por recuperar a maior parte da carga filtrada debicarbonato, glicose, urato, aminoácidos e proteínas de baixo peso molecular,além de uma fração importante da carga filtrada de sódio, cloreto, fosfato eágua. Ele exibe um aparelho endocítico apical muito extenso, consistindo de umaelaborada rede de túbulos denominados de túbulos apicais, pequenos endossomosrevestidos e não revestidos, todos envolvidos na reciclagem de receptores dosendossomos para a membrana plasmática apical. Esse aparelho endocítico estáenvolvido na reabsorção de moléculas filtradas pelos glomérulos. O processo émuito eficaz, como demonstrado pelo fato de que, embora vários gramas deproteínas sejam filtrados diariamente, nas urinas, a quantidade de proteínas épraticamente ausente, exceto em condições outras como nefropatias, febre,exercício físico intenso e outras circunstâncias além das condiçõesfisiológicas normais.

Areabsorção de solutos pelas células dos túbulos proximais é obtida por sistemasde transporte na membrana da borda da escova que são direta ou indiretamente acopladosao movimento do sódio e com a produção e o transporte de energia dasmitocôndrias e pela trifosfatase Na -K ?enenosina (ATPase) na membranabasolateral.

A bomba deNa -K -ATPase diminui a concentração intracelular de Na e fornece ogradiente eletroquímico que permite que o soluto acoplado a Na - entre nacélula.  Uma segunda rota de reabsorção tubularé a via paracelular, que é responsável por recuperar até metade do sódio e amaior parte da água por meio de junções estreitas. Como várias anomalias detransporte caracterizam a síndrome de Fanconi renal, os defeitos responsáveis??devem levar à ruptura funcional da célula do túbulo proximal.

As doençasde armazenamento que levam à síndrome de Fanconi são potencialmentereversíveis. Por exemplo, o defeito é revertido após a restrição alimentar detirosina e fenilalanina na tirosinemia, a restrição de frutose na intolerânciahereditária à frutose e de galactose na galactosemia. A duração da exposiçãotambém é importante para que o distúrbio seja expresso.

Asintoxicações por cádmio podem causar alterações tubulares com excreção proteicaa princípio discretamente alterada, que pode evoluir com aminoacidúria efosfatúria significativas, como as encontradas na síndrome de Fanconi renal.  

 

Apresentação Clínica

 

Osaminoácidos são filtrados pelo glomérulo, com mais de 98% deles subsequentementereabsorvidos por vários transportadores de túbulos proximais. Na síndrome deFanconi, todos os aminoácidos são excretados em excesso. O padrão de excreçãode aminoácidos é paralelo ao das condições fisiológicas ou das patologiassecundárias causadoras da síndrome de Fanconi; portanto, os aminoácidos excretadosnos níveis mais altos são a histidina, a serina, a cistina, a lisina e a glicina.A aminoacidúria é geralmente quantificada por um dos vários métodoscromatográficos em centros especializados. Clinicamente, as perdas sãorelativamente modestas.

A perda defosfato é uma manifestação cardinal, mas as alterações ósseas são variáveis. Osníveis séricos de fosfato são geralmente reduzidos, e a reabsorção tubular defosfato (PTP) e a capacidade máxima de reabsorção, calculada dividindo-se areabsorção tubular máxima de fosfato (TmP) pela taxa de filtração glomerular(TFG), ou TmP/GFR, são significativamente reduzidas.

Oraquitismo e a osteomalácia, causados ??pelo aumento das perdas urinárias defosfato e pela diminuição da 1a-hidroxilação da 1,25-di-hidroxivitamina D3,podem compor o quadro clínico dominante. O raquitismo se manifesta como adeformidade curvada dos membros inferiores, com alargamento metafisário datíbia proximal e distal, do fêmur distal, da ulna e do rádio. Manifestaçõesósseas em indivíduos com síndrome de Fanconi renal de início adulto são fortesdores ósseas e fraturas espontâneas.

A acidosemetabólica hiperclorêmica é um achado frequente e é causada pela reabsorçãodefeituosa do bicarbonato. Portanto, a acidificação renal pelo túbulo distal énormal, como demonstrado pela capacidade de acidificar a urina a um pH abaixode 5,5 quando o bicarbonato plasmático está abaixo do limiar normal. Como ossegmentos mais distais têm capacidade de reabsorção substancial de bicarbonato,a concentração plasmática deste é geralmente mantida entre 12 e 20 mmol/L.

Odiagnóstico pode ser estabelecido aumentando-se a concentração de bicarbonatono plasma com uma infusão intravenosa de bicarbonato de sódio (0,5 a 1 mmol/kgpor hora) para 18 a 20 mmol/L. A excreção fracionada de bicarbonato geralmenteaumenta para 15 a 20% na acidose tubular renal (ATR) proximal, mas permanecerámenor (3%) na ATR distal. O tratamento com grandes doses de álcalis pode sernecessário para corrigir a acidose.

A glicosúriaé uma manifestação comum, embora o nível sérico de glicose seja normal e aquantidade de glicose perdida na urina varie de 0,5 a 10 g por dia. Aglicosúria (e hipoglicemia) pode ser maciça na glicogenose tipo I.

Poliúria,polidipsia e desidratação podem ser características proeminentes. A diminuiçãoda capacidade de concentração do rim também pode estar relacionada à funçãoanormal dos túbulos distais e ao ducto coletor, causados ??por hipocalemia.

As perdasrenais de sódio podem ser significativas e podem levar a hipotensão,hiponatremia e alcalose metabólica. A suplementação com cloreto de sódio éindicada e alcança melhora clínica. As perdas de potássio são secundárias aoaumento da produção administrada de sódio no túbulo distal e à ativação dosistema renina-angiotensina-aldosterona por hipovolemia. A suplementação éindicada para corrigir baixos níveis séricos de potássio.

Aproteinúria de baixo peso molecular está quase sempre presente em quantidadesbaixas a moderadas. O resultado do teste com fitas reagentes de urina paraproteínas é frequentemente positivo devido à presença de albuminúria,normalmente em níveis de 1 g/dia. As taxas de excreção de ß2-microglobulinatambém são elevadas.

Ahipercalciúria é uma manifestação frequente em pacientes na síndrome deFanconi. A patogênese é desconhecida, mas pode estar relacionada à reciclagemanormal de proteínas envolvidas na reabsorção de cálcio pelo túbulo proximal, ànatriurese e ao aumento da síntese de vitamina D a partir da hipofosfatemia. Ahipercalciúria é apenas ocasionalmente associada à nefrolitíase, possivelmentedevido à presença de poliúria, sendo particularmente associada com a síndromede Fanconi secundária à doença de Dent.

 

Bibliografia

 

1-BonnardeauxA, Bichet DG. Inherited disorders ofrenal tubule. Brenner and Rector?s Kidney Disease 2016.

2-Scheiman SJ. Genetically based renal transportdisorders. Primer Of Kidney Diseases 2013.

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