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Exacerbação Aguda da Fibrose Pulmonar Idiopática

Autor:

Rodrigo Antonio Brandão Neto

Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Última revisão: 15/08/2020

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A fibrosepulmonar idiopática (FPI) é uma doença pulmonar parenquimatosa crônica eprogressiva, com etiologia desconhecida, sendo a doença pulmonar fibrótica maiscomum de todas as pneumonias intersticiais idiopáticas. Os achados histopatológicossão compatíveis com a chamada pneumonite intersticial usual (UIP).

A maioria dospacientes com FPI é do sexo masculino, maior de 60 anos, fumante e apresentaprognóstico ruim, evoluindo para óbito em 2 a 3 anos após o diagnóstico. A associaçãofamiliar é identificada em 3% dos casos. Fatores genéticos, como o MUC5B, estãoassociados ao desenvolvimento de FPI.

Aincidência de exacerbação aguda de FPI é de 5 a 10% por ano. No entanto, ela variade acordo com a etnia. Pacientes japoneses são mais suscetíveis. Alguns fatoresde regulação genéticos podem estar relacionados ao aparecimento de exacerbação.Além disso, depois da introdução de agentes antifibróticos, a incidência deexacerbações agudas parece estar diminuindo.

Adefinição de exacerbação aguda de fibrose intersticial aguda ainda é maldefinida, mas, em 2007, foram propostos os seguintes critérios:

·              Diagnóstico prévio de FPI.

·              Piora clínica nos últimos 30 dias.

·              Opacidades bilaterais em vidro fosco ouconsolidação de aparecimento recente em paciente com alterações de padrãoreticular ou em ?favo de mel?.

·              Ausência de evidência de infecção respiratóriapor aspirado endotraqueal ou lavado broncoalveolar.

·              Exclusão de outras causas como insuficiênciacardíaca (IC), embolia pulmonar (EP) ou causas identificáveis de lesão pulmonaraguda.

 

Em 2016, forampropostos novos critérios diagnósticos, que presumiram um novo episódio dedeterioração clínica nos últimos 30 dias e não excluem infecção. São eles:

·              Diagnóstico prévio de FPI.

·              Piora aguda de menos de 1 mês de duração.

·              TC de tórax com infiltrado novo bilateral emvidro fosco com opacificação e/ou consolidação em um pano de fundo consistentecom UIP com opacidades reticulares bilaterais e alterações em ?favo de mel?.

·              IC ou sobrecarga volêmica que não explicam ossintomas.

 

Fatores de Risco

 

Pacientescom FPI apresentam exacerbações frequentes com 26,3 casos/1.000 pacientes/ano,e esses dados podem ser uma subestimação, pois estudos excluem aqueles commaior gravidade. Os pacientes com exacerbação aguda de FPI apresentamsimilaridades com aqueles com síndrome do desconforto respiratório agudo.

Estudosrelatam que a função pulmonar reduzida, especialmente a capacidade vitalforçada (CVF), a difusão alterada de monóxido de carbono (DLCO) e aconcentração sérica de KL-6 são fatores de risco para uma exacerbação de FPI.Pacientes com CVF reduzida frequentemente apresentam diminuição da áreapulmonar e fibrose extensa. Aqueles que apresentam essas características sãopropensos a desenvolver lesão pulmonar grave, que é consistente com doençapulmonar intersticial associada ao uso de gefitinib.

Empacientes com FPI, o grau de dispneia de base e a piora dela podem predizer odesenvolvimento de exacerbação. Collard et al. relataram que a CVF debase, a necessidade de suplementação de oxigênio, a medicação antiácida de base,o índice de massa corporal aumentado, a doença arterial coronariana, o uso demedicações imunossupressoras e o tabagismo são importantes fatores de riscopara exacerbação aguda de FPI.

Outrosfatores associados com exacerbações incluem a microaspiração de conteúdosgástricos e os procedimentos cirúrgicos pulmonares e torácicos. Uma vezdiagnosticada a FPI, avaliações fisiológicas seriadas e redução docomprometimento da atividade diária devem ser verificadas.

 

Diagnóstico

 

Asmanifestações clássicas típicas de uma exacerbação são a piora da dispneia debase e a piora de tolerância à atividade física. Os pacientes quase queinvariavelmente apresentam desconforto respiratório com uso da musculaturaacessória para a respiração, especialmente os músculos escalenos do pescoço.

Tosse e febresão comuns, e sintomas similares a um quadro gripal podem ocorrer. Ao examefísico, é comum a presença de estertores finos crepitantes difusos e bilaterais,que também ocorrem na FPI mesmo fora de exacerbação; os pacientes podem apresentarbaqueteamento digital. Outro achado frequente é a piora da relação PaO2/FiO2.

Oscritérios para exacerbação aguda de FPI dividem os pacientes em dois grupos:com exacerbações provocadas ou idiopáticas. A exacerbação provocada consiste emepisódios relacionados a infecção, toxicidade de medicações e aspiração, bem comoaqueles que ocorrem após os procedimentos e no pós-operatório. Em termos de história,é importante que a duração da doença seja inferior a 1 mês.

Um dosprimeiros passos na avaliação é a obtenção de uma radiografia de tórax; além deprocurar novos infiltrados, deve-se excluir a presença de pneumotórax e derramepleural. A exclusão de EP pode ser realizada por uma combinação de históriaclínica, escores clínicos como o de Wells e, se necessário, uma tomografia computadorizada(TC) de tórax com contraste com o limiar para realização da TC para descarte deEP sendo baixo. Uma comparação com filmes anteriores é um primeiro passonecessário no diagnóstico.

Caso sejamobservados infiltrados bilaterais em radiografias simples de tórax, a TC detórax pode ser necessária para a avaliação da opacidade em vidro foscobilateral ou do aparecimento de consolidação associada com achados crônicos defibrose, como faveolamento, bronquiectasias de tração/bronquiolectasias ou opacidadesreticulares. Antes de se chegar a um diagnóstico de exacerbação aguda de FPI,deve-se excluir IC ou sobrecarga de volume clinicamente.

Os achadostomográficos das exacerbações agudas da FPI foram divididos em três padrões,consistindo de infiltrados periféricos, multifocais e difusos. A prevalência deuma nova opacidade parenquimatosa é bem mais frequente que os outros doispadrões. Nos sobreviventes com padrão periférico, a maioria das consolidações eopacidade em vidro fosco bilateral regrediu de volta aos níveis basais deanormalidade.

Em sobreviventescom infiltrados multifocais, opacidade em vidro fosco bilateral e consolidaçãodesapareceram com a terapia com corticosteroides. Em contraste, sobreviventescom padrão difuso demonstram extensão significativa de infiltrados, infiltradoem vidro fosco bilateral e consolidação.

Achadoslaboratoriais incluem alterações de marcadores inflamatórios clássicos, comocontagem de leucócitos e proteína C-reativa, que são, geralmente, elevados. Alactato desidrogenase (LDH) é um marcador simples e sensível que prediz oprognóstico a curto prazo dos pacientes com exacerbação aguda de FPI. Kishaba ecolaboradores relataram que o aumento seriado da LDH sérica está associado àmortalidade em 90 dias em pacientes com exacerbação aguda.

Outroestudo mostrou que o nível de ferritina sérica acima de 500ng/mL prediz pioresdesfechos em exacerbações agudas de FPI. Recentemente, a periostina séricarecebeu atenção como potencialmente biomarcador de FPI. A periostina sérica é elevadatanto durante a fase aguda quanto na fase crônica estável em pacientes com FPI.

A KL-6sérica e a proteína surfactante D (SP-D) são marcadores úteis de FPI. A respostado KL-6 é mais lenta que a do LDH, e a elevação do KL-6 sérico é comumente observadaapós a fase aguda da exacerbação. A elevação sérica da SP-D sugere presença deprocesso inflamatório, por isso é, muitas vezes, elevada em pacientes compneumonia grave.

 

Evolução

 

Estudosmostraram que a dosagem seriada da LDH prediz a mortalidade em 90 dias. A curvade sobrevida de Kaplan-Meier desse estudo mostrou que um nível sérico de LDHacima de 80IU/L medido dentro de 2 semanas foi associado com diminuição desobrevida. Yamazoe e colaboradores mostraram que pacientes com exacerbaçãoaguda idiopática eram mais propensos a receber corticosteroides e desenvolvercom maior frequência uma exacerbação aguda durante os meses de inverno.

Por outrolado, o grupo com exacerbações provocadas era mais propenso a apresentar câncerde pulmão associado, comparado ao grupo idiopático (59,1% versus 7,1%).No grupo idiopático, o nível dos leucócitos e os níveis de hemoglobina forampreditores independentes de mortalidade. Teramachi e colaboradores relataramque a exacerbação aguda da FPI representava, aproximadamente, um terço dashospitalizações por deterioração respiratória aguda.

O padrãodifuso da TC é um forte preditor de mortalidade. Em outro estudo, Kishaba ecolaboradores mostraram que o estadiamento da exacerbação aguda da FPI é útilpara a previsão do prognóstico. Quatro parâmetros importantes foramidentificados:

·              LDH sérica

·              KL-6

·              Relação PaO2/FiO2

·              Soma dos escores de opacidade em vidro fosco ede consolidação

 

Foramatribuídos pontos para cada parâmetro, e os pacientes foram divididos em doisgrupos: pacientes com envolvimento pulmonar extenso em comparação com o grupode menor envolvimento. De acordo com esses estudos, uma avaliação detalhada dosachados da TC de tórax em pacientes com exacerbação aguda de FPI pode ajudar apredizer o prognóstico.

 

Manejo

 

Otratamento é feito, principalmente, com medidas de suporte como oxigenoterapiacom alvo de SaO2 de 88%, e o uso de oxigênio em alto fluxo por cânula nasalpode ser uma boa alternativa nesses pacientes. Há também outras alternativaspara melhorar os sintomas de dispneia, como o uso de opioides,benzodiazepínicos e ventilação não invasiva. Considerando a alta taxa demortalidade de pacientes com FPI que necessitam de ventilação invasiva, deve-seconsiderar cuidadosamente a indicação nesses pacientes. Não existem estudos de ventilaçãomecânica invasiva nesse grupo de pacientes.

Asdiretrizes de tratamento para FPI japonesa e as diretrizes da American ThoracicSociety sugerem que os pacientes com FPI com exacerbação sejam tratados com corticosteroides,embora não existam estudos randomizados sobre o assunto. O uso deglicocorticoides variam em dose desde a prednisona 1 mg/kg até o uso depulsoterapia.

Apulsoterapia é tipicamente administrada por 3 dias consecutivos. A semanal pode,às vezes, ser repetida 1 ou 2 vezes, e pode ser complicada por infecçõesoportunistas, como a pneumonia por pneumocystis e infecções virais.Portanto, a titulação meticulosa da dosagem de prednisolona é necessáriadurante a fase de manutenção.

A FPI éuma doença pulmonar fibrótica. No entanto, existe um componente da inflamaçãona exacerbação aguda. Alguns pacientes respondem aos corticosteroides, quando háuma resposta parcial com a prednisolona, inicia-se o tratamento com imunossupressores,como a ciclofosfamida intravenosa. No entanto, não há evidências sobre essaestratégia de tratamento.

Recentemente,duas novas terapias foram relatadas como de possível benefício paraexacerbações agudas de FPI. Um estudo recente mostrou que a hemoperfusão diretacom polimixina poderia ser um tratamento eficaz para a exacerbação aguda eprolongaria a sobrevivência de exacerbação aguda de FPI.

Amedicação, quando introduzida precocemente até 3 dias da piora dos sintomas,foi efetiva para a exacerbação respiratória especialmente para pacientes comdermatopolimiosite. Com base nesses estudos, quando se suspeita de inflamação significativaem pacientes com exacerbação de FPI, pode-se considerar a hemoperfusão compolimixina como uma possível alternativa terapêutica.

A trombomodulinahumana recombinante solúvel (rhTM) tem efeitos anti-inflamatórios eanticoagulantes, tendo sido desenvolvida como um tratamento para a sepse. Nalesão pulmonar da exacerbação da FPI, ocorrem intensa atividade pró-coagulantee inflamação no parênquima pulmonar. Portanto, o mecanismo de ação do rhTMpoderia ser um agente terapêutico plausível para pacientes com FPI.

Váriosestudos mostraram que a administração intravenosa de rhTM por 6 semanasconsecutivas melhorou a taxa de sobrevivência de exacerbações agudas depacientes com FPI. No principal estudo com trombomodulina, o tratamento compulsoterapia com metilprednisolona por 3 dias e ciclosporina também fez partedo regime terapêutico.

Tomioka ecolaboradores relataram um caso de exacerbação aguda de FPI que melhorou com ouso isolado de nintedanib, que é um agente antifibrótico, isoladamente. Apirfenidona é outro agente antifibrótico com potencial de ser utilizado emexacerbações agudas.

 

Prognóstico

 

A exacerbaçãoaguda da FPI, geralmente, está associada a um mal prognóstico. Natsuizaka ecolaboradores descreveram que a exacerbação aguda representa 40% dos óbitos empacientes com FPI. A sobrevida média de exacerbação aguda de FPI é menor que 1 ano,e a mortalidade em 90 dias de mortalidade é de, aproximadamente, 50%. Portanto,a prevenção de exacerbações é crucial.

Os agentesantifibróticos, especialmente o nintedanib, podem prevenir a ocorrência deexacerbações agudas de FPI. Em um estudo internacional, uma análise de subgrupomostrou uma redução de 75% de exacerbações agudas com o uso de nintedanib,especialmente entre pacientes japoneses. A pirfenidona combinada comprednisolona e rhTM pode melhorar a sobrevida em pacientes com exacerbações agudasde FPI. Logo, é provável que o uso criterioso desses agentes antifibróticos melhoreo prognóstico e ajude a prevenir exacerbações agudas em pacientes com FPI.

 

Bibliografia

 

1-Kishaba T. Acute exacerbation of idiopathic pulmonarfibrosis. Medicina 2019: 55; 70.

2-Raghu G et al. An official ATS/ERS/JRS/ALAT statement: idiopathic pulmonary fibrosis:evidence-based guidelines for diagnosis and management. Am J Respir Crit CareMed. 2011;183(6):788. 

3- Kim DS, Park JH, Park BK, et al.Acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis: frequency and clinicalfeatures. Eur Respir J 2006; 27:143.

4- Song JW, Hong SB, Lim CM, et al.Acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis: incidence, risk factorsand outcome. Eur Respir J 2011; 37:356.

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